专利名称：2(s)-甲氨基-四氢吡咯烷的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，特别是一种2( -甲氨基-四氢吡咯烷 合成的技术。
背景技术：
2 (S)-甲氨基-四氢吡咯烷为常见的医药中间体，目前的做法一般为5步合成法， 即用CBz先保护吡咯环上的胺，然后经过成脂，氨化，氢化，还原等，或者经过特种硅催化剂 催化等方法合成，采用上述方法合成的成本很高，并且不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应步骤少、光学纯度和收率高、成本低的2(S)_甲 氨基-四氢吡咯烷的制备方法。实现本发明目的的技术解决方案为一种2(S)_甲氨基-四氢吡咯烷的制备方法， 包括如下步骤步骤1、将L-脯氨酸加入到三口反应瓶中，加入无水甲醇，冰浴，然后慢慢滴加无 水甲醇，并在滴加的过程中保温，之后恢复到常温反应，反应完全后直接蒸馏溶剂，得到粘 稠状液体；步骤2、将上述获得的粘稠状液体溶解于甲醇中，降温，慢慢通入氨气，并保持反应 温度，直到氨气不能再继续溶解，停止通入氨气，保持低温反应，之后升温，并保持反应温度 反应，之后常温反应，反应完全后蒸馏溶剂得到氯化铵的盐酸盐和产物的混合物固体；步骤3、将上述获得的固体溶解到无水四氢呋喃中，搅拌均勻，降温后加入四氢铝 锂，并保持温度，加完后慢慢升温到回流，再保持回流，反应完全后，降温，慢慢滴加氢氧化 钠的水溶液，直到反应液底部固体析出完全且没有气体产生，再回流，冷却到常温，用离心 机过滤，收集母液，并将固体继续用四氢呋喃，再离心过滤，收集母液，重复以上操作，所有 母液集中，蒸馏出四氢呋喃，再继续蒸馏，得到无色液体。本发明与现有技术相比，其显著优点(1)方法简单，适用于工业化生产；(2)反应时间短、收率高、产品质量好；(3)减少环境污染；(4)成本低。本发明的最 大优点是在不保护吡咯环上氨基的情况下，经氯化铵的盐酸盐的催化，在醇氨溶液里常温 温和氨解，从而达到比较高的一个光学纯度和收率。省却上CBz和氢化脱CBz的两步骤。因 为CBzCl比较贵，分子量也比较大，上述两步的资源损耗比较大，所以此三步法更加优良， 适应于工业化生产路径，不存在安全隐患，减少环境污染和资源损耗。
具体实施例方式本发明的一种2( -甲氨基-四氢吡咯烷的制备方法，包括如下步骤第一步，将L-脯氨酸加入到三口反应瓶中，加入无水甲醇，冰浴到0度，慢慢滴加 无水甲醇，保持温度不超过15度，半小时内滴完，恢复到常温反应2小时，用TLC检测反应进行完全(磷钼酸显色)，直接蒸馏溶剂，得到粘稠状液体；L-谷氨酸、无水甲醇、无水甲醇 的当量比例为1 100 1.5。进行化学反应的化学式为
权利要求
1.一种2 (S)-甲氨基-四氢吡咯烷的制备方法，其特征在于，包括如下步骤步骤1、将L-脯氨酸加入到三口反应瓶中，加入无水甲醇，冰浴，然后慢慢滴加无水甲 醇，并在滴加的过程中保温，之后恢复到常温反应，反应完全后直接蒸馏溶剂，得到粘稠状 液体；步骤2、将上述获得的粘稠状液体溶解于甲醇中，降温，慢慢通入氨气，并保持反应温 度，直到氨气不能再继续溶解，停止通入氨气，保持低温反应，之后升温，并保持反应温度反 应，之后常温反应，反应完全后蒸馏溶剂得到氯化铵的盐酸盐和产物的混合物固体；步骤3、将上述获得的固体溶解到无水四氢呋喃中，搅拌均勻，降温后加入四氢铝锂，并 保持温度，加完后慢慢升温到回流，再保持回流，反应完全后，降温，慢慢滴加氢氧化钠的水 溶液，直到反应液底部固体析出完全且没有气体产生，再回流，冷却到常温，用离心机过滤， 收集母液，并将固体继续用四氢呋喃，再离心过滤，收集母液，重复以上操作，所有母液集 中，蒸馏出四氢呋喃，再继续蒸馏，得到无色液体。
2.根据权利要求1所述的2(S)-甲氨基-四氢吡咯烷的制备方法，其特征在于，步骤1 中L-谷氨酸、无水甲醇、无水甲醇的当量三者的比例为1 100 1.5。
3.根据权利要求1或2所述的2⑶-甲氨基-四氢吡咯烷的制备方法，其特征在于，步 骤1中冰浴的温度为0度，滴加的过程中保温的温度不超过15度，滴加的时间为30分钟， 恢复到常温反应的时间为2小时；检测反应是否进行完全是用TLC来检测的。
4.根据权利要求1所述的2(S)-甲氨基-四氢吡咯烷的制备方法，其特征在于，步骤 2中溶解粘稠状液体的甲醇为100当量，降温到-18 _22°C，停止通入氨气后，保持反应温 度低于-10度，保持-10度反应2小时，之后升温，并保持10度反应2小时，之后常温反应 8-12小时。
5.根据权利要求1或4所述的2(S)-甲氨基-四氢吡咯烷的制备方法，其特征在于，步 骤2中用气相色谱检测反应是否进行完全。
6.根据权利要求1所述的2(S)-甲氨基-四氢吡咯烷的制备方法，其特征在于，步骤3 降温后加入四氢铝锂，并保持温度在10度以下，加完后升温到回流，再保持回流10小时以 上；反应液底部固体析出完全且没有气体产生后再回流一小时；第一次离心机过滤后将固 体继续用四氢呋喃回流5小时，蒸馏温度为210 230°C。
全文摘要
本发明公开了一种2(S)-甲氨基-四氢吡咯烷的制备方法，包括以下步骤步骤1、将L-脯氨酸加入到三口反应瓶中，加入无水甲醇，然后慢慢滴加无水甲醇，并在滴加的过程中保温，反应完全后直接蒸馏溶剂，得到粘稠状液体；步骤2、将上述获得的粘稠状液体溶解于甲醇中，慢慢通入氨气，保持低温反应，反应完全后蒸馏溶剂得到氯化铵的盐酸盐和产物的混合物固体；步骤3、将上述获得的固体溶解到无水四氢呋喃中，搅拌均匀，降温后加入四氢铝锂，慢慢滴加氢氧化钠的水溶液，再回流，冷却到常温，用离心机过滤，收集母液，蒸馏出四氢呋喃，再继续蒸馏，得到无色液体。上述方法简单，适用于工业化生产。
文档编号C07D207/09GK102093277SQ20091026286
公开日2011年6月15日 申请日期2009年12月11日 优先权日2009年12月11日
发明者李道飞 申请人:李道飞