专利名称：：一种5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1氢-吡唑的制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1-氢-吡唑的制备方法。
背景技术：
：氟虫腈(Fipronil)，商品名"Regent",是法国罗纳-普朗克公司开发的一种吡唑类广谱杀虫剂，无内吸性，但有较好的渗透作用，主要作用于昆虫神经的氯离子通道，阻碍昆虫Y-氨基丁酸控制的氯化物代谢，因此，对有机磷和菊酯类农药产生抗药性的害虫对其仍十分敏感，而且，它对作物无药害且持效期长。此杀虫剂的分子结构式如下式所示5-氨基-3-氰基-l-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-l氢-吡唑(如下式(I)所示的化合物)即是制备该杀虫剂的重要中间体。CI)目前合成该化合物的方法主要有两类第一类是将2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺先制成重氮盐，再与2，3-二氰基丙酸乙酯进行酯化，最后与氨水发生重排环化反应得到目标产物。此方法是目前应用最为广泛的方法。例如，CN101139322A公开了一种5_氨基_1_(2，6_二氯_4_三氟甲基苯基)-3-氰基吡唑的制备方法，该方法包括如下步骤以2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺为原料，以40_98%硫酸为反应介质，滴加亚硝酸钠的水溶液于0-7(TC进行重氮化反应0.5-1小时得到重氮化反应液，重氮化反应液温度调整至15-3(TC加入2，3-二氰基丙酸乙酯，再在弱碱性条件下于有机溶剂中在25-5(TC进行环化反应。由该方法制备得到的5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基吡唑的收率较低。3第二类是以2，6-二氯-4-三氟甲基苯肼为原料与反式富马腈反应，得到2-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯肼基)丁二腈，然后在氨和氯化铜的作用下得到式(I)化合物，如US7094906B2公开的杀虫剂中间体的制备方法。该方法的第一步收率较低，导致总收率较低，此外，该方法的反应温度较高。
发明内容本发明的目的是提供一种新的5-氨基-3-氰基(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-l-氢-吡唑的制备方法。本发明提供了一种5-氨基-3-氰基(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-l氢_吡唑的制备方法，其中，该方法包括如下步骤(A)在有机溶剂的存在下，将2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺的重氮盐与氰基乙酸乙酯反应，并从反应所得混合物中分离得到2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯；(B)在惰性气体保护下，以及在有机溶剂的存在下，将2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯与氰化物和甲醛反应，并从反应所得混合物中萃取得到2，3-二氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯萃取液；(C)在pH大于或等于9的条件下，将步骤(B)得到的2，3-二氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯萃取液与氨进行环化反应。本发明提供了一种新的5-氨基-3-氰基-l-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-l氢_吡唑的制备方法，该方法具有反应条件温和、产率高、成本低、对环境友好等优点。具体实施例方式按照本发明，所述步骤(A)的反应如下式所示ONCCl/\\9-3C~<^y~N=N-6-6-OC2H5CI(II)所述步骤(A)为在有机溶剂的存在下，将2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺的重氮盐与氰基乙酸乙酯反应，并从反应所得混合物中分离得到2-氰基_2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯(化合物II)。其中，所述氰基乙酸乙酯与2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺重氮盐的摩尔比可以为1-i.5:i，优选i.i-i.3:i。所述2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺的重氮盐与氰基乙酸乙酯反应的条件可以包括反应的温度和反应的时间，所述反应温度可以在较宽的温度范围内进行，通常情况下，在常温下进行即可，例如，所述反应的温度可以为20-30°C。反应时间的延长有利于反应物的转化率或反应产物的收率的提高，但是反应时间过长对反应物的转化率或反应产物的收率的提高幅度并不明显，因此，所述反应时间可以为1-5小时，优选为3-5小时；所述有机溶剂可以为各种常规的有机溶剂，例如，可以选自乙醇、丙酮、甲醇、异丙醇、二甲基亚砜(匿so)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或多种。在上述方法中，从反应所得混合物中分离得到2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯的方法可以采用各种常规的分离方法，例如，将水和萃取剂与反应所得混合物混合、静置分层，收集有机相，并继续用萃取剂萃取水相，合并有机相，并用水洗涤有机相，除去有机相中的杂质，然后干燥、脱溶得到2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯。所述水和萃取剂的用量可以根据实际需要选择，其可选择范围较宽；用于该步骤的所述萃取剂可以选自二氯甲烷、三氯甲烷、l，2-二氯甲烷、甲苯和苯中的一种或多种。其中，所述2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺的重氮盐可以商购得到也可以按照本领域技术人员公知的方法制备得到，例如，以2，6-二氯-4-4三氟甲基苯胺为原料，以40-98重量％硫酸为反应介质，滴加亚硫酸钠水溶液于0-7(TC下进行重氮化反应0.5-1小时，从而制备得到2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺的重氮盐。按照本发明，所述步骤(B)的反应式如下式所示Cl9NaCN-N=N—C—C—OC2H5CN(HCHO)nNC、、9N二N-C-G-OC2H5CN(III)所述步骤(B)为在惰性气体保护下，以及在有机溶剂的存在下，将2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯与氰化物和甲醛反应，并从反应所得混合物中萃取得到2，3-二氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯(化合物III)萃取液；其中，所述2-氰基-2-(2，6-二氯_4_三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯与氰化物和甲醛的摩尔比可以为l:i-i.i:1-1.3。在步骤(B)中，2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯与氰化物和甲醛的反应条件可以包括反应的温度和反应的时间；所述反应温度可以在较宽的温度范围内进行，通常情况下，在常温下进行即可，例如，反应的温度可以为25-40°C;反应的时间一般可以为1-10小时，优选为3-8小时，优选条件下，为了进一步提高收率并保证生产效率，反应时间使得反应混合物中2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯的浓度为0.1重量％即可视为达到反应终点。在步骤(B)中，所述有机溶剂可以选自各种常规的有机溶剂，例如，可以选自甲醇、乙醇、异丙醇、环丁砜、四氢呋喃、^甲基吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。所述氰化物的种类为本领域技术人员所公知，例如，可以选自氰化钠、氰化钾、氰化亚铜和亚铁氰化钾中的一种或多种。在所述步骤(B)中，若存在过量的未反应的氰化物，则可以采用本领域技术人员公知的常规的方法将该过量的氰化物络合以降低其毒性，例如，与硫酸亚铁反应生成氰化亚铁络合物。所述惰性气体可以选自氮气、元素周期表中零族气体中的一种或多种。优选情况下，在惰性气体保护下，以及在有机溶剂的存在下，将2-氰基-2_(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯与氰化物和甲醛反应的方式为，先将2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯与有机溶剂混合，并使其溶解，然后加入氰化物，并分批逐步加入甲醛，由于该反应为放热反应，因此分批逐步加入甲醛，有利于将反应温度控制在25-4(TC，优选为25-35°C。在步骤(B)中，从反应所得混合物中萃取得到2，3-二氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯萃取液的方法可以包括将反应所得混合物与水和萃取剂混合，静置分层，收集有机相，并继续用萃取剂萃取水相，合并有机相，并用水洗涤有机相，除去有机相中的杂质，得到2，3-二氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯萃取液；用于步骤(B)的所述萃取剂可以选自甲苯、苯、二甲苯和氯苯中的一种或多种，所述水和萃取剂的用量可以根据实际需要选择，其可选择范围较宽；一般情况下，水的用量可以为50-150毫升，萃取剂的用量可以为150-300毫升，水洗以及萃取的次数没有特别限定，只要能够充分将杂质除去以及达到充分萃取的目的即可。由于步骤(B)是脱水反应，为了反应更容易进行，因此，优选情况下，所述步骤(B)在无水条件下进行的。按照本发明，所述步骤(C)的反应式如下式所示ClClcI)所述步骤(C)为在pH大于或等于9，优选pH值为9-12的条件下，将步骤(B)得到的2，3-二氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯萃取液与氨进行环化反应，得到化合物I。在步骤(C)中，所述氨与2，3-二氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯萃取液的摩尔比的可调节范围较宽，且与反应物氨的加入形式和浓度有关，只要保证反应过程中pH值大于或等于9，优选pH值为9-12即可。在步骤(C)中，所述氨可以选自氨水、液氨和氨气中的一种或多种。在步骤(C)中，所述环化反应的条件可以为常规的反应条件，例如，环化反应的温度可以为30-4(TC，优选35-4(TC;环化反应的时间一般可以为1-10小时，优选条件下，环化6反应的时间使得反应混合物中2，3-二氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯的浓度为0.1重量％即可视为达到反应终点。本发明所述方法的优点主要体现在反应条件温和、操作简便、产率较高、适于进行工业化生产。下面将通过具体实施例对本发明进行进一步的详细说明，但不应理解为对本发明的限制。实施例12-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯的制备向反应瓶中依次加入50mL水，73g(质量百分浓度为30%，0.6mol)盐酸，开启搅拌，缓慢加入23.2g(质量百分浓度为99%，0.lmol)2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺，使其充分生成盐酸盐；控制反应液温度在20°C以下，滴加含8.4g(质量百分浓度为99%，0.12mol)亚硝酸钠的水溶液30mL，30分钟内滴加完毕；加热升温至5(TC，保温反应30分钟；加入2.6g亚硫酸钠，降温至15°C以下，即得到2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺的重氮化反应液，可直接用于下一步反应。向另一反应瓶中依次加入13.7g(质量百分浓度为99X，0.12mol)氰基乙酸乙酯以及50mL乙醇，开启搅拌，降温至0°C;于30分钟内加入上述2，6_二氯-4-三氟甲基苯胺的重氮化反应液(氰基乙酸乙酯与2，6-二氯-4三氟甲基苯胺重氮盐的摩尔比为1.2:1)，再将反应混合物温热至25°C，并搅拌反应3小时。加入60mL水以及200mL二氯甲烷，搅拌20分钟，静置分层；水相用100mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相；将有机相用60mL水，水洗2次后，用无水硫酸钠干燥，过滤、脱溶后，得28g浅黄色油状物，即为2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯(化合物11)，纯度91%(HPLC分析)，产率95X。丄HNMR(500MHz，CDC13)S:1.32(t，3H)，1.17(s，H)，4.38(q，2H)，7.60(s，2H)实施例25-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1H-吡唑的制备在通入氮气保护下，向反应瓶中依次加入4.95g(质量百分浓度为99%，0.lmol)氰化钠、100mL无水乙醇；开启搅拌，加入40g(质量百分浓度为91%，0.lmol)实施例1制得的2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯(预先溶解在100mL无水乙醇中)，并于1小时内分批缓慢加入3.59g(质量百分浓度为92X，0.llmol)多聚甲醛，期间系统反应放热，维持反应温度在40°C以下；加料完毕后，降温至25°C，并保温反应8小时，取样进行HPLC分析，化合物2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯浓度小于0.1%为反应终点；减压蒸馏除去乙醇，再依次加入100mL水及250mL甲苯，并滴加15%盐酸将pH值调至6;静置分层，甲苯层用水洗涤，分去水层后，得到2，3二氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯(化合物III)的甲苯溶液。控制温度在30°C以下，缓慢滴加35g(质量百分浓度为30%，0.30mol)氨水于上述二氰基_2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯的甲苯溶液中，随时检测反应液pH值，通过补加氨水的方法控制反应液pH值为9-10;将反应液温热至35t:，控制温度在35-4(TC之间反应4小时，取样进行HPLC分析，待化合物二氰基_2-(2，6_二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯浓度小于O.1%时为反应终点；再升温至5(TC，静置分层，水层进行氨水回收；甲苯层用100毫升水，水洗2次后，分去水层后，蒸馏脱去甲苯，得到5-氨7基_3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1氢-吡唑粗产品；再用乙醇对粗产品进行重结晶，得到浅黄色固体24.9g(化合物I)，m.p.140.5-141.7。C，产率96%，纯度98.2%(HPLC)。(总产率=95%X96%=91.2%)工HNMR(CDCl3500MHz)S:3.80(s，2H)，6.02(s，1H)，7.74(s，2H)实施例35-氨基-3-氰基-l-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-lH-吡唑的制备在0。C下，将2.6g(0.15mol)氨气通入实施例2得到的二氰基_2_(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯的甲苯溶液中，控制反应液pH值为9-10，反应6小时。取样进行HPLC分析，化合物二氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯小于O.1%时为反应终点；从混合物中减压除去乙醇及部分甲苯，浓縮液溶入甲苯和乙酸乙酯的混合液中，用水洗涤，脱溶后得到5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1氢-吡唑粗产品，用甲醇和水进行重结晶，得到25.2g浅黄色固体，m.p.141.1-142.3°〇，产率90%，纯度98.1%(HPLC)。(总产率=95%X90%=85.5%)实施例4-72-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯的制备按照实施例1的方法制备2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯，不同的是，改变氰基乙酸乙酯与2，6-二氯-4_三氟甲基苯胺的重氮化反应液的反应条件，结果如下表l所示。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>实施例8-115-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯_4_三氟甲基)苯基]-1H-吡唑的制备按照实施例2的方法制备5-氨基-3-氰基(2，6_二氯_4_三氟甲基)苯基]-lH-吡唑，不同的是，2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯分别由采用实施例4-7的方法制备得到，5-氨基-3-氰基(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-lH-吡唑的产率、纯度以及总收率如下表2所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>实施例12-185-氨基-3-氰基-l-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-lH-吡唑的制备按照实施例2的方法采用由实施例1制备得到的2-氰基-2-(2，6-二氯_4_三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯制备5-氨基-3-氰基-l-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-lH-吡唑，不同的是，在下列不同的反应条件下制备5-氨基-3-氰基-l-[(2，6-二氯_4-三氟甲基)苯基]-l氢-吡唑化合物，结果如下表3所示。表39<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>1L冰醋酸，分批加入亚硝酸钠，加料温度10-25°C。加完后升至40°C，保温30分钟，在该温度下滴加52.3g芳胺，滴加时间为30分钟，加毕，升温至65°C，保温2.5小时，反应终点取样跟踪，待原料芳胺《1%为终点。将上述料液尽快抽如已预先冷却至5-15t:，装有40.7g2，3-二氰基丙酸乙酯和质量百分浓度为70%的冰醋酸水溶液100毫升的混合溶液的酯化釜中，于25t:下进行酯化反应，酯化终点经中控分析确定是否补加原料2，3-二氰基丙酸乙酯。待反应完毕，加水500mL，分出水相，用1，2-二氯乙烷萃取三次(每次200毫升)，合并有机层。水洗有几层，加氨水至pH为9-ll，分出有机层，抽入环化釜中，再加入氨水，于35°〇下进行重排反应6小时，经后处理得到浅黄色固体，得到的产品的纯度为97.8%，收率88.1%。由于反应中生成的主要中间体其偶氮物占82%，还有17%的腙，因此，其总收率为72.2%(88.1%X82%)。1权利要求一种5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1氢-吡唑的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤(A)在有机溶剂的存在下，将2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺的重氮盐与氰基乙酸乙酯反应，并从反应所得混合物中分离得到2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯；(B)在惰性气体保护下，以及在有机溶剂的存在下，将步骤(A)得到的2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯与氰化物和甲醛反应，并从反应所得混合物中萃取得到2，3-二氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯萃取液；(C)在pH大于或等于9的条件下，将步骤(B)得到的2，3-二氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯萃取液与氨进行环化反应。2.根据权利要求l所述的方法，其中，在步骤(A)中，所述氰基乙酸乙酯与2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺重氮盐的摩尔比为1-1.5:1。3.根据权利要求l所述的方法，其中，在步骤(A)中，2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺的重氮盐与氰基乙酸乙酯反应的反应条件包括反应的温度为20-3(TC，反应的时间为1-5小时；所述有机溶剂选自乙醇、丙酮、甲醇、异丙醇、二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。4.根据权利要求l所述的方法，其中，在步骤(B)中，2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯与氰化物和甲醛的摩尔比为1:1-1.1:1-1.3。5.根据权利要求l所述的方法，其中，在步骤(B)中，2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯与氰化物和甲醛反应的条件包括反应的温度为25-4(TC;反应的时间为6-10小时。6.根据权利要求1、4或5所述的方法，其中，在步骤(B)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、环丁砜、四氢呋喃、^甲基吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；所述氰化物选自氰化钠、氰化钾、氰化亚铜和亚铁氰化钾中的一种或多种；所述惰性气体选自氮气和元素周期表中零族气体中的一种或多种。7.根据权利要求l所述的方法，其中，在步骤(B)中，从反应所得混合物中萃取得到2，3_二氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯萃取液的方法包括将反应所得混合物与水和萃取剂混合，静置分层，收集有机相，并继续用萃取剂萃取水相，合并有机相，并用水洗涤有机相，除去有机相中的杂质，得到2，3-二氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯萃取液；所述萃取剂选自甲苯、苯、二甲苯和氯苯中的一种或多种。8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(B)在无水条件下进行。9.根据权利要求l所述的方法，其中，在步骤(C)中，所述氨选自氨水、液氨和氨气中的一种或多种。10.根据权利要求l所述的方法，其中，在步骤(C)中，所述环化反应的温度为30-4(TC，环化反应的时间为1-10小时。全文摘要5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1氢-吡唑的制备方法，其中，该方法包括如下步骤(A)在有机溶剂的存在下，将2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺的重氮盐与氰基乙酸乙酯反应，并从反应所得混合物中分离得到2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯；(B)在惰性气体保护下，以及在有机溶剂的存在下，将步骤(A)得到的2-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮乙酸乙酯与氰化物和甲醛反应，并从反应所得混合物中萃取得到2，3-二氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯萃取液；(C)在pH大于或等于9的条件下，将步骤(B)得到的2，3-二氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基偶氮丙酸乙酯萃取液与氨进行环化反应。本发明提供的新的5-氨基-3-氰基-1-[(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-1氢-吡唑的制备方法产率较高。文档编号C07D231/38GK101693691SQ20091023609公开日2010年4月14日申请日期2009年10月27日优先权日2009年10月27日发明者刘世禄,张政,曹锦,朱笑坤,李生学,母灿先,王文军申请人:北京颖泰嘉和科技股份有限公司;