专利名称：一种左氧氟羧酸的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种水解左氧氟环合酯制备左氧氟羧酸的生产方法c
背景技术：
左氧氟羧酸(Levofloxacin carboxylic acid)是一种重要医药中间体，主要用于 制备第 三代氟喹诺酮类抗菌药物左氧氟沙星(Levofloxacin)，其化学名为(_)-(S)_9， 10-二氟_2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[l，2，3，-de]-[l，4]苯并噁嗪-6-羧酸， CAS号为100986-89-8，结构式如I所示:
OOOH
I 左氧氟羧酸为白色至类白色结晶性粉末，可通过水解左氧氟环合酯来制备。目前 左氧氟环合酯的水解工艺有酸性水解和碱性水解，但生产企业一般采用在酸性条件下水解 左氧氟环合酯，制得的左氧氟羧酸色泽好、含量高，且生产过程稳定。上述酸性水解工艺的 合成过程如下
COOC2H5
H30+
organic solvent 在酸性条件下水解左氧氟环合酯得到左氧氟羧酸的方法有多种，且均有相应的专 利报道。 CN1371904A、 EP1236718B1及其同族专利(US6590101B2、 KR20020069152A、 MXPA02001943A)公开了将左氧氟环合酯投入醋酸_硫酸_水体系中，在加热条件下进行水 解制得左氧氟羧酸。 ES2055656、 EP0206283、 US5521310、 CN1357547A等专利公开了将左氧氟环合酯投 入醋酸_盐酸_水体系中，在加热条件下进行水解制得左氧氟羧酸。 工业化生产左氧氟羧酸时，发现上述两种水解方法均存在一定的缺陷采用醋酸_硫酸_水混合体系水解左氧氟环合酯时，不仅对设备的腐蚀性较大，而且因浓硫酸的 强氧化性和脱水性给生产过程的安全性带来隐患；在醋酸_盐酸_水混合体系中水解左氧 氟环合酯时，因浓盐酸中氯化氢的强挥发性，作业场所不仅氯化氢气体的剌激性重、环保性 差，而且水解液混合体系中盐酸浓度难于恒定，会引发生产工艺的不稳定。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种水解左氧 氟环合酯制备左氧氟羧酸的改进工艺，以避免腐蚀设备，提高生产时的安全和环保。
为此，本发明采用如下的技术方案一种左氧氟羧酸的制备工艺，其特征在于由磷 酸、C厂Q有机一元酸和水组成水解混合液，将左氧氟环合酯投入所述的水解混合液中，在 85-125t:下进行水解反应，然后依次经降温、析晶、过滤、漂洗和干燥，制得左氧氟羧酸。 上述的制备工艺，所述的c厂c;有机一元酸为乙酸、丙酸、丁酸和异丁酸中的一种
或者多种，优选为丙酸或乙酸。 上述的制备工艺，在所述的水解混合液中，磷酸的重量百分含量为3-10 % ，优选为 5-7% ;有机酸的重量百分含量为50-82%，优选为60-70% ;水的重量百分含量为15-45%， 优选为25-33%。 上述的制备工艺，左氧氟环合酯与水解混合液的重量比为1 : 3-10，优选为
i : 5-6。 上述的制备工艺，左氧氟环合酯于水解混合液中的水解温度为85-125t:，优选为 95-115°C ;水解时间为3-15小时，优选为6-8小时。 本发明经产业化实际应用，具有以下有益效果不仅使左氧氟环合酯可水解完全 (HPLC归一法左氧氟环合酯残留量< 0. 5% )，制得的左氧氟羧酸色泽好(白色晶体)，含 量高(> 99. 5% )，而且解决了现有二种水解左氧氟环合酯工艺所存在的技术缺陷及相关 问题。 下面结合具体实施方式
对本发明作进一步阐述。
具体实施例方式 实施例i异丁酸磷酸水(iio : 9 : 45， w/w/w) 分别称取110克异丁酸、9克磷酸和45克水置于250毫升三颈烧瓶中，搅拌，控制 混合液温不超过30°C ，然后再往烧瓶中投入30克左氧氟环合酯(0. 0970摩尔)，加热，控制 水解液温为100-105t:，保温水解8小时至左氧氟环合酯完全水解(HPLC归一法左氧氟环
合酯残留量< o. 5% )。降温，至35t:时用冷冻盐水替代冷却水继续降温，于-51:保温搅拌
1小时、静止2小时，抽滤，用100ml X 3饮用水漂洗左氧氟羧酸滤饼三次，将抽干后的滤饼于 100-105。C真空干燥3-4小时，至左氧氟羧酸的干燥失重< 0. 5%为止，得26. 1克左氧氟羧 酸干燥品(0. 0928摩尔)，摩尔收率为95. 7%。
实施例2丙酸:磷酸:水(iio : 8 : 40， w/w/w) 分别称取110克丙酸、8克磷酸和40克水置于250毫升三颈烧瓶中，搅拌，控制混 合液温不超过30°C ，然后再往烧瓶中投入30克左氧氟环合酯(0. 0970摩尔)，加热，控制水 解液温为100-105t:，保温水解6小时至左氧氟环合酯完全水解(HPLC归一法左氧氟环合酯残留量< o. 5% )。降温，至35t:时用冷冻盐水替代冷却水继续降温，于-51:保温搅拌l
小时、静止2小时，抽滤，用100mlX3饮用水漂洗左氧氟羧酸滤饼三次，将抽干后的滤饼于 100-105。C真空干燥3-4小时，至左氧氟羧酸的干燥失重< 0. 5%为止，得26. 4克左氧氟羧 酸干燥品(0. 0939摩尔)，摩尔收率为96.8%。
实施例3乙酸磷酸水(iio : 8 : 40， w/w/w) 分别称取110克乙酸、8克磷酸和40克水置于250毫升三颈烧瓶中，搅拌，控制混 合液温不超过30°C ，然后再往烧瓶中投入30克左氧氟环合酯(0. 0970摩尔)，加热，控制水 解液温为100-105t:，保温水解6小时至左氧氟环合酯完全水解(HPLC归一法左氧氟环合
酯残留量< o. 5% )。降温，至35t:时用冷冻盐水替代冷却水继续降温，于-51:保温搅拌l
小时、静止2小时，抽滤，用100mlX3饮用水漂洗左氧氟羧酸滤饼三次，将抽干后的滤饼于 100-105。C真空干燥3-4小时，至左氧氟羧酸的干燥失重< 0. 5%为止，得25. 9克左氧氟羧 酸干燥品(0. 0921摩尔)，摩尔收率为94. 9% 。
实施例4丙酸磷酸水(ioo : 8 : 45， w/w/w) 分别称取100克丙酸、8克磷酸和45克水置于250毫升三颈烧瓶中，搅拌，控制混 合液温不超过30°C ，然后再往烧瓶中投入30克左氧氟环合酯(0. 0970摩尔)，加热，控制水 解液温为95-10(TC，保温水解6小时至左氧氟环合酯完全水解(HPLC归一法左氧氟环合 酯残留量< 0. 5% )。降温，至35t:时用冷冻盐水替代冷却水继续降温，于-51:保温搅拌1 小时、静止2小时，抽滤，用100mlX3饮用水漂洗左氧氟羧酸滤饼三次，将抽干后的滤饼于 100-105。C真空干燥3-4小时，至左氧氟羧酸的干燥失重< 0. 5%为止，得26. 6克左氧氟羧 酸干燥品(0. 0946摩尔)，摩尔收率为97. 5% 。
实施例5 丁酸磷酸水(iio : 9 : 45， w/w/w) 分别称取110克丁酸、9克磷酸和45克水置于250毫升三颈烧瓶中，搅拌，控制混 合液温不超过30°C ，然后再往烧瓶中投入30克左氧氟环合酯(0. 0970摩尔)，加热，控制水 解液温为100-105t:，保温水解7小时至左氧氟环合酯完全水解(HPLC归一法左氧氟环合
酯残留量< o. 5% )。降温，至35t:时用冷冻盐水替代冷却水继续降温，于-51:保温搅拌l
小时、静止2小时，抽滤，用100mlX3饮用水漂洗左氧氟羧酸滤饼三次，将抽干后的滤饼于 100-105。C真空干燥3-4小时，至左氧氟羧酸的干燥失重< 0. 5%为止，得26. 3克左氧氟羧 酸干燥品(0. 0935摩尔)，摩尔收率为96. 4% 。
实施例6乙酸磷酸水(ioo : 8 : 45， w/w/w) 分别称取100克乙酸、8克磷酸和45克水置于250毫升三颈烧瓶中，搅拌，控制混 合液温不超过30°C ，然后再往烧瓶中投入30克左氧氟环合酯(0. 0970摩尔)，加热，控制水 解液温为95-10(TC，保温水解6小时至左氧氟环合酯完全水解(HPLC归一法左氧氟环合 酯残留量< 0. 5% )。降温，至35t:时用冷冻盐水替代冷却水继续降温，于-51:保温搅拌1 小时、静止2小时，抽滤，用100mlX3饮用水漂洗左氧氟羧酸滤饼三次，将抽干后的滤饼于 100-105。C真空干燥3-4小时，至左氧氟羧酸的干燥失重< 0. 5%为止，得26. 1克左氧氟羧 酸干燥品(0. 0928摩尔)，摩尔收率为95.7%。
实施例7异丁酸磷酸水(105 : 9 : 40， w/w/w) 分别称取105克异丁酸、9克磷酸和40克水置于250毫升三颈烧瓶中，搅拌，控制 混合液温不超过30°C ，然后再往烧瓶中投入30克左氧氟环合酯(0. 0970摩尔)，加热，控制
5水解液温为110-115t:，保温水解7. 5小时至左氧氟环合酯完全水解(HPLC归一法左氧氟 环合酯残留量< 0. 5% )。降温，至35t:时用冷冻盐水替代冷却水继续降温，于-51:保温搅 拌1小时、静止2小时，抽滤，用100mlX3饮用水漂洗左氧氟羧酸滤饼三次，将抽干后的滤 饼于100-105。C真空干燥3-4小时，至左氧氟羧酸的干燥失重< 0. 5%为止，得25. 8克左氧 氟羧酸干燥品(0. 0917摩尔)，摩尔收率为94. 5% 。
实施例8 丁酸磷酸水(105 : 9 : 40， w/w/w) 分别称取105克丁酸、9克磷酸和40克水置于250毫升三颈烧瓶中，搅拌，控制混 合液温不超过30°C ，然后再往烧瓶中投入30克左氧氟环合酯(0. 0970摩尔)，加热，控制水 解液温为110-115t:，保温水解7小时至左氧氟环合酯完全水解(HPLC归一法左氧氟环合
酯残留量< o. 5% )。降温，至35t:时用冷冻盐水替代冷却水继续降温，于-51:保温搅拌l
小时、静止2小时，抽滤，用100mlX3饮用水漂洗左氧氟羧酸滤饼三次，将抽干后的滤饼于 100-105。C真空干燥3-4小时，至左氧氟羧酸的干燥失重< 0. 5%为止，得26. 2克左氧氟羧 酸干燥品(0. 0932摩尔)，摩尔收率为96. 1 % 。 以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制。凡 是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均落入本 发明的保护范围内。
权利要求
一种左氧氟羧酸的制备工艺，其特征在于由磷酸、C2-C4有机一元酸和水组成水解混合液，将左氧氟环合酯投入所述的水解混合液中，在85-125℃下进行水解反应，然后依次经降温、析晶、过滤、漂洗和干燥，制得左氧氟羧酸。
2. 根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于所述的C2-C4有机一元酸为乙酸、丙酸、丁酸和异丁酸中的一种或者多种。
3. 根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于所述的C2-C4有机一元酸为丙酸或乙酸。
4. 根据权利要求1、2或3所述的制备工艺，其特征在于在所述的水解混合液中，磷酸的重量百分含量为3-10%，有机酸的重量百分含量为50-82%，水的重量百分含量为15-45%。
5. 根据 权利要求4所述的制备工艺，其特征在于在所述的水解混合液中，磷酸的重量百分含量为5-7%，有机酸的重量百分含量为60-70%，水的重量百分含量为25-33%。
6. 根据权利要求5所述的制备工艺，其特征在于左氧氟环合酯与水解混合液的重量比为i : 3-10。
7. 根据权利要求6所述的制备工艺，其特征在于左氧氟环合酯与水解混合液的重量比为i : 5-6。
8. 根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于左氧氟环合酯于水解混合液中的水解温度为85-125"，水解时间为3-15小时。
9. 根据权利要求8所述的制备工艺，其特征在于左氧氟环合酯于水解混合液中的水解温度为95-115。C，水解时间为6-8小时。
全文摘要
本发明公开了一种水解左氧氟环合酯制备左氧氟羧酸的方法。现有方法对设备的腐蚀性较大，生产过程的安全性较差，作业场所的环保性差。本发明采用的技术方案为一种左氧氟羧酸的制备工艺，由磷酸、C2-C4有机一元酸和水组成水解混合液，将左氧氟环合酯投入所述的水解混合液中，在85-125℃下进行水解反应，然后依次经降温、析晶、过滤、漂洗和干燥，制得左氧氟羧酸。本发明不仅使左氧氟环合酯可水解完全，制得的左氧氟羧酸色泽好，含量高，而且解决了现有二种水解左氧氟环合酯工艺所存在的技术缺陷及相关问题。
文档编号C07D498/00GK101717404SQ20091031105
公开日2010年6月2日 申请日期2009年12月8日 优先权日2009年12月8日
发明者孙海林, 张永塘, 钱沛良 申请人:上虞京新药业有限公司