专利名称：一种制备左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体而言，本发明涉及一种制备左亚叶酸钠或混旋亚 叶酸钠的方法。
背景技术：
亚叶酸(5-甲酰-5，6，7，8-四氢叶酸)是一种叶酸衍生物，其药理活性与叶酸相 似，常用于抗叶酸代谢药过量时的解毒剂，还可用于巨幼红细胞性贫血及白细胞减少症等 的治疗。亚叶酸的6位碳原子上存在着R、S两种构型，一直是以非对映体混合物的方式用 药。研究表明，两个异构体与生物体内酶的作用是不一样的，其中6位碳原子的构型为S构 型(左旋)的化合物显示出良好药效，而6号位碳原子的构型为R构型(右旋)的化合物 则几乎没有药效。而且，左亚叶酸不需要被二氢叶酸还原酶还原即可参加利用叶酸盐作为一碳单位 来源的反应，且左亚叶酸可以主动或被动地通过细胞膜，左亚叶酸基本作用和叶酸相同，但 效果优于叶酸，因为叶酸在肝及骨髓中先变为亚叶酸才能起作用。左旋亚叶酸一般多以钙盐形式做成制剂，但其钙盐的水溶液稳定性不好，容易产 生沉淀，使用不便；另外，在大剂量的化疗中，左旋亚叶酸钙与5-氟尿嘧啶类药物联合使 用，会使得过多的无治疗作用的钙离子直接经注射进入体内，对人体心脏等产生不必要的 副作用；而且钙盐容易和其他药物(如5-氟尿嘧啶)作用产生沉淀，所以在治疗中左旋亚 叶酸钙需要单独使用。亚叶酸的钠盐形式相对于其钙盐、镁盐等碱土金属盐形式的溶解度 更大，没有类似钙盐、镁盐等因溶解度较低而不易制成高浓度制剂的限制。同时钠盐的生物 相容性更好，避免了治疗过程中血浆中输入的高浓度钙盐可能引起的副作用。中国专利申请号200510076773. 9和中国专利申请号200810046919. 9中报道了左 亚酸钠或混旋亚叶酸钠的制备方法，但是该制备方法采用的是向左亚叶酸或混旋亚叶酸水 溶液中直接加入NaOH，通过调节pH值至7-8附近，最终得到左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠溶 液。该制备方法存在以下缺点一方面，所使用的原料为亚叶酸，其与亚叶酸盐相比，在水溶 液中不稳定，易发生氧化、环合、水解等反应；另一方面，所制得的产物为亚叶酸钠溶液，给 左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的质量控制和制剂研究带来困难。现有技术中还没有制备左亚 叶酸钠或混旋亚叶酸钠固体的方法。
发明内容
为克服上述缺陷，本发明提供一种左亚叶酸钠或者混旋亚叶酸钠的制备方法，该 制备方法包括如下步骤(1)将浓度为0. 0005g/mL 1. Og/mL的左亚叶酸或混旋亚叶酸的碱土金属盐溶 液，以钠型离子交换材料处理，形成左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠盐溶液；(2)将步骤(1)获得的左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠盐溶液的pH值调节至6. 0 14.0，并进行以下处理之一(2-a)浓缩、醇沉、将获得的沉淀减压干燥，得到左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的固 体；或者(2"b)冷冻干燥，得到左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的固体。优选地，在步骤(1)中，所述左亚叶酸或混旋亚叶酸的碱土金属盐溶液的浓度为 0. 0005g/mL 0. 9g/mL。优选地，在步骤(1)中，所述左亚叶酸或混旋亚叶酸的碱土金属盐为正盐或酸式 盐，优选为钙、镁或钡的正盐。优选地，在步骤(1)中，所述左亚叶酸或混旋亚叶酸的碱土金属盐溶液的为水溶 液；优选为PH值为3. 0-11. 0的水溶液，更优选为5. 0-9. 0的水溶液。优选地，在步骤(1)中，所述左亚叶酸或混旋亚叶酸的碱土金属盐溶液为包含低 级醇；优选为Cl C3低级醇；更优选为浓度为0% 60%的Cl C3低级醇的水溶液。优选地，在步骤(1)中，所述钠型离子交换材料选自钠型离子交换树脂，例如以纤 维素类、葡聚糖类、琼脂糖类、聚苯乙烯类、聚丙烯酸类、聚酚醛类、聚环氧类、聚乙烯吡啶 类、聚脲醛类或聚氯乙烯类及其衍生物的高分子材料为骨架的离子交换凝胶树脂、大孔树 脂及载体树脂；钠型离子交换纤维素及其衍生物；钠型离子交换膜，例如高分子材料，如丁 苯橡胶、纤维素衍生物、聚氟代乙烯衍生物、聚三氟氯乙烯、聚丙烯腈、聚苯乙烯、聚酚醛及 其衍生物等制成的均相膜，以及用离子交换树脂和普通成膜性高分子材料，如聚乙烯及其 衍生物等制成的非均相膜中的一种或多种。优选地，所述离子交换材料为强阳离子交换树脂，例如001X7、DOOU D201、 Dowex50树脂；强阳离子交换纤维素，例如磺甲基纤维素SM-Cellulose、磺乙基纤维素 SE-Cellulose等；或强阳离子交换膜，例如HF-101、HF-401中的一种或多种。优选地，在步骤O)中，所述pH值为6. 5-13.0;优选为7. 5-11.0。优选地，在步骤O-a)中，所述浓缩为减压浓缩；优选地，所述浓缩在温度为 400C -60°C下进行；更优选地，浓缩后溶液的浓度为0. 1-0. 5g/mL。优选地，在步骤O-a)中，所述醇沉中所使用的醇为乙醇或异丙醇，其中乙醇的终 浓度为75% 99%，异丙醇的终浓度为65% 99%。优选地，步骤Q-b)中，所述冷冻干燥为直接冷冻干燥或浓缩后冷冻干燥。以下将对本发明进行详细的描述。本发明所制备的左亚叶酸钠为左亚叶酸的二钠盐，其活性成分为左亚叶酸，其结 构式如式(I)所示，
权利要求
1.一种制备左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的方法，该制备方法包括如下步骤(1)将浓度为0.0005g/mL 1. Og/mL的左亚叶酸或混旋亚叶酸的碱土金属盐溶液，以 钠型离子交换材料处理，形成左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠盐溶液；(2)将步骤(1)获得的左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠盐溶液的pH值调节至6.0 14. 0， 并进行以下处理之一(2-a)浓缩、醇沉、将获得的沉淀减压干燥，得到左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的固体；或者(2-b)冷冻干燥，得到左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的固体。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述左亚叶酸或混旋 亚叶酸的碱土金属盐溶液的浓度为0. 0005g/mL 0. 9g/mL。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述左亚叶酸或 混旋亚叶酸的碱土金属盐为正盐或酸式盐，优选为钙、镁或钡的正盐。
4.根据权利要求1至3任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述左亚 叶酸或混旋亚叶酸的碱土金属盐溶液为水溶液；优选为PH值为3. 0-11. 0的水溶液，更优选 为5. 0-9. 0的水溶液。
5.根据权利要求1至4任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述左亚 叶酸或混旋亚叶酸的碱土金属盐溶液为包含低级醇；优选为C1 C3低级醇；更优选为浓度 为0% 60%的C1 C3低级醇的水溶液。
6.根据权利要求1至5任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述钠型 离子交换材料选自钠型离子交换树脂，例如以纤维素类、葡聚糖类、琼脂糖类、聚苯乙烯类、 聚丙烯酸类、聚酚醛类、聚环氧类、聚乙烯吡啶类、聚脲醛类或聚氯乙烯类及其衍生物的高 分子材料为骨架的离子交换凝胶树脂、大孔树脂及载体树脂；钠型离子交换纤维素及其衍 生物；钠型离子交换膜，例如高分子材料，如丁苯橡胶、纤维素衍生物、聚氟代乙烯衍生物、 聚三氟氯乙烯、聚丙烯腈、聚苯乙烯、聚酚醛及其衍生物等制成的均相膜，以及用离子交换 树脂和普通成膜性高分子材料，如聚乙烯及其衍生物等制成的非均相膜中的一种或多种。
7.根据权利要求1至6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述离子交换材料为强阳 离子交换树脂，例如001X7、D001、DOWex50树脂；强阳离子交换纤维素，例如磺甲基纤维素 SM-Cellulose、磺乙基纤维素SE-Cellulose ；或强阳离子交换膜，例如HF-101、HF_401中的 一种或多种。
8.根据权利要求1至7任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤⑵中，所述pH值 为 6. 5-13. 0 ；优选为 7. 5-11. 0。
9.根据权利要求1至8任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2-a)中，所述浓 缩为减压浓缩；优选地，所述浓缩在温度为40°C -60°C下进行；更优选地，浓缩后溶液的浓 度为 0. 1-0. 5g/mL。
10.根据权利要求1至9任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤^-a)中，所述醇沉 中所使用的醇优选为乙醇或异丙醇，其中乙醇的终浓度为75% 99%，异丙醇的终浓度为 65% 99%。。
11.根据权利要求1至10任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤o-b)中，所述冷 冻干燥为直接冷冻干燥或浓缩后冷冻干燥。
全文摘要
本发明涉及一种左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的制备方法，该制备方法是以左亚叶酸或混旋亚叶酸的碱土金属盐为原料，利用钠型离子交换材料交换阳离子，使之成为左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠；然后，将得到的左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的溶液经浓缩、醇沉、减压干燥或冷冻干燥，得到左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠固体。本发明的制备方法条件温和可控，操作简便，对设备条件要求较低，利于工业生产，且得到原料药固体有利于制剂前进行质量研究，同时可也为研发新的制剂剂型或对现有剂型进行优化提供基础。
文档编号C07D475/04GK102101862SQ20091024494
公开日2011年6月22日 申请日期2009年12月21日 优先权日2009年12月21日
发明者任晓文, 侯文彬, 单淇, 吴疆, 周渭渭, 孙歆慧, 张彩霞, 李袆亮, 李鹏旺, 石玉, 邹美香 申请人:天津康鸿医药科技发展有限公司