作为TNF-α合成调节剂和作为PDE4抑制剂的三环化合物的制作方法

专利名称：作为TNF-α合成调节剂和作为PDE4抑制剂的三环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作肿瘤坏死因子α (TNF-α)活性抑制剂和作为磷酸二酯酶 IV(PDE4)抑制剂的化合物、用于其制备的合成方法和这些化合物的使用方法。
背景技术：
肿瘤坏死因子a (TNF- a )，也称为 TNF、DIF、TNF- a、TNFA 和 TNFSF2,是一种从 26kd前体形式加工成17kd可溶形式的细胞相关细胞因子。已经表明TNF-a是人和动物中 炎症、发烧和急性期应答的主要调节剂，与急性感染和休克过程中观察到的那些相似。已经 表明过量的TNF-a是致命的。目前对如下情况存在大量证据通过使用可溶性TNF受体或 用特异性中和抗体来阻断TNF-α的作用在各种情况中是有益的，这些情况包括自身免疫 疾病，如类风湿性关节炎(RA)、非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM或II型糖尿病)和克罗恩 病。肿瘤坏死因子(TNF)首先是在卡介苗感染或注射内毒素的小鼠和兔子的血清中 发现的，并且基于其细胞毒素、抗肿瘤和代谢特性来进行认识。许多细胞和组织可以产生 TNF，但是其产生大部分是通过巨噬细胞和单核细胞来完成的。TNF通过刺激嗜中性粒细胞和单核细胞以及通过抑制病毒复制对宿主生物体具有 积极效果。此外，TNF-a激活对抗寄生物的免疫防御，并直接或间接地作为免疫反应、炎性 过程和体内的其他过程中的调节剂，尽管其在各种情况中的工作机理尚不清楚。TNF-a的 给予还可能伴随着有害现象，如休克和组织损伤，这可以通过对抗TNF-a的抗体来治疗。TNF-α看来像是恶病质的调节剂，恶病质可以在慢性入侵性(例如，寄生性)疾 病中产生。TNF-α看来还在由革兰氏阴性细菌引起的休克(例如，内毒素休克)的发病机 理中起着重要作用；TNF-a似乎还涉及脂多糖的一些(如果不是全部的话)作用。还假 定了 TNF-α在关节和其他组织的炎性过程中发生的组织损伤中以及在移植物对宿主反应 (GVHR，移植排斥)的致死率和发病率中具有功能。还报道了血清中的TNF浓度与脑膜炎球 菌病的致命性结果之间的关联。长时间给予TNF-α引起食欲不振和营养不良的状况，其具有与恶病质的那些相 似的症状，恶病质伴随肿瘤和慢性传染病。得自发烧患者尿液的蛋白质具有TNF抑制活性；推定这种蛋白质的作用是由于受 体水平的竞争机制引起的(与白细胞介素1抑制剂的作用相似)。抗-TNF- α抗体(CA2)在治疗患有类风湿性关节炎(RA)的患者中是有效的，该发 现导致对发现新的TNF-α抑制剂作为用于RA的可能潜在药物的兴趣增强。类风湿性关节 炎是一种自身免疫慢性炎症疾病，其特征在于关节中的不可逆病变。除了 RA以外，TNF-a 拮抗剂也可以用于各种病理状况和疾病中。通过小鼠的体内实验获得了一些表明TNF-a 的生物学重要性的证据，在这些体内实验中将小鼠的TNF-a基因或其受体灭活。这样的动 物能抵抗胶原蛋白诱发的关节炎和内毒素引起的休克。在TNF-a水平提高的动物测试中， 发生了慢性炎性多发性关节炎，并且通过抑制TNF-α产生的抑制剂减轻了其病理学体现。这些炎性和病理状况的治疗通常包括应用非留体类抗炎药(NSAID)，在更严重的情况中，给 予金盐、D-青霉素胺或氨甲喋呤。这些药物对症状起作用，但是它们不能停止病理过程。类风湿性关节炎治疗中的新方法是基于如替尼达普、来氟米特、环孢菌素、 Π(-506这样的药物，以及基于中和TNF-α作用的生物分子。可购得的治疗剂包括依那西 普(Enbrel ，Immunex)、可溶性TNF-α受体的融合蛋白和英夫利昔(Remicade ， Centocor)、嵌合单克隆人和小鼠抗体。此外，依那西普和英夫利昔也注册了用于克罗恩病 的治疗。认为抑制TNF-α产生的化合物通过基于治疗干预的机制能用于多种疾病和障碍 中。认为TNF-α抑制剂可用于包括但不限于如下的这些疾病病毒性、酒精性或药物诱发 的急性和暴发型肝炎，脂肪肝，酒精性和非酒精性的、病毒性和非病毒性的肝炎，肝硬化，自 身免疫性肝炎，慢性活动性肝炎，威尔逊病，重症肌无力，特发性口炎性腹泻，自身免疫性炎 性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，炎性肠病，内分泌性眼病，格雷夫斯病，结节病，原发性胆 汁性肝硬变，胰腺炎，肾炎，内毒素休克，脓毒性休克，血液动力学休克，脓毒综合征，缺血后 再灌注损伤，疟疾，分枝杆菌感染，脑膜炎，牛皮癣，哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，嗜酸性 细胞增多症，充血性心力衰竭，纤维化疾病，囊性纤维化，肺纤维化，肝纤维化，肾纤维化，恶 病质，移植排斥，移植排异，癌症，涉及血管生成的疾病，自身免疫疾病，强直性脊柱炎，自身 免疫性脑脊髓炎，自身免疫性血液学疾病，溶血性贫血，再生障碍性贫血，单纯红细胞性贫 血，先天性血小板减少，全身性红斑狼疮(SLE)，多软骨炎，硬皮病，韦氏肉芽肿病，皮肌炎， 莱特尔综合征，非传染性葡萄膜炎，自身免疫性角膜炎，干燥性角膜结膜炎，春季角膜结膜 炎，间质性肺纤维化，银屑病关节炎，银屑病和其他良性或恶性增殖性皮肤病，特应性皮炎， 荨麻疹，神经变性疾病，帕金森病，阿尔茨海默病，急性和慢性多发性硬化，癌症，病毒感染， 人免疫缺陷病毒(HIV)，恶病质，血栓症，皮肤炎性疾病，骨关节炎(OA)，骨质疏松症，RAJi 气肿，慢性细支气管炎，过敏性鼻炎，辐射损伤，高氧肺泡损伤，牙周病，非胰岛素依赖性糖 尿病(II型糖尿病)，和胰岛素依赖性糖尿病(青少年或I型糖尿病)。磷酸二酯酶(PDE)包括负责第二信使环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)的水解 和灭活的酶的超家族。迄今已经鉴定出i^一个不同的PDE家族(PDE1至PDE11)，它们在底 物优选性、催化活性、对内源性激活剂和抑制剂的敏感性、和编码基因上有差异。PDE4同工酶家族对cAMP呈现出高亲和性，但对cGMP只呈现出弱亲和性。由PDE4 抑制引起的cAMP水平提高与多种炎性和免疫细胞中的细胞激活抑制有关，这些细胞包括 淋巴细胞、巨噬细胞、嗜碱细胞、中性粒细胞和嗜酸性细胞。此外，PDE4抑制降低了细胞因 子肿瘤坏死因子-α (TNF-α)的释放。鉴于这些生理效应，最近公开了不同化学结构的PDE4抑制剂用于治疗和预防慢 性和急性炎性疾病以及其他已知的容易通过PDE4抑制得到改善的病理状况、疾病和障碍。认为PDE4可用于治疗和/或预防哺乳动物(例如，人)的各种疾病/病症，尤其 是炎性和/或过敏性疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)(例如，慢性支气管炎和 /或肺气肿)、特应性皮炎、荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、春季结膜炎、嗜酸细胞肉芽 肿、银屑病、类风湿性关节炎、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩病、心肌和大脑的再灌注 损伤、慢性肾小球肾炎、内毒素休克、成人呼吸窘迫综合征、多发性硬化、认知损伤(例如， 在神经系统紊乱中，如阿尔茨海默病)、抑郁或疼痛。通常将溃疡性结肠炎和/或克罗恩病
17统称为炎性肠病。

发明内容
本发明包括式(I)的化合物或其盐 其中
A1是0或S ；
A2是0或S ；
U 是 N 或 C-(CH2)uRu ；
V 是 N 或 C-(CH2)vRv ；
W 是 N 或 C-(CH2)wRw;
X 是 N 或 C-(CH2)xRx ；
Y 是 N 或 C-(CH2) yRY;
Z 是 N 或 C-(CH2)zRz ；
R1 是-(CH2)QRQ;
R2 是-(CH2)sRs ；
其中
q、s、u、v、w、x、y和ζ各自独立地为0、1、2、3或4 ；
Rq、Rs、Ru、R\ R\ Rx、Ry和Rz各自独立地选自以下基团
烧基；
被一个或多个Rak取代的烷基；
烯基；
炔基；
芳基；
被一个或多个Ra取代的芳基；
叠氮基；
氰基·，
环烷基；
被一个或多个Re取代的环烷基；
被一个或多个Rfl取代的稠合环烷基芳基；
被一个或多个Rf2取代的稠合芳基环烷基；
被一个或多个Rf3取代的稠合杂环基芳基；
被一个或多个Rf4取代的稠合芳基杂环基；
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被一个或多个Rf5取代的稠合环烷基杂芳基；被一个或多个Rf6取代的稠合杂芳基环烷基；被一个或多个Rf7取代的稠合杂环基杂芳基；被一个或多个Rf8取代的稠合杂芳基杂环基；卤素；卤代烷基；杂环基；被一个或多个Rte取代的杂环基；杂芳基；被一个或多个Rha取代的杂芳基；氢；-NR3R4 ；-C (0) NR3R4 ；-C (0) R5 ；-C (0)2R6 ；-S (0)jR7 ；-OR8 ；和硝基；其中R3和R4各自独立地选自H、酰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、芳基、环 烷基、杂环基和杂芳基；j 是 0、1 或 2;R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢；烷基；被一个或多个Rak取代的烷基；烯基；炔基；烷氧基；芳基；被一个或多个Ra取代的芳基；环烷基被一个或多个Re取代的环烷基；卤素；卤代烷基；杂环基；被一个或多个Rhe取代的杂环基；杂芳基；被一个或多个Rha取代的杂芳基；
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其中Ra、R。、Rfl、Rf2、Rf3、Rf4、Rf5、Rf6、Rf7、Rhc 和 Rha 各自独立地选自酰基、烷基、 烯基、炔基、烷氧基、酰胺、氨基、芳基、氰基、环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂芳 基、羟基、硝基、-C(O) OR9、-SO2R10, -SR11, -C(O) R12, -C(O)NR13, -NH-SO2-R14, -SO2-NR15R16 和-SO2-CH2-SO2-CH3 ；且其中R9、R10, R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷 基、杂环基和杂芳基，条件是，R1为氢时，Rs选自
烧基；
被一个或多个Rak取代的烷基；
烯基；
炔基；
芳基；
被一个或多个Ra取代的芳基；
叠氮基；
氰基；
环烷基；
被一个或多个Rc取代的环烷基；
被一个或多个Rfl取代的稠合环烷基芳基；
被一个或多个Rf2取代的稠合芳基环烷基；
被一个或多个Rf3取代的稠合杂环基芳基；
被一个或多个Rf4取代的稠合芳基杂环基；
被一个或多个Rf5取代的稠合环烷基杂芳基；
被一个或多个Rf6取代的稠合杂芳基环烷基；
被一个或多个Rf7取代的稠合杂环基杂芳基；
被一个或多个Rf8取代的稠合杂芳基杂环基；
杂环基；
被一个或多个Rhc取代的杂环基；
杂芳基；
被一个或多个Rha取代的杂芳基；
-NR3R4 ；
-C (0) NR3R4 ；
-C(O)R5 ；
-C(O)2R6 ；
-S(O)jR7 ；
-OR8 ；和
硝基。
本发明还提供了包含式(I)化合物或其盐的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)的化合物或其盐的药物组合物的制备方法。该药物组合物可以进一步包含药学可接受的载体、赋形剂、稀释剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其盐的使用方法，以及包 含式(I)的化合物或其盐的药物组合物的使用方法。本发明的化合物和药物组合物可以用 于治疗人或动物的疾病。下文中将描述本发明的其他特征。应理解本发明没有将其应用限于之前或之后的 描述中所列的详细内容，而是能够产生其他实施方案并以各种方式来实践或实施。
具体实施例方式以下的定义用于阐明而非限制所定义的术语。如果本文所用的特定术语没有特意 定义，则这样的术语不应当认为是不明确的。相反，该术语是在其公认的含义内使用。本文所用的术语“烷基”是指具有1-12个碳原子的直链或支链烃，其可以如本文 中进一步所述的是任选取代的，并且允许复杂的取代程度。本文所用的“烷基”的实例包括 但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、异戊基和正戊基。如整个说明书中所用的，原子(如烷基中的碳原子)的数目，例如，将由短语"Cx-Cy 烷基”来表示，其是指本发明中定义的烷基含有χ至y个(包括2个端点)碳原子。相似 的术语适用于其他术语以及范围。本发明的一个实施方案包括1-6个碳原子的称为“低级” 烷基的链。因此，C1-C6烷基表示如上所述的低级烷基链。本文所用的术语“烯基”是指具有2-12个碳原子并含有一个或多个碳_碳双键的 直链或支链脂族烃，其可以如本文中进一步所述的是任选取代的，并且允许复杂的取代程 度。本文所用的“烯基”的实例包括但不限于乙烯基和烯丙基。本文所用的术语“炔基”是指具有2-12个碳原子并含有一个或多个碳_碳三键的 直链或支链脂族烃，其可以如本文中进一步所述的是任选取代的，并且允许复杂的取代程 度。本文所用的“炔基”的实例包括但不限于乙炔基。本文所用的术语“亚烷基”是指具有1-10个碳原子的直链或支链二价烃基，其可 以如本文中进一步所述的是任选取代的，并且允许复杂的取代程度。本文所用的“亚烷基” 的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、正亚丙烯和正亚丁烯。本文所用的术语“亚烯基”是指具有2-10个碳原子并含有一个或多个碳_碳双键 的直链或支链二价烃基，其可以如本文中进一步所述的是任选取代的，并且允许复杂的取 代程度。本文所用的“亚烯基”的实例包括但不限于亚乙烯基、1-亚丙烯基(丙炔基)和 2-亚丙烯基。本文所用的术语“亚炔基(alkynylene) ”是指具有2-10个碳原子并含有一个或多 个碳-碳三键的直链或支链二价烃基，其可以如本文中进一步所述的是任选取代的，并且 允许复杂的取代程度。本文所用的“亚炔基”的实例包括但不限于亚乙炔基。本文所用的术语“环烷基”是指任选取代的非芳族的、3-12元的、环状烃环，任选含 有一个或多个不饱和度，其可以如本文中进一步所述的是任选取代的，并且允许复杂的取 代程度。本文所用的“环烷基”的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚 基，以及含有一个或多个不饱和度但不具有芳族的环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和 环庚基。本文所用的术语“亚环烷基”是指二价的、非芳族的环状烃环，其可以如本文中进 一步所述的是任选取代的，并且允许复杂的取代程度。示例性“亚环烷基”基团包括但不限于环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯及其取代的形式。该术语包括具有不同连接点以 及共有连接点的二价环，其连接原子也称为“螺原子”)。本文所用的术语“杂环”或“杂环基”是指任选取代的单-或多环系统，任选含有 一个或多个不饱和度，并且还含有一个或多个杂原子，其可以如本文中进一步所述的是任 选取代的，并且允许复杂的取代程度。示例性杂原子包括氮、氧或硫原子，包括N-氧化物、 氧化硫和二氧化硫。通常，环是3-12元的，并且是完全饱和的或具有一个或多个不饱和度。 这样的环可以任选与另外的杂环、环烷基环、芳基(如下文中定义的)或杂芳基(如下文中 定义的)中的一种或多种稠合。本文所用的“杂环”基团的实例包括但不限于四氢呋喃、吡 喃、1，4- 二噁烷、1，3- 二嚙烷、哌啶、吡咯烷、吗啉、四氢噻喃和四氢噻吩。本文所用的术语“芳基”是指单价芳环或稠合环系统，其可以如本文中进一步所述 的是任选取代的，并且允许复杂的取代程度。所用的“芳基”的实例包括但不限于苯基、2-萘 基、1-萘基、蒽和菲。本文所用的术语“杂芳基”是指5元-7元的单环芳环，或包含2个这样的芳环的稠 合双环芳环系统，其可以如本文中进一步所述的是任选取代的，并且允许复杂的取代程度。 这些杂芳基环含有一个或多个氮、硫和/或氧原子，其中N-氧化物、氧化硫和二氧化物是允 许的杂原子取代基。所用的“杂芳基”的实例包括但不应当限于呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡 唑、三唑、四唑、噻唑、碌唑、异哦唑、喊二唑、噻二唑、异噻唑、批啶、哒嗪、批嗪、嘧啶、喹啉、 异喹啉、苯并呋喃、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩、吲哚、吲唑、苯并咪唑基、咪唑并吡啶 基、吡唑并吡啶基和吡唑并嘧啶基。本文所用的术语“稠合环烷基芳基”是指与芳基稠合的1个或2个环烷基，芳基和 环烷基具有2个共有原子，并且其中芳基具有取代点。本文所用的“稠合烷基芳基”的实例 包括5-茚满基、5，6，7，8-四氢-2-萘基， I等。本文所用的“稠合芳基环烷基”是指与环烷基稠合的1个或2个芳基，环烷基和芳 基具有2个共有原子，并且其中环烷基具有取代点。本文所用的“稠合芳基环烷基”的实例
包括1-茚满基、2-茚满基、9-芴基、1- (1，2，3，4-四氢萘基)、 等。本文所用的术语“稠合杂环基芳基”是指与芳基稠合的1个或2个杂环基，芳基和 杂环基具有2个共有原子，并且其中芳基具有取代点。本文所用的“稠合杂环基芳基”的实 例包括3，4-亚甲二氧基-1-苯基，
本文所用的术语“稠合芳基杂环基”是指与杂环基稠合的1个或2个芳基，杂环基 和芳基具有2个共有原子，并且其中杂环基具有取代点。本文所用的“稠合芳基杂环基”的
实例包括2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯基)， 本文所用的术语“稠合环烷基杂芳基”是指与杂芳基稠合的1个或2个环烷基，杂 芳基和环烷基具有2个共有原子，并且其中杂芳基具有取代点。本文所用的“稠合环烷基杂 芳基”的实例包括5-氮杂-6-茚满基， 本文所用的术语“稠合杂芳基环烷基”是指与环烷基稠合的1个或2个杂芳基，环 烷基和杂芳基具有2个共有原子，并且其中环烷基具有取代点。本文所用的“稠合杂芳基环 烷基”的实例包括5-氮杂-1-茚满基， 本文所用的术语“稠合杂环基杂芳基”是指与杂芳基稠合的1个或2个杂环基，杂 芳基和杂环基具有2个共有原子，并且其中杂芳基具有取代点。本文所用的“稠合杂环基杂 芳基”的实例包括1,2,3,4-四氢-β-咔啉-8-基，
本文所用的术语“稠合杂芳基杂环基”是指与杂环基稠合的1个或2个杂芳基，杂 环基和杂芳基具有2个共有的原子，并且其中杂环基具有取代点。本文所用的“稠合杂芳基 杂环基”的实例包括5-氮杂-2，3- 二氢苯并呋喃-2-基， 本文所用的术语“商素”是指氟、氯、溴或碘。本文所用的术语“卤代烷基”是指被至少一个卤素取代的如上定义的烷基。本文 所用的支链或直链“卤代烷基”的实例包括但不限于独立地被一个或多个卤素(例如，氟、 氯、溴和碘)取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。术语“卤代烷基”应当解释 为包括如全氟烷基这样的取代基，如-CF3。本文所用的术语“卤代亚烷基”是指被至少一个卤素取代的直链或支链二价烃基。 该术语应当解释为包括全氟亚烷基，如-CF2-。本文所用的术语“卤代烷氧基”是指基团-ORa，其中Ra是如上定义的卤代烷基。作 为非限制性实例，卤代烷氧基包括-O(CH2)F、-O(CH)F2和-0CF3。本文所用的术语“硝基”是指基团-N02。本文所用的术语“氰基”是指基团-CN。本文所用的术语“叠氮基”是指基团-N3。本文所用的术语“酰胺”是指基团-C (0) NRaRb或-NRaC (0) _，其中Ra和Rb各自独立
地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基。本文所用的“氨基”是指基团-NRaRb，其中Ra* Rb各自独立地是氢、烷基、烯基、炔 基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基。本文所用的1^或妒不是氢时，可以将该基团称为“取代 的氨基”，或例如，如果Ra是H，Rb是烷基，则称为“烷基氨基”。本文所用的术语“酰基”是指基团-C(O)Ra,其中Ra是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、 芳基、杂环基或杂芳基。本文所用的术语“羟基”是指基团-0H。除非另外指出，本文所用的术语“取代的”是指由指定的一个取代基或多个取代基 取代指定部分的一个或多个氢，允许多个取代度，只要取代形成稳定或化学上可行的化合 物。稳定的化合物或化学上可行的化合物是指，在约-80°C至约+40°C的温度下，在水分或 其他化学反应性条件不存在的情况下，持续至少一周，其化学结构基本上未改变的化合物， 或者是其完整性维持足够长的时间使得可用于治疗性或预防性给予患者的化合物。本文所
用的短语“被一个或多个......取代”是指取代基的数目，其基于可用的键合位点的数目，
等于1至可能的取代基的最大数目，只要满足以上的稳定性和化学可行性的条件即可。本发明包括式(I)的化合物或其盐
0163]其中0164]A1是0或S ；0165]A2是0或S ；0166]U 是 N 或 C-(CH2)uRu0167]V 是 N 或 C-(CH2)vRv0168]W 是 N 或 C-(CH2)wRw0169]X 是 N 或 C-(CH2)xRx0170]Y 是 N 或 C-(CH2) yRY0171]Z 是 N 或 C-(CH2) ZRZ0172]R1 是-(CH2)qRq;0173]R2 是-(CH2)sRs ；0174]其中0175]q、s、U、ν、w、χ、y 禾口Z各自独立地为0、1、2、3或4;0176]Rq、Rs、Ru、Rv、Rw、Rx、Ry和Rz各自独立地选自以下基团0177]烧基；0178]被一个或多个Rak取代的烷基；0179]烯基；0180]炔基；0181]芳基；0182]被一个或多个Ra取代的芳基；0183]叠氮基；0184]氰基；0185]环烷基；0186]被一个或多个Re取代的环烷基；0187]被一个或多个Rfl取代的稠合环烷基芳基；0188]被一个或多个Rf2取代的稠合芳基环烷基；0189]被一个或多个Rf3取代的稠合杂环基芳基；0190]被一个或多个Rf4取代的稠合芳基杂环基；0191]被一个或多个Rf5取代的稠合环烷基杂芳基；0192]被一个或多个Rf6取代的稠合杂芳基环烷基；0193]被一个或多个Rf7取代的稠合杂环基杂芳基；0194]被一个或多个Rf8取代的稠合杂芳基杂环基；0195]卤素；
卤代烷基；杂环基；被一个或多个Rhe取代的杂环基；杂芳基；被一个或多个Rha取代的杂芳基；氢；-NR3R4 ；-C (0) NR3R4 ；-C (0) R5 ；-C (0)2R6 ；-S (0)jR7 ；-OR8 ；和硝基；其中R3和R4各自独立地选自H、酰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、芳基、环 烷基、杂环基和杂芳基；j 是 0、1 或 2;R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢；烷基；被一个或多个Rak取代的烷基；烯基；炔基；烷氧基；芳基；被一个或多个Ra取代的芳基；环烷基被一个或多个Re取代的环烷基；卤素；卤代烷基；杂环基；被一个或多个Rhe取代的杂环基；杂芳基；被一个或多个Rha取代的杂芳基；其中Ra、R。、Rfl、Rf2、Rf3、Rf4、Rf5、Rf6、Rf7、Rhc 和 Rha 各自独立地选自酰基、烷基、 烯基、炔基、烷氧基、酰胺、氨基、芳基、氰基、环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂芳 基、羟基、硝基、-C(O) OR9、-SO2R10, -SR11, -C(O) R12, -C(O)NR13, -NH-SO2-R14, -SO2-NR15R16 和-SO2-CH2-SO2-CH3 ；且其中R9、R10, R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基，条件是，R1为氢时，Rs选自烷基；被一个或多个Rak取代的烷基；烯基；炔基；芳基；被一个或多个Ra取代的芳基；叠氮基；氰基；环烷基；被一个或多个Re取代的环烷基；被一个或多个Rfl取代的稠合环烷基芳基；被一个或多个Rf2取代的稠合芳基环烷基；被一个或多个Rf3取代的稠合杂环基芳基；被一个或多个Rf4取代的稠合芳基杂环基；被一个或多个Rf5取代的稠合环烷基杂芳基；被一个或多个Rf6取代的稠合杂芳基环烷基；被一个或多个Rf7取代的稠合杂环基杂芳基；被一个或多个Rf8取代的稠合杂芳基杂环基；杂环基；被一个或多个Rhe取代的杂环基；杂芳基；被一个或多个Rha取代的杂芳基；-NR3R4 ；-C (0) NR3R4 ；-C (0) R5 ；-C (0)2R6 ；-S (0)jR7 ；-OR8 ；和硝基。在一个实施方案中，U是N。在另一个实施方案中，A1是0。在另一个实施方案中，A2是0。在另一个实施方案中，A1和A2都是0。在另一个实施方案中，χ是0。在另一个实施方案中，y是0。在另一个实施方案中，V是 C- (CH2) VRV ；W 是 C_ (CH2) WRW ;X 是 C_ (CH2) XRX ； Y 是 C-(CH2)yRY;Z 是 C-(CH2)zRz。
在另一个实施方案中，V是C-(CH2)vRv, Rv是卤素或_0_CH3，ν是0。在另一个实施方案中，χ是C-(CH2)xRx, Rx是卤素或氢，χ是0。在另一个实施方案中，1 和ζ中的至少一个是1。在另一个实施方案中，RW、RX和 RY中的至少一个是卤素。在另一个实施方案中，《是0，『是氯或氟。在另一个实施方案中， X是0，并且Rx是氯或氟。在另一个实施方案中，R1是-(CH2) qRQ，其中q是0，并且Rq是烷基、芳基、被一个或 多个烷氧基取代的芳基、环烷基、被一个或多个烷基、卤素或-C(O)OR9取代的环烷基，其中 R9是氢、烷基、卤代烷基、杂环基、或被一个或多个酰基、-C(O)OR9或-S(O)2Rki取代的杂环 基，其中R9和Rki各自独立地是烷基或芳基。在一个实施方案中，q是1，Rq是芳基、被烷氧 基取代的芳基、或杂环基。在一个实施方案中，q是3，Rq是被-OR8取代的杂环基，并且R8是 焼基。在另一个实施方案中，R2是_ (CH2) SRS，其中S是0，并且Rs是烷基；芳基；被一个或 多个烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基或硝基取代的芳基；环烷基；杂芳基；或被一个或多个烷 基或卤代烷基取代的杂芳基。在一个实施方案中，s是1，Rs是芳基、被一个或多个烷基取 代的芳基、或杂芳基。在一个实施方案中，s是1或2，并且Rs是-C(O)OR6,其中R6是烷基。 在一个实施方案中，s是2，并且Rs是芳基。在另一个实施方案中，U是-C-0R8。在另一个实施方案中，R8是烷基。在另一个实 施方案中，R8是甲基。在一个实施方案中，Ru是H、烷基或卤代烷氧基。在另一个实施方案中，Rs是芳基。在另一个实施方案中，Rs是取代或未取代的苯 基。在另一个实施方案中，Rs是氯取代的苯基。在另一个实施方案中，Rs是苯并间二氧杂环戊烯基。在另一个实施方案中，Rs是 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基。在一个实施方案中，Rs是苯并二碟英基。在另一个实施方 案中，Rs是苯并[1，4] 二碟英基。在另一个实施方案中，Rq是具有式(Rq)结构的取代基 其中M是氮或碳，T是氮、碳、氧、硫或SO2, ρ是1-3，t是1_3，其中Rq可以是如上 所述取代或未取代的。在另一个实施方案中，Rq是哌啶基，其中M是氮，T是-N(H)-，并且t 和P都是2。本发明还包括式(Ia)的化合物或其盐 A1 是0或S;A2 是 0 或 S ；R1 是氢或-(CH山Rq;R2 是氢或-(CH2) SRS ；R17 是氢或-(CH2)vRvR18 是氢或-(CH2)wRwR19 是氢或-(CH2)xRxR2tl 是氢或-(CH2) yRY其中9、8^、《、1和7各自独立地为0、1、2、3或4
Rq、Rs、Rv、Rw、Rx和Ry各自独立地选自烷基；被一个或多个Rak取代的烷基；烯基；炔基；芳基；被一个或多个Ra取代的芳基；叠氮基；氰基；环烷基；被一个或多个Re取代的环烷基；稠合环烷基芳基；被一个或多个Rfl取代的稠合环烷基芳基；稠合芳基环烷基；被一个或多个Rf2取代的稠合芳基环烷基；稠合杂环基芳基；被一个或多个Rf3取代的稠合杂环基芳基；稠合芳基杂环基；被一个或多个Rf4取代的稠合芳基杂环基；稠合环烷基杂芳基；被一个或多个Rf5取代的稠合环烷基杂芳基；稠合杂芳基环烷基；
被一个或多个Rf6取代的稠合杂芳基环烷基；稠合杂芳基杂环基；被一个或多个Rf7取代的稠合杂环基杂芳基；稠合杂芳基杂环基；被一个或多个Rf8取代的稠合杂芳基杂环基；卤素；卤代烷基；杂环基；被一个或多个Rhe取代的杂环基；杂芳基；被一个或多个Rha取代的杂芳基；-NR3R4 ；-C (0) NR3R4 ；-C (0) R5 ；-C (0)2R6 ；-S (0)jR7 ；-OR8 ；和硝基；其中R3和R4各自独立地选自H、酰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、芳基、环 烷基、杂环基和杂芳基；j 是 0、1 或 2;R5、R6、R7和R8各自独立地选自氧；烷基；被一个或多个Rak取代的烷基；烯基；炔基；烷氧基；芳基；被一个或多个Ra取代的芳基；环烷基被一个或多个Re取代的环烷基；卤素；卤代烷基；杂环基；被一个或多个Rhe取代的杂环基；杂芳基；被一个或多个Rha取代的杂芳基；
其中Ra、Rc、Rfl、Rf2、Rf3、Rf4、Rf5、Rf6、Rf7、Rhc 和 Rha 各自独立地选自酰基、烷基、 烯基、炔基、烷氧基、酰胺、氨基、芳基、氰基、环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂芳 基、羟基、硝基、-C(O) OR9、-SO2R10, -SR11, -C(O) R12, -C(O)NR13, -NH-SO2-R14, -SO2-NR15R16 和-SO2-CH2-SO2-CH3 ；且其中R9、R10, R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷 基、杂环基和杂芳基，条件是，R1为氢时，Rs选自烷基；被一个或多个Rak取代的烷基；烯基；炔基；芳基；被一个或多个Ra取代的芳基；叠氮基；氰基；环烷基；被一个或多个Re取代的环烷基；被一个或多个Rfl取代的稠合环烷基芳基；被一个或多个Rf2取代的稠合芳基环烷基；被一个或多个Rf3取代的稠合杂环基芳基；被一个或多个Rf4取代的稠合芳基杂环基；被一个或多个Rf5取代的稠合环烷基杂芳基；被一个或多个Rf6取代的稠合杂芳基环烷基；被一个或多个Rf7取代的稠合杂环基杂芳基；被一个或多个f8取代的稠合杂芳基杂环基；杂环基；被一个或多个Rhe取代的杂环基；杂芳基；被一个或多个Rha取代的杂芳基；-NR3R4 ；-C (0) NR3R4 ；-C (0) R5 ；-C (0)2R6 ；-S (0)jR7 ；-OR8 ；和 肖基。本发明还包括式(Ib)的化合物或其盐 其中1^、1 2、1^、『、妒、1^^^和7与式(I)中的定义相同。在式(Ib)的一个实施方案中，RY、RX和Rw是氢或卤素，并且y、x和w各自为0。在式(Ib)的另一个实施方案中，R\ Rx和Rw是氢或卤素，7、乂和《各自为0，￥是 0，并且Rv是烷基、卤代烷基、环烷基、卤素或-0R12，其中R12是氢、烷基或卤代烷基。在式(Ib)的另一个实施方案中，R1是氢、烷基、环烷基、苯基、苄基、四氢呋喃基、四 氧吡喃基、吡咯烷基或哌啶基，其中，烷基、环烷基、哌啶基、吡咯烷基、苯基和苄基各自可以 独立地被一个或多个Ra取代，如关于式(I)所述的。在式(Ib)的另一个实施方案中，R2是氢、烷基、环烷基、苯基、苄基、呋喃基、噻吩 基、异噁唑基、噻吩基、呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并二嚙英基、茚满基，其中， 烧基、环烷基、苯基、苄基、噻吩基和呋喃基可以各自独立地被一个或多个Ra取代，如关于式 ⑴所述的。在式(Ib)的另一个实施方案中，R\ Rx和Rw是氢或卤素，7、乂和《各自为0，￥是 0，并且Rv是烷基、卤代烷基、卤素或-0R12，其中R12是氢、烷基或卤代烷基，并且R1是-(CH2) ,-Rq，其中q是0，并且Rq选自氢；C3-C6环烷基；被一个或多个C1-C6烷基、卤素、其中R9是 氧或C「C3烷基的-C (0) OR9或其中R14是C「C3烷基的-NH-SO2-R14取代的C3-C6环烷基；C「C6 烧基；被一个或多个卤素J1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷基、吡咯烷-1-基或-SO2-Rltl (其中Rki 是C1-C3烷基)取代的C1-C6烷基；苯基；被一个或多个卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取 代的苯基；-C(O)-R5,其中R5是苯基；-C(O)-R5,其中R5是被一个或多个卤素、C1-C6烷基或 C1-C6烷氧基取代的苯基；四氢-呋喃-3-基；哌啶-4-基；在1位被其中R9是C1-C6烷基 的-C(O) OR9、其中R12是C1-C6烷基或苯基的-C(0)-R12、其中R10是C1-C6烷基、苯基、1，1- 二 氧代_四氢-I- λ -6-噻吩或-CH2-SO2-CH3的-S02-R1Q、其中R15和R16独立地选自氢和C1-C6 烧基的-SO2-NR15R16,或其中R13为C「C6烷基的-C (0) NR13取代的哌啶-4-基；吡咯烷-3-基； 在1位被其中R9是C「C6烷基的-C (0) O-R9或其中Riq是C「C6烷基或苯基的-SO2-Riq取代的 批咯烷-3-基。或者R1是-(CH2)q-Rq，其中q是1，并且Rq选自苯基；被一个或多个卤素、 C「C6烷基或C「C6烷氧基取代的苯基；四氢_呋喃-2-基；哌啶-4-基；在1位被-SO2-Rw 取代的哌啶-4-基，其中Riq是C1-C6烷基；和四氢呋喃-4-基。并且R2是-(CH2) S-Rs，其中s 是0，并且Rs选自氢；C3-C6环烷基；C「C6烷基；被苯基或-C (0) OR9取代的C「C6烷基，其中 妒是^-仏烷基；苯基；被一个或多个卤素、C「C6烷基、C1-C6卤代烷基、(^-(；烷氧基取代的苯 基A-C6卤代烷氧基、腈、其中1 11是(1-(6烷基的-S-R11，或其中俨是^-仏烷基的-SO2-Rltl; 呋喃-3-基；被一个或多个C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代的呋喃-3-基；噻吩-2-基；被 一个或多个C1-C6烷基取代的噻吩-2-基；噻吩-3基；3，5- 二甲基-异碟唑-4-基；3-苯 并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基；3-茚满-5-基；和2，3- 二氢-苯并[1，4] 二嗝英-6-基。
32或者R2是-(CH2)s-Rs,其中s是1，并且Rs选自苯基；被一个或多个卤素、C1-C6烷基、C1-C6 烷氧基或C1-C6卤代烷氧基取代的苯基；-C(O)OR9,其中铲是^-仏烷基；和呋喃2-基。在 进一步的实施方案中，R1或R2中的至少一个不是氢。在进一步的实施方案中，R1和R2都不 是氢。在式(Ib)的另一个实施方案中，R\ Rx和Rw是氢或卤素，7、乂和《各自为0，￥是 0，并且Rv是烷基、卤代烷基、卤素或-0R12，其中R12是氢、烷基或卤代烷基，并且R1是-(CH2) ,-Rq，其中q是0，并且Rq选自环己基；被一个或多个C1-C6烷基、卤素、-C(O)OR9 (其中R9 是卤素或C1-C3烷基)或-NH-SO2-R14(其中R14是C1-C3烷基)取代的环己基；C1-C6烷基； 被一个或多个卤素、-SO2-Rltl(其中Rw是C1-C3烷基)的C1-C6烷基；苯基；被一个或多个卤 素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基；-C(O)-R5,其中R5是苯基；-C(O)-R5,其中R5是被 一个或多个卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的苯基；哌啶-4-基；在1位被-C (O)O-R9 (其中 R9是C「C6烷基)、-C (0) -R12 (其中R12为C「C6烷基)、-SO2-R10 (其中Rltl为C「C6烷基或苯 基)、-SO2-NR15R16 (其中R15和R16独立地选自卤素和C「C6烷基)或-C (0) NR13 (其中R13是 C1-C6烷基)取代的哌啶-4-基。或者R1是-(CH2)q-Rq，其中q是1，并且Rq选自苯基；被一 个或多个卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基；哌啶-4-基；在1位被-SO2-Rki取代 的哌啶-4-基，其中Rlt^C1-C6烷基。并且R2是_ (CH2)s-Rs,其中s为0，并且Rs选自=C3-C6 环烷基K1-C6烷基；苯基；被一个或多个卤素W1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代的苯基K1-C6卤 代烷氧基、腈、-S-R11 (其中R11是C1-C6烷基)或-SO2-Rltl (其中Rltl是C1-C6烷基)；或者R2 是-(CH2)s-Rs,其中s为1，并且Rs选自苯基、和被一个或多个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基 取代的苯基；或C1-C6卤代烷氧基。在式(Ib)的另一个实施方案中，R\ Rx和Rw是氢或卤素，y、χ和w各自为0，ν是 0，并且Rv是烷基、卤代烷基、卤素或-0R12，其中R12是氢、烷基或卤代烷基，并且R1是-(CH2) ,-Rq,其中q是0，并且Rq选自环己基；被一个或多AC1-C6烷基、卤素、-C(O)OR9(其中R9是 氢或C1-C3烷基)取代的环己基K1-C6烷基；被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；苯基，被 一个或多个卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基。并且R2是-(CH2)s-Rs,其中s是0， Rs选自=C1-C6烷基；苯基；被一个或多个卤素W1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代的苯基K1-C6卤 代烷氧基。或者R2是-(CH2)s-Rs,其中s是1，Rs选自苯基、被一个或多个卤素A1-C6烷基、 C1-C6烷氧基取代的苯基；或C1-C6卤代烷氧基。本发明还包括式(Ic)的化合物或其盐
(Ic) 其中^妒、1^、『、妒、1^^^和7与式(I)中的定义相同。本发明还包括式(Id)的化合物或其盐
33
其中A1、A2、R1、Rv、Rw、Rx、RY、V、w、x*y 与式(I)中的定义相同。本发明的另一个实施方案包括参照以下鉴定的任一实施例的如上所述的化合物 或其盐。本发明的另一个实施方案包括包含本发明化合物的药物组合物。本发明的另一个 实施方案包括还包含一种或多种药学可接受载体的药物组合物。本发明的另一个实施方案 包括还包含一种或多种其他治疗剂的药物组合物，再另一个实施方案包括其中一种或多 种其他治疗剂选自留体类、环加氧酶抑制剂、非留体类抗炎药或TNF-α抗体，例如乙酰水 杨酸、丁苯羟酸、双氯芬酸钾、舒林酸、双氯芬酸钠、酮洛酸氨丁三醇、托美汀、布洛芬、萘普 生酸、萘普生钠、噻洛芬酸、氟比洛芬、甲芬那酸、尼氟酸、甲氯芬那酸盐、吲哚美辛、丙谷美 辛、酮洛芬、萘丁美酮、扑热息痛、吡罗昔康、替诺昔康、尼美舒利、保泰松、曲马多、丙酸倍氯 米松、倍他米松、倍氯米松、布地奈德、氟替卡松、莫米松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、 泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙、塞来昔布、罗非昔布、英夫利西、来氟米特、依那西普、CPH 82、 甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、抗人淋巴细胞免疫球蛋白、抗胸腺细胞免疫球蛋白、硫唑嘌呤、环 孢霉素、他克莫司物质、子囊霉素、雷帕霉素或莫罗单抗-CD3。本发明的另一个实施方案包括本发明的化合物用作活性治疗物质。本发明的另一个实施方案包括本发明的化合物用于抑制有此需要的患者中的 TNF-α活性。本发明的另一个实施方案包括本发明的化合物用于抑制有此需要的患者中的 PDE4。本发明的另一个实施方案包括本发明的化合物用于治疗或预防由TNF-α活性介 导的疾病或障碍。本发明的另一个实施方案包括本发明的化合物用于治疗或预防由PDE4介导的疾 病或障碍。本发明的另一个实施方案包括本发明的化合物在制备用于抑制有此需要的患者 中TNF-α活性的药物中的用途。本发明的另一个实施方案包括本发明的化合物在制备用于抑制有此需要的患者 中PDE4的药物中的用途。本发明的另一个实施方案包括本发明的化合物在制备用于治疗或预防由TNF-a 活性介导的疾病或障碍的药物中的用途。本发明的另一个实施方案包括本发明的化合物在制备用于治疗或预防由PDE4介 导的疾病或障碍的药物中的用途。
本发明的另一个实施方案包括通过给予本发明的化合物抑制有此需要的患者中 TNF-α活性的方法。本发明的另一个实施方案包括通过给予本发明的化合物抑制有此需要的患者中 PDE4的方法。本发明的另一个实施方案包括通过给予本发明的化合物来治疗或预防由TNF-a 活性介导的疾病或障碍的方法。本发明的另一个实施方案包括通过给予本发明的化合物来治疗或预防由PDE4介 导的疾病或障碍的方法。本发明的另一个实施方案包括通过给予本发明的化合物来治疗炎性疾病的方法。 所述炎性疾病可以包括，作为非限制性实例的病毒性、酒精性或药物诱发的急性和暴发型 肝炎，脂肪肝，酒精性和非酒精性的、病毒性和非病毒性的肝炎，肝硬化，自身免疫性肝炎， 慢性活动性肝炎，威尔逊病，重症肌无力，特发性口炎性腹泻，自身免疫性炎性肠病，溃疡性 结肠炎，克罗恩病，炎性肠病，内分泌性眼病，格雷夫斯病，结节病，原发性胆汁性肝硬变，胰 腺炎，肾炎，内毒素休克，脓毒性休克，血液动力学休克，脓毒综合征，缺血再灌注损伤，疟 疾，分枝杆菌感染，脑膜炎，牛皮癣，哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，嗜酸性细胞增多症， 充血性心力衰竭，纤维化疾病，囊性纤维化，肺纤维化，肝纤维化，肾纤维化，恶病质，移植排 斥，移植物对宿主疾病，移植排异，癌症，涉及血管生成的疾病，自身免疫疾病，强直性脊柱 炎，自身免疫性脑脊髓炎，自身免疫性血液学疾病，溶血性贫血，再生障碍性贫血，单纯红细 胞性贫血，先天性血小板减少，全身性红斑狼疮(SLE)，多软骨炎，硬皮病，韦氏肉芽肿病，皮 肌炎，莱特尔综合征，非传染性葡萄膜炎，自身免疫性角膜炎，干燥性角膜结膜炎，春季角膜 结膜炎，间质性肺纤维化，银屑病关节炎，银屑病和其他良性或恶性增殖性皮肤病，特应性 皮炎，荨麻疹，神经变性疾病，帕金森病，阿尔茨海默病，急性和慢性多发性硬化，癌症，病毒 感染，人免疫缺陷综合征(HIV)，恶病质，血栓症，皮肤炎性疾病，骨关节炎(OA)，骨质疏松 症，RA,肺气肿，慢性支气管炎，过敏性鼻炎，辐射损伤，高氧肺泡损伤，牙周病，非胰岛素依 赖性糖尿病(Π型糖尿病)，和胰岛素依赖性糖尿病(青少年或I型糖尿病)。在另一个实施方案中，这样的治疗或预防涉及通过PDE4的抑制介导的疾病。这样 的疾病包括哺乳动物(例如，人)的多种疾病，尤其是炎性和/或过敏性疾病，例如哮喘、 慢性阻塞性肺疾病(COPD)(例如，慢性支气管炎和/或肺气肿)、特应性皮炎、荨麻疹、过敏 性鼻炎、过敏性结膜炎、春季结膜炎、嗜酸细胞肉芽肿、银屑病、类风湿性关节炎、脓毒性休 克、溃疡性结肠炎、克罗恩病、心肌和大脑的再灌注损伤、慢性肾小球肾炎、内毒素休克、成 人呼吸窘迫综合征、多发性硬化、认知损伤(例如，在神经障碍中，如阿尔茨海默病)、抑郁 或疼痛。通常将溃疡性结肠炎和/或克罗恩病统称为炎性肠病。在本发明的一个实施方案中，炎性和/或过敏性疾病是哺乳动物(例如，人)的慢 性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、类风湿性关节炎或过敏性鼻炎。本发明的范围包括实施方案的组合。除非另外指出，本文所示的结构也包括仅仅在存在一个或多个同位素富集的原子 方面不同的化合物。例如，具有本发明的结构但除了氢原子由氘或氚替代，或碳原子由13C 或14C-富集碳替代的化合物也在本发明的范围之内。本文所述的特定化合物含有一个或多个手性中心，或者可以作为多个立体异构体存在。本发明的范围包括立体异构体的混合物以及纯的对映异构体或者对映体/立体异构 体富集的混合物。本发明的范围内还包括本发明通式所示化合物的单独异构体，及其任何 整体或部分平衡的混合物。本发明还包括以上通式所示化合物的单独异构体作为与其中一 个或多个手性中心倒置的异构体的混合物。本发明包括本文所述化合物的盐。术语“盐”或“药学可接受的盐”是指保持通式I化合物的生物有效性和特性的盐， 并且其在生物学上或其他方面没有不利影响。可以从无机和有机碱制备药学可接受的碱加 成盐。源自无机碱的盐包括仅仅为实例的钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。源自有机碱的盐包括但 不限于，伯胺、仲胺、叔胺的盐，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代烷 基)胺、三(取代烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代烯基)胺、 三(取代烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代 的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基胺)、取代的环烯基 胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳 基胺、三杂芳基胺、杂环基胺、二杂环基胺、三杂环基胺、混合的二-和三-胺，其中胺上的至 少2个取代基是不同的，并且选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环 烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环基等。还包括其中2个或三个取代基与氨 基氮一起形成杂环基或杂芳基的胺。合适的胺的具体实例包括，仅仅举例来说，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙)胺、 三(正丙)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙烷、氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁 卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌 嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。本发明化合物的盐可以进一步包括酸加成盐。代表性的盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、 苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳 酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延 胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙二醇对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酸盐、哈 胺、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、 苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、马来酸单钾、粘酸盐、萘磺酸盐、硝 酸盐、N-甲基葡糖胺、草酸盐、双羟萘酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/ 二磷酸盐、聚半乳 糖醛酸盐、钾、水杨酸盐、钠、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、 8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘、三甲铵和戊酸盐。本文所用的短语“有效量”是指例如由研究者或临床医师探寻的引起组织、系统、 动物或人的生物学或医学应答的药物或药剂的含量。短语“治疗有效量”是指与没有接受 该有效量的相应受试者相比，导致疾病、障碍或副作用得到改善的治疗、愈合、预防或缓解， 或者使疾病或障碍发展速率降低的任何含量。该术语在其范围内还包括能有效增强正常生 理功能的量。对于治疗中的使用，治疗有效量的本发明通式化合物及其盐可以以原始状态 的化学物质形式给予。此外，活性成分可以作为药物组合物存在。本发明化合物的治疗有效量将取决于多种因素。例如，受体的物种、年龄和体重， 需要治疗的准确病症及其严重程度，制剂的性质和给药途径都是要考虑的因素。治疗有效 量最终应当由专职护理人员或兽医来决定。无论如何，本发明的化合物用于人治疗的有效量通常应当在0. 01 100mg/kg接受者体重(哺乳动物)/天的范围内。更通常地，有效 量应当为1 10mg/kg体重/天。因此，对于70kg的成年哺乳动物，每天的实际量通常为 70 700mg。以每天单次剂量或每天多次(如两次、三次、四次、五次或更多次)亚剂量来 给予该量，使得总的日剂量是相同的。可以按照本发明通式化合物本身的有效量的比例来 确定盐的有效量。相似的剂量应当适用于本文中所涉及的其他疾病的治疗。本发明的化合物被证实具有作为TNF-α活性抑制剂的效用。在一个实施方案中， 本发明提供了抑制TNF-α活性的方法，包括将需要抑制TNF-α的细胞与本发明的TNF-α 抑制剂接触。在一个实施方案中，TNF-α抑制剂与细胞中的TNF-α反应并降低其活性。本文所用的是涉及一种或多种由TNF-α介导或TNF-α增强的障碍、病症或疾病， 这样的疾病包括与TNF-α活性相关或涉及TNF-α活性的疾病，例如，TNF-α的过度活性， 以及伴随关于以下这些疾病的病症1)通常不表达TNF-α的细胞中的TNF-α表达；2)由 通常不具有活性TNF-α的细胞产生的TNF-α活性；3)导致不利细胞增殖的增加的TNF-α 表达；或4)导致TNF-α组成型激活的突变。本发明进一步提供了包括有效量的本发明的通式化合物及其盐和一种或多种药 学可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本发明的通式化合物，如本文所述，包括 其盐。载体、稀释剂或赋形剂必需是可接受的，这表示与制剂中的其他成分相容并且对药物 组合物的接受者无害。根据本发明的另一个方面，还提供了制备药物制剂的方法，其包括将本发明的通 式化合物(包括其盐)与一种或多种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。可以以含有预定量的活性成分/单位剂量的单位剂型来提供药物制剂。作为非限 制性实例，这样的单位可以含有0. 5mg Ig的本发明化合物，这取决于待治疗的疾病，给药 途径和患者的年龄、体重和一般状况。典型的单位剂型是含有日剂量或亚剂量(如上文所 述)或其适当量的活性成分的剂型。可以通过制药领域中公知的任一种方法来制备这样的 药物制剂。可以将药物制剂进行改变以适于通过任何合适途径来给药，例如，通过口服(包 括面颊和舌下)、直肠、鼻、局部(包括面颊、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、 静脉内或皮内)途径。可以通过制药领域已知的任何方法来制备这样的制剂，例如，通过使 活性成分与载体或赋形剂组合。举例来说，并且不是用来限制本发明，对于认为使用本发明 的化合物是有用的特定病症和障碍来说，特定的给药途径与其他相比是更优先的。适于口服给药的药物制剂可以呈现为离散单位，如胶囊或片剂；粉末或颗粒；溶 液或混悬剂，它们各自含有水性或非水性液体；可食泡沫或搅打物；或水包油型液体乳剂 或油包水型液体乳剂。例如，对于片剂或胶囊形式的口服给药，可以将活性药物成分与口服 的、无毒药学可接受的惰性载体(如乙醇、甘油、水等)混合。通常，通过将化合物粉碎成合 适的精细尺寸并与合适的药物载体(如可食用的碳水化合物，例如，淀粉或甘露醇)混合来 制备粉末。调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂也可以存在。可以通过制备粉末、液体或混悬液的混合物、并用明胶或其他一些适合的外壳材 料包囊来制备胶囊。在包囊前，可以将助流剂和润滑剂例如硅体胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂 酸钙或固体聚乙二醇加入混合物中。还可以加入崩解剂或增溶剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙 或碳酸钠，以在摄入胶囊后提高药物的有效性。此外，期望或需要时，还可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂的实例包括淀粉、明胶、天然糖类 (如葡萄糖或乳糖、玉米甜味剂)、天然和合成的树胶(如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸 钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中有用的润滑剂包括，例如，油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙 酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。例如，通过制备粉末混合物、制粒或压缩块法(slugging)、添加润滑剂和崩解剂、 压制成片剂来配制片剂。可以通过将适当粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质混合来 制得粉末混合物。任选的成分包括粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯 烷酮；溶液缓凝剂(solution retardant)，如石蜡；再吸收加速剂，如季盐；和/或吸附剂， 如膨润土、高岭土或磷酸二钙。粉末混合物可以用粘合剂湿法制粒，粘合剂例如是糖浆、淀 粉糊、阿拉伯胶粘液或纤维素或聚合材料的溶液，并通过筛网压制。作为制粒的可替换方 案，可以将粉末混合物通过压片机，结果，未完全形成的块状物粉碎成颗粒。可以通过加入 硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油，将颗粒润滑以防止颗粒粘着在形成片剂的冲模上。然 后将润滑的混合物压制成片剂。本发明的化合物还可以与自由流动的惰性载体混合并直接 压制成片剂，而不必通过制粒或压缩块步骤。可以提供由虫胶隔离层、糖衣或聚合物包衣和 蜡抛光层组成的透明或不透明的保护涂层。可以将染料加入这些涂层中，以区别不同的单 位剂量。在适当的情况下，用于口服给药的单位剂型制剂可以是微囊化的。还可以制得制 剂以使其延长或持续释放，例如通过将颗粒材料涂覆或包埋于聚合物、蜡等中。可以在单位剂型中制备口服液体，例如溶液、糖浆或酏剂，使得给定的量含有预定 量的化合物。例如，可以通过将化合物溶解于适当调味的水溶液中制得糖浆，而通过使用无 毒醇载体制得酏剂。通常通过将化合物分散于无毒载体中来配制混悬液。还可以加入增溶 剂和乳化剂，例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇酯，防腐剂；风味添加剂，例如薄 荷油，或天然甜味剂，糖精，或其他人造甜味剂等。用于药物溶液制剂的合适包装可以是所有批准的可用于胃肠外使用的容器，如塑 料和玻璃容器、随时可用的注射器等。在一个实施方案中，容器是密封的玻璃容器，如小瓶 或安瓿。密封的玻璃小瓶是密封玻璃容器的一个实例。根据本发明的一个实施方案，在密 封的玻璃容器中提供了无菌可注射溶液，该溶液包含在生理学可接受的溶液中的本发明化 合物，并且为了稳定性其具有合适的PH。本发明化合物的酸盐在水溶液中的溶解度可能大 于它们的游离碱对应物，但将该酸盐加入水溶液中时，溶液的PH太低，使得不适于给药。因 此，pH在pH4. 5以上的溶液制剂可以在给药前与pH高于7的稀释液混合，使得所给药的 混合制剂的PH为pH4. 5或更高。在一个实施方案中，稀释液包含药学可接受的碱，如氢氧 化钠，并且所给药的混合制剂的PH在pH5. 0 7. 0之间。将溶液通过灭菌过滤器之前，可 以将一种或多种其他成分加入溶液中，这些成分例如是共溶剂、张力调节剂、稳定剂和防腐 剂，例如，之前所列举的种类。适于局部给药的药物制剂可以配制成膏剂、霜剂、混悬液、洗液、粉末、溶液、糊剂、
凝胶、喷雾剂、气溶胶或油。对于眼睛或其他外部组织(例如嘴和皮肤)的治疗，可以作为局部膏剂或霜剂来 施用制剂。配制于膏剂中时，可以将活性成分与石蜡或水混溶性膏剂基质一起使用。或者，
38可以将活性成分与水包油型霜剂基质或油包水型基质一起配入霜剂中。适于局部给药于眼 睛的药物制剂包括滴眼剂，其中将活性成分溶解或混悬于合适的载体中，尤其是水溶剂中。适于在口中局部给药的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口药。适于鼻给药的药物制剂(其中载体是固体)包括具有例如20 500微米粒径的 粗粉。以采用吸入的方式来给药粉末，即，通过从靠近鼻子的装有粉末的容器，通过鼻通道 快速吸入。载体是液体的合适制剂，作为鼻喷雾剂或作为滴鼻剂来给药，其包括活性成分的 水性溶液或油性溶液。适于通过吸入给药的药物制剂包括细颗粒粉尘或细雾，这可以通过各种类型的计 量加压气雾剂、喷雾器或吸入器来产生。此外，本发明的组合物还可以是栓剂的形式，用于直肠给药本发明的化合物。可 以通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备这种组合物，该赋形剂在常温下是固体 的，但在直肠温度下是液体的，并因此将在直肠中熔化，以释放药物。例如，这样的材料包括 可可脂和聚乙二醇。适于直肠给药的药物制剂可以作为栓剂或作为灌肠剂存在。适于阴道给药的药物制剂可以作为阴道环、止血塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾 制剂来呈现。适于胃肠外给药的药物制剂包括含水和非水无菌注射液，其可以含有抗氧化剂、 缓冲剂、杀菌剂和使得制剂与确定的接受者的血液等渗的溶质；含水和非水无菌混悬液，其 可以包括助悬剂和增稠剂。可以在单位剂型或多剂量的容器中提供制剂，这些容器例如为 密封的安瓿和小瓶，并且可以贮存于冷冻-干燥(冻干)条件下，临用前只需要加入无菌液 体载体，例如注射用水。即时注射液和混悬液可以从无菌粉末、颗粒和片剂制得。除了以上特别提及的成分，本发明制剂可以包括适于目标制剂类型的本领域常规 的其他试剂。例如，适于口服给药的制剂可以包括调味剂或着色剂。在该方面中并且在下文中进一步详细描述的进一步的实施方案中，本发明包括用 于治疗或预防患者中由TNF-α介导的疾病的联合治疗。该联合治疗包括将治疗或预防有 效量的本发明的化合物和一种或多种其他治疗给予患者，这些其他治疗包括化学治疗、放 疗、基因治疗和免疫治疗。在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物可以与其他治疗性化合物一起联合 给药。特别地，本发明的化合物可以有利地与以下物质组合来使用i)白三烯受体拮抗剂， ii)白三烯生物合成抑制剂，iii) C0X-2选择性抑制剂，iv)他汀类，ν) NSAID, vi)M2/M3拮抗 剂，vii)皮质甾体类，viii)Hi (组胺)受体拮抗剂，ix) β 2肾上腺素受体激动剂，χ)干扰 素，xi)抗病毒药物，如蛋白酶抑制剂、解螺旋酶抑制剂、聚合酶抑制剂、拉米夫定等，xiii) 熊去氧胆酸，xiv)甘草甜素，XV)人生长因子(HGF)，或xvi)氨基水杨酸，如柳氮磺吡啶、美 沙拉嗪等。 本发明的化合物还可以与其他常规抗炎或免疫抑制剂联合使用，这些药剂如甾体 类、环加氧酶抑制剂、非留体类抗炎药、TNF-α抗体或其他TNF-结合蛋白，例如，乙酰水杨 酸、丁苯羟酸、双氯芬酸钾、舒林酸、双氯芬酸钠、酮洛酸氨丁三醇、托美汀、布洛芬、萘普生 酸、萘普生钠、噻洛芬酸、氟比洛芬、甲芬那酸、尼氟酸、甲氯芬那酸盐、喷哚美辛、丙谷美辛、 酮洛芬、萘丁美酮、扑热息痛、吡罗昔康、替诺昔康、尼美舒利、保泰松、曲马多、丙酸倍氯米
39松、倍他米松、倍氯米松、布地奈德、氟替卡松、莫米松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼 尼松龙、泼尼松、曲安西龙、塞来昔布、罗非昔布、英夫利西、来氟米特、依那西普、CPH 82、甲 氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、抗人淋巴细胞免疫球蛋白、抗胸腺细胞免疫球蛋白、硫唑嘌呤、环孢 霉素、他克莫司物质、子囊霉素、雷帕霉素、阿达木单抗或莫罗单抗-CD3，或其他介导T-细 胞功能的抗体或融合蛋白，例如阿巴他塞、阿来法塞和依法珠单抗。此外，预期还会出现可 与本发明化合物联合使用的药物。如上所述，本发明的化合物可以单独使用或与其他治疗剂(包括本发明的其他化 合物)联合使用。这样的药物活性剂的组合可以一起给药或分开给药，并且当分开给药时， 可以同时或以任何次序按序进行给药。选择化合物或药物的用量以及给药的相对时间，以 获得所需的治疗效果。本发明的通式化合物(包括其盐)与其他治疗剂的联合给药可以伴 随以下方式来联合给药(1)包含两种化合物的单一组合物，或(2)各自包含一种化合物的 分开的药物组合物。或者，可以以有序的方式分开给药联合药剂，其中首先给药一种治疗 剂，随后给药另一种，或反之。这样的按序给药可以间隔短或间隔长。本发明的化合物可以 用于各种障碍和病症的治疗中，同样地，本发明的化合物也可以与在那些障碍或病症的治 疗或预防中有用的各种其他适合的治疗剂联合使用。可以通过各种方法(包括公知的标准合成方法)来制得本发明的化合物。在以 下的反应路线图中列出了说明性的一般合成方法(其中变量为之前定义的或在此处定义 的)，使用了容易获得的起始材料和试剂。在这些反应中，还可以利用其本身是本领域普通 技术人员已知的但并未更详细提及的变体。在制备实施例中制备了本发明的具体化合物。
在以下所述的所有实施例中，在根据合成化学的通用原理有需要的情况中，对敏 感性或反应性基团使用了保护基团。可以根据有机合成的标准方法来操作保护基团。可以 在化合物合成的方便阶段使用本领域技术人员显而易见的方法除去这些基团。方法以及反 应条件及其执行次序的选择应当符合本发明化合物的制备。本领域技术人员将认识到是否存在立构中心。如上所述，本发明包括所有可能的 立体异构体，并且不仅包括外消旋化合物，而且也包括单独的对映异构体。当期望化合物为 单个对映异构体时，如本领域已知的，可以通过立体定向合成、通过终产物或任何方便的中 间体的拆分或通过手性色谱方法来获得。可以通过本领域已知的任何合适的方法来实现终产物、中间体或起始原料的拆分。本发明还提供了用作本发明化合物制备中的中间体并用于本发明化合物制备方 法中的化合物的合成方法。可以根据以下的一般操作来制备化合物。在这些反应中，可以使用其本身是本领 域普通技术人员已知的但并未更详细提及的变体。如本领域技术人员公知的，以下操作中 可变取代基的形式和命名可以不同于本发明通式中所用的。一般合成方法的描述一般橾作A 4-氯,-喹啉-3-甲酸乙酯类似物的制各向氯苯(15mL)中的取代苯胺(5mmol)中加入丙二酸二乙基乙氧基亚甲基酯 (5mmol)，并在140°C下搅拌12_16h。将反应物在旋转蒸发器上浓缩至干，加入POCl3 (15mL)， 并将反应物在120°C下搅拌12h或在150°C微波30分钟。在旋转蒸发器上除去大部分POCl3 后，缓慢加入碳酸氢钠溶液中的冰浆，并将所得的反应产物萃取至乙酸乙酯(2X50mL)中。 用盐水洗涤合并乙酸乙酯萃取物，通过硫酸钠干燥，浓缩并在柱上纯化，以产生所需的喹啉 衍生物。使用以上的操作制备以下的4-氯-喹啉-3-甲酸乙酯类似物4,6-二氯-8-甲氧基-喹啉-3-甲菌δ乙酯；
4,7-二氯-8-甲氧基-喹啉-3-甲菌δ乙酯；
4_氯-6-氟-8-甲氧基-喹啉-3-弓3酸乙酯
4_氯-8-乙基-喹啉-3-甲酸乙酯;
4_氯-8-丙基-喹啉-3-甲酸乙酯;
4_氯-8-异丙基-喹啉-3-甲酸乙酯；和
4_氯-8-三氟甲氧基-喹啉-3-甲菌δ乙酯。一般操作B 4-烷基氨基-或4-芳基氨基-喹啉-3-甲酸乙酯类似物的制备向4-氯-喹啉-3-甲酸乙酯类似物(10. Ommol)的无水THF(50mL)溶液中加入碳 酸铯(20.0mmol)和胺(1. 2eq，12. Ommol)。然后将反应混合物加热至回流，并在70°C下搅 拌4h。反应完成后，将混合物倒入水中(IOOmL),并用乙酸乙酯(2X50mL)萃取，将有机萃 取物合并，用盐水(2X50mL)洗涤，真空浓缩，得到粗产物。然后用硅胶色谱使用己烷-乙 酸乙酯来纯化浓缩残留物，得到4-氨基-喹啉-3-甲酸乙酯衍生物。一般操作C 取代的IH-嘧啶并「5，4_c1喹啉_2，4_ 二酮和取代的IH-嘧啶并「5， 4-cl喹啉-硫酮-酮衍生物的制备向4-氨基-喹啉-3-甲酸乙酯衍生物(0. 50mmol)的IOmL无水DMF溶液中加 入氢化钠(4eq.，2.0mmol)，并在室温下搅拌30分钟。向溶液中加入异氰酸酯或异硫氰酸 酯(1. 5-4eq.，2. Ommol)。将所得的反应混合物在室温或在10(TC下搅拌18h。反应完成 后，将混合物倒入水中(20mL)，并用乙酸乙酯(2X50mL)萃取。合并有机萃取物，并用水 (2X50mL)、盐水(2X50mL)洗涤，通过Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到粗产物。然后通过硅 胶色谱使用二氯甲烷_乙酸乙酯来纯化残留物，得到IH-嘧啶并[5，4-c喹啉-2，4- 二酮或 硫_酮衍生物。一般操作D 酯水解将4-烷基氨基或4-芳基氨基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. 50mmol)溶解于THF/MeOH中(3mL，2 1)，并加入ION NaOH水溶液(0. 15mL, 1. 5mmol)。在60°C下搅拌lh，将反应物 浓缩至干，用二喊烷中的4N HCl酸化，并浓缩至干。向该固体中加入二氯甲烷中的10%甲 烷和硫酸钠。将溶液在室温(r.t.)下搅拌，通过滤纸过滤，并用二氯甲烷中的10%甲醇洗 涤。将合并的滤液浓缩至干，得到酸。一般操作E 酰胺的制备将4-烷基氨基或4-芳基氨基-喹啉-3-甲酸类似物(0. 5mmol)和二异丙基乙 胺(2. 5mmol)溶解于DMF(ImL)中，并将HBTU(0. 6mmol)加入溶液中。搅拌15-30分钟后， 加入胺(0.65mmol)，并搅拌30分钟。用水稀释反应混合物，并将产物萃取至乙酸乙酯中 (2X 10mL)o用盐水洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，并通过硫酸钠干燥，浓缩，得到酰胺。一般橾作F 取代的IH-嘧啶并「5，4-c喹啉-2,4- 二酮的制各向干THF(或干DMF)中的酰胺(0. 5mmol)中加入NaH(2. Ommo 1)，并在60°C下搅 拌30分钟。缓慢加入氯甲酸甲酯(l.Ommol)，并继续在60°C下搅拌24h。将反应物冷却至 室温，用水淬灭过量的NaH，用水稀释并萃取至乙酸乙酯中(2X20mL)。用盐水洗涤合并的 乙酸乙酯萃取物，通过硫酸钠干燥，浓缩并在硅胶柱上纯化，得到所需的取代的IH-嘧啶并 [5,4-c 喹啉-2，4-二酮。一般操作G 氨基甲酸叔丁酯的去除向氨基甲酸酯的DCM-MeOH搅拌溶液(4 l,lmL)中加入二碌烷(5mL)中的4N HCl0将反应在室温下搅拌30分钟。减压除去溶剂，并将残余物在真空下干燥。-mm H 酉糾安、H酉糾安、硫酉糾安J尿禾Π氨,基甲！!酉旨的泡丨备在0°C下，向胺(Immol)的DCM(ImL)搅拌溶液中加入三乙胺(3mmol)，接着在N2气 氛下加入酰氯或磺酰氯或氨磺酰氯或氯甲酸酯或异氰酸酯(1. 2至1. 5mmol)。将所得的反 应物在室温下搅拌2h。用DCM(IOmL)稀释反应混合物，用水洗涤(2X5mL)，通过Na2SO4干 燥，并减压浓缩。通过硅胶柱快速色谱将粗产物纯化。一般操作I 酸催化的酯水解向酯(Immol)中加入二喊烷(2mL)和水(0. 5mL)中的4N HC1，并在60°C下搅拌 12h。将反应混合物浓缩并与甲苯一起共沸三次。将获得的粗产物在小硅胶床上过滤，得到 所需的酸。一般操作J 将硫化物氧化成砜在0 °C下，向硫化物(0. Immol)的二氯甲烷(DCM) (5mL)溶液中加入过乙酸 (15μ L，0. 2mmol,2. Oeq)，并将反应混合物缓慢温热至室温，同时搅拌30分钟。反应完成 时，将混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(IOmL)中，用DCM(2X25mL)萃取。将有机萃取物 合并，用盐水洗涤(1 X 25mL)，并减压浓缩。然后用硅胶色谱使用DCM =EtOAc将残余物纯化， 得到所需的砜。一般操作K 环化向DMS0(5mL)中的氨基-酯(Immol)中加入异氰酸酯(2mmol)，并将内容物在 100°C下加热4h。冷却至室温，加入甲醇(IOmL)，并浓缩。向残余物中加入DBU (Immol)，并 在60°C下加热10分钟。将反应物冷却至室温，用水稀释，并萃取至乙酸乙酯中(2X20mL)。 用盐水洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，通过硫酸钠干燥、浓缩、并在硅胶柱上纯化，得到所需 的取代的IH-嘧啶并[5，4-c喹啉-2，4- 二酮。
实施例实施例1 环戊基-3-乙基-7-甲氧基-IH-嘧啶并「5,4-cl喹啉-2,4-二酮 按照与一般操作B相似的方法，用环戊胺(1. 06g，1. 2eq, 12. Ommol)处理 4-氯-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(2. 65g，10. Ommol)，得到4-环戊氨基-8-甲氧基-喹 啉-3-甲酸乙酯(2. 9g)。根据一般操作C，将获得的氨基-酯(0. 5mmol)进行与异氰酸乙酯 (2. Ommol)的反应，得到1_环戊基-3-乙基-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5，4_c喹啉-2，4- 二 酮(83mg)。LCMS :m/z 340 [M+1] +。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9. 43 (s, 1H)，7. 78 (d, 1H)，7. 55 (t, 1H)，7. 20 (d, 1H)， 4. 99 (p，1H) ,4. 13(s，3H)，4. 11 (q，2H)，2. 42 (m, 2H), 2. 06 (m, 4H)，1. 62(m，2H)和 1. 32 (t， 3H)ppm0实施例2 !-环戊基-3-乙基-7-甲氧基_2_硫代_2,3_ 二氢-IH-嘧啶并「5, 4-cl喹啉-4-酮 按照与一般操作C相似的操作，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯 (0. IOmrnol)(按照实施例1中所述制备)和异硫氰酸乙酯(0. 4mmol)制得1_环戊基-3-乙 基-7-甲氧基-2-硫代-2，3- 二氢-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-4-酮(12mg)。LCMS :m/z 356 [M+1] +。1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 9· 50 (s，1H)，7· 74 (d，1H)，7· 53 (t，1H)，7· 21 (d，1H)， 5. 03 (p，1H)，4· 09(s，3H)，4· 07(q，2H)，2· 42(m，2H)，2· 08 (m, 4H)，1. 64 (m, 2H)和 1. 34 (t， 3H)。实施例3 1,3-二环戊基-7-甲氧基-IH-嘧啶并「5,4-cl喹啉-2,4-二酮 根据一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. IOmmol)和 异氰酸环戊基酯(0.4mmol)制备1，3-二环戊基-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5，4_c]喹啉-2， 4- 二酮(17mg)。LCMS :m/z 380 [M+1] +。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9. 51 (s, 1H)，7. 82 (d, 1H) ,7. 62 (t, 1H)，7. 28 (d， 1H)，5· 34 (m, 1H) ,4. 98 (m, 1H) ,4. 15(s，3H) ,3. 95(m，4H)，2· 38 (m, 2H)，2. 12(m，2H)， 1. 93-1. 98 (m, 2H)，1. 58-169 (m, 4H)，和 1. 38 (m, 2H) ppm。实施例4 :1-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-乙基_7_甲氧基_1Η_嘧啶并「5,4-cl喹 啉-2,4-二酮 按照一般操作B，用3，4-二甲氧基-苯胺处理4-氯-8-甲氧基-喹啉_3_甲酸 乙酯(89mg，0. 3mmol)，得到4-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙 酯(103mg)。根据一般操作C，将由此获得的氨基-酯(38mg，0. lmmol)进行与异氰酸乙酯 (0. 5mmol)的反应，得到1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-乙基-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5， 4-c]喹啉-2，4-二酮(23mg)。LCMS :m/z 408 [M+1] +。1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 9· 64 (s，1H)，7· 11 (m，2H)，7· 00 (s，1H)，6· 91 (m，2H)， 6. 60 (s，1H)，4· 20(q，2H)，4· 09(s，3H)，3· 99(s，3H)，3· 86(s，3H)和 1. 37(t，3H)ppm。实施例5 :1-环戊基-3-异丙基-7-甲氧基-IH-嘧啶并「5,4_cl喹啉_2,4_ 二酮 按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. IOmmol)和 异氰酸异丙酯(0.4mmol)制备1_环戊基_3_异丙基-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5，4_c]喹 啉-2，4- 二酮(19mg)。LCMS :m/z 354 [M+1] +。1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 9· 45 (s，1H)，7· 78 (d，1H)，7· 57 (t，1H)，7· 24 (d，1H)， 5. 21 (p，1H)，4· 93 (m, 1H)，4. 14(s，3H)，3· 83(m，2H)，2· 38 (m，2H)，2. 08 (m,4H)和 1. 15 (d， 6H)ppm。实施例6 :1-环戊基-7-甲氧基-3-丙基-IH-嘧啶并「5,4-cl喹啉-2,4-二酮 按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. IOmmol)和 异氰酸丙酯(0. 4mmol)制备1-环戊基-7-甲氧基-3-丙基-IH-嘧啶并[5，4_c]喹啉-2， 4- 二酮(14mg)。LCMS :m/z 354 [M+1] +。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9· 49 (s，1H)，7· 82 (d，1H)，7· 59 (t，1H)，7· 24 (d，1H)， 5. 01 (m, 1H)，4· 15(s，3H)，4· 03(t，2H)，2· 40 (m，2H)，2· 09 (m, 4Η)，1. 76 (m，2H)，1. 63(m，2H) 和 1. 16(t，3H)ppm。实施例7 3~ 丁基-1-环戊基-7-甲氧基-IH-嘧啶并「5,4_cl喹啉_2,4_ 二酮 按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. IOmmol)和 异氰酸丁酯(0. 4mmol)制备3- 丁基-1-环戊基-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5，4_c]喹啉-2， 4- 二酮(26mg)。LCMS :m/z 368 [M+1] +。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9. 47 (s, 1Η)，7. 81 (d, 1Η)，7. 57 (t, 1H)，7. 23 (d, 1H)， 4. 99 (p，1H)，4. 14 (s, 3H)，4. 06 (t, 2H)，2. 42 (m, 2H)，2. 08 (m, 4H)，1. 69 (m, 4H)，1. 44 (q, 2H)， 0. 97(t，3H)ppm。实施例8 :1-环戊基-3-呋喃-2-基甲基-7-甲氧基-IH-嘧啶并「5,4_cl喹啉_2, 4-二酮按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. IOmmol)和异 氰酸(2-呋喃基)甲基酯(0.4mmol)制备1_环戊基_3_呋喃-2基甲基-7-甲氧基-IH-嘧 啶并[5,4-c]喹啉-2，4-二酮(2lmg) 0 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9. 45 (s, 1Η)，7. 78 (d, 1Η)，7. 57 (t, 1H)，7. 32 (d, 1H)， 实施例9 3~叔-丁某-1-环戊基-7-甲氧某-1H-嘧啶并「5,4_cl喹啉-2,4_ 二 湿按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. IOmmol)和 异氰酸叔丁酯(0. 4mmol)制备3-叔-丁基-1-环戊基-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5，4_c]喹 啉-2，4-二酮(18mg)。LCMS :m/z 368 [M+1] +。实施例10 !-环戊某-7-甲氧基-3-噻吩_2_某_1Η_嘧啶并「5,4-cl喹啉-2， 4-二酮 按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. IOmmol)和 2-噻吩异氰酸酯(0. 4mmol)制备1_环戊基-7-甲氧基-3-噻吩_2_基-IH-嘧啶并[5， 4-c]喹啉-2，4-二酮(19mg)。LCMS :m/z 394 [M+1] +。实施例11 :3-(l-环戊基-7-甲氧基-2,4-二氧代-1,4-二氢_2H_嘧啶并「5， 4-cl喹啉-3-基)-丙酸乙酯 按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. IOmmol)和 3_异氰酸-丙酸乙酯(0.4mmol)制备4_(1_环戊基-7-甲氧基_2，4-二氧代-1，4-二 氢-2H-嘧啶并[5,4-c]喹啉-3-基)-丙酸乙酯(24mg)。LCMS :m/z 412 [M+1] +。实施例12 1-环丙某-3-(2,4-二甲氧基-苯某)-7-甲氧基_1Η_嘧啶并「5,4-cl喹啉-2, 4- 二酮
按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. IOmmol)和 2,4- 二甲氧基苯基异氰酸酯(0. 4mmol)制备1-环丙基-3- (2,4- 二甲氧基-苯基)_7_甲 氧基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4-二酮(25mg)。LCMS :m/z 448 [M+1] +。实施例13 :1-环戊某-7-甲氧基-IH-嘧啶并「5，4_cl喹啉-2,4-二酮 用DCM(ImL)中的三氟乙酸(20 μ L)处理3_叔-丁基环戊基_7_甲氧 基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4- 二酮(18mg，0. 05mmol)，制得1_环戊基_7_甲氧 基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4- 二酮(8mg)。LCMS :m/z 312 [M+1] +。实施例14 !-异丙某-7-甲氧基-3-丙基-IH-嘧啶并「5,4_cl喹啉_2，4_ 二酮 按照一般操作C，从4-异丙基氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(60mg， 0. 20mmol)和异氰酸正丙酯(1. Ommol)制备1-异丙基-7-甲氧基_3_丙基-IH-嘧啶并[5， 4-c]喹啉 _2，4-二酮(23mg)。LCMS :m/z328 [M+1] +。实施例15 1,3-二异丙基-7-甲氧基-IH-嘧啶并「5,4-cl喹啉-2,4-二酮 按照一般操作C，从4-异丙基氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(59. 6mg， 0. 20mmol)和异氰酸异丙酯(l.Ommol)制备1，3-二异丙基-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5，4_c] 喹啉-2，4-二酮(21mg)。LCMS :m/z 328 [M+1] +。实施例16 3~乙基-7-甲氧基丙基-IH-嘧啶并「5,4-cl喹啉-2,4- 二酮 按照一般操作B，用1-氨基丙烷处理4-氯-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(250mg， 0. 94mmol)，得到8-甲氧基-4-丙基氨基-喹啉-3-甲酸乙酯(260mg)。使用一般操作D， 将由此获得的氨基-酯以定量的产量水解成相应的酸，然后按照一般操作E，转化成8-甲氧 基-4-丙基氨基-喹啉-3-甲酸乙酯(200mg)。按照一般操作F，将以上的乙酰胺(0. 70mmol) 与氯甲酸甲酯进行反应，得到3-乙基-7-甲氧基-1-丙基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2， 4- 二酮(26mg)。LCMS :m/z 314 [M+1] +。实施例17 !- 丁基-3-乙基-7-甲氧基-IH-嘧啶并「5,4_cl喹啉_2,4_ 二酮 按照一般操作B，用1-氨基丁烷处理4-氯-8-甲氧基-喹啉_3_甲酸乙酯(300mg， 1. 13mmol)，得到4- 丁基氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(295mg)。使用一般操作D， 将由此获得的氨基_酯以定量的产量水解成相应的酸，然后按照一般操作E，转化成相应的 乙酰胺(220mg)。根据一般操作F，将以上的乙酰胺(0.73mmol)与氯甲酸甲酯进行反应，得到1_ 丁 基-3-乙基-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2,4- 二酮(70mg)。LCMS :m/z 328 [M+1] +。实施例18 3~乙基-1-异丁基-7-甲氧基-IH-嘧啶并「5,4-cl喹啉-2,4- 二酮
按照一般操作B，用异丁胺处理4-氯-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(300mg， 1. 13mmol)，得到4-异丁基氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(280mg)。使用一般操作 D，将所获得的氨基_酯以定量的产量水解成相应的酸，然后按照一般操作E，转化成相应的 乙酰胺(ISOmg)。按照一般操作F，将以上的乙酰胺(0.6mmol)与氯甲酸甲酯进行反应，获 得3-乙基-1-异丁基-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4- 二酮(22mg)。LCMS :m/z 328 [M+1] +。实施例19 3~乙基-7-甲氧基四氢-呋喃基甲基)-IH-嘧啶并「5,4_cl 喹啉-2,4-二酮 按照一般操作B，用糠基胺处理4-氯-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(300mg， 1. 13mmol)，得到8-甲氧基_4_[(四氢-呋喃_2_基甲基)-氨基]-喹啉-3-甲酸乙酯 (280mg)。使用一般操作D，将由此获得的氨基-酯以定量的产量水解成相应的酸，然后按照 一般操作E，转化成相应的乙酰胺(220mg)。根据一般操作F，将以上的乙酰胺(0. 67mmol) 与氯甲酸甲酯进行反应，以获3-乙基-7-甲氧基-1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1Η-嘧啶 并[5,4-c]喹啉-2，4-二酮(30mg)。LCMS :m/z 356 [M+1] +。实施例20 1,3-二乙基-7-甲氧基_1Η_嘧啶并「5,4-cl喹啉-2,4-二酮 按照一般操作B，用乙酰胺处理4-氯-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(300mg， 1. 13mmol)，得到4-乙基氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(220mg)。使用一般操作D， 将由此获得的氨基_酯以定量的产量水解成相应的酸，然后按照一般操作E，转化成相应的 乙酰胺(ISOmg)。根据一般操作F，将以上的乙酰胺(0.65mmol)与氯甲酸甲酯进行反应，得到1，3-二乙基-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5,4-c]喹啉-2，4-二酮(20mg)。LCMS :m/z 300 [M+1] +。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9. 48 (s, 1H)，7. 87 (d, 1H)，7. 56 (t, 1H)，7. 22 (d, 1H)， 4. 42(q，2H)，4. 16(q，2H)，4. 12(s，3H)，1. 73(t，3H)和 1. 33(t，3H)ppm。实施例21 环丙基-3-乙基-7-甲氧基-IH-嘧啶并「5,4-cl喹啉-2,4-二酮 按照一般操作B，用环丙胺处理4-氯-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(300mg， 1. 13mmol)，得到4-环丙氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(200mg)。使用一般操作D，将 由此获得的氨基-酯水解成相应的酸，然后按照一般操作E，转化成相应的乙酰胺(170mg)。 根据一般操作F，将以上的乙酰胺(0. 6mmol)与氯甲酸甲酯进行反应，得到1_环丙基_3_乙 基-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4- 二酮(15mg)。LCMS :m/z 312 [M+1] +。实施例22 :1-环丁基-3-乙基_7_甲氧基_1Η_嘧啶并「5,4-cl喹啉-2,4-二酯 湿 按照一般操作B，用环丁胺处理4-氯-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(300mg， 1. 13mmol)，得到4-环丁氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(240mg)。使用一般操作D， 将由此获得的氨基_酯以定量的产量水解成相应的酸，然后按照一般操作E，转化成相应的 乙酰胺(170mg)。根据一般操作F，将以上的乙酰胺(0.60mmol)与氯甲酸甲酯进行反应，得到1_环 丁基-3-乙基-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4- 二酮(20mg)。LCMS :m/z 312 [M+1] +。实施例23 3~乙基-1-(1-乙基-丙基)-7_甲氧基_1Η_嘧啶并「5,4-cl喹啉_2, 4_ 二酮 按照一般操作B，用1-乙基-丙胺处理4-氯-8-甲氧基-喹啉_3_甲酸乙酯 (250mg，0.94mmol)，得到4-(1_乙基-丙氨基)_8_甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(240mg)。 使用一般操作D，将由此获得的氨基-酯以定量的产量水解成相应的酸，然后按照一般操作 E，转化成相应的乙酰胺(160mg)。根据一般操作F，将以上的乙酰胺(0. 51mmol)与氯甲酸甲酯进行反应，得到3_乙 基-1-(1-乙基-丙基)-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4-二酮(15mg)。LCMS :m/z 342 [M+1] +。实施例24 3~乙基-7-甲氧基四氢-呋喃_3_基)-IH-嘧啶并「5,4-cl喹 啉-2,4-二酮 按照一般操作B，用四氢-呋喃-3-基胺处理4-氯-8-甲氧基-喹啉_3_甲酸乙 酯(300mg, 1. 13mmol)，得到8-甲氧基_4_(四氢-呋喃-3-基氨基)-喹啉-3-甲酸乙酯 (275mg)。使用一般操作D，将由此获得的氨基-酯以定量的产量水解成相应的酸，然后按 照一般操作E，转化成相应的乙酰胺(190mg)。根据一般操作F，将以上的乙酰胺(0.6mmol) 与氯甲酸甲酯进行反应，得到3-乙基-7-甲氧基-1-(四氢-呋喃-3-基)-IH-嘧啶并[5， 4-c]喹啉-2，4-二酮(IOmg)。LCMS :m/z 342 [M+1] +。实施例25 3~乙基-7-甲氧基_1-(3_甲氧基-丙基)_1Η_嘧啶并「5,4-cl喹 啉-2,4-二酮 按照一般操作B，用3-甲氧基-丙胺处理4-氯-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙 酯(250mg，0.94mmol)，得到8-甲氧基-4_(3_甲氧基-丙基-氨基)_喹啉_3_甲酸乙酯 (260mg)。使用一般操作D，将由此获得的氨基-酯以定量的产量水解成相应的酸，然后按照一般操作E，转化成相应的乙酰胺(180mg)。根据一般操作F，将以上的乙酰胺(0.57mmol) 与氯甲酸甲酯进行反应，得到3-乙基-7-甲氧基-l-(3-甲氧基-丙基)-lH-嘧啶并[5， 4-c]喹啉-2，4-二酮(35mg)。LCMS :m/z 344[M+1] +。实施例26 1-(2, 2-二甲基-丙基)-3-乙基_7_甲氧基-1H-嘧啶并「5,4_c1喹 啉-2,4-二酮 按照一般操作B，用2，2-二甲基-丙胺处理4-氯-8-甲氧基-喹啉_3_甲酸乙 酯(250mg，0.94mmol)，得到4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯 (220mg)。使用一般操作D，将由此获得的氨基-酯以定量的产量水解成相应的酸，然后按照 一般操作E，转化成相应的乙酰胺(160mg)。根据一般操作F，将以上的乙酰胺(0.50mmol) 与氯甲酸甲酯进行反应，得到1- (2，2- 二甲基-丙基)-3-乙基-7-甲氧基-1H-嘧啶并[5， 4-c]喹啉-2，4- 二酮(5mg)。LCMS :m/z 342 [M+l] +。实施例27 3~乙基-7-甲氧基(4,4,4_三氟-丁基)-1H_嘧啶并「5,4_c1喹 啉-2,4-二酮 按照一般操作B，用4，4，4-三氟-丁胺处理4-氯-8-甲氧基-喹啉_3_甲酸乙 酯(250mg，0.94mmol)，得到8-甲氧基_4-(4，4，4_三氟-丁氨基)-喹啉-3-甲酸乙酯 (210mg)。使用一般操作D，将由此获得的氨基-酯以定量的产量水解成相应的酸，然后按照 一般操作E，转化成相应的乙酰胺(170mg)。根据一般操作F，将以上的乙酰胺(0.48mmol) 与氯甲酸甲酯进行反应，得到3-乙基-7-甲氧基-1- (4，4，4-三氟-丁基)-1H-嘧啶并[5， 4-c]喹啉-2，4-二酮(70mg)。LCMS :m/z 382 [M+l] +。实施例28 9~氯-1-环戊基-3-乙基-7-甲氧基-1H-嘧啶并「5,4_c1喹啉-2, 4_ 二酮
52 按照一般操作B，用环戊胺处理4，6-二氯-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(250mg， 0. 83mmol)，得到6-氯-4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(240mg)。使用一般操 作D，将由此获得的氨基_酯以定量的产量水解成相应的酸，然后按照一般操作E，转化成相 应的乙酰胺(170mg)。根据一般操作F，将以上的乙酰胺(0.49mmol)与氯甲酸甲酯进行反应，得到 9-氯-1-环戊基-3-乙基-7-甲氧基-1H-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4- 二酮(15mg)。LCMS :m/z 374[M+1] +。实施例29 1~环戊基-3-乙基-9-氟-7-甲氧基-1H-嘧啶并「5,4_c1喹啉-2, 4-二酮 按照一般操作B，用环戊胺处理4-氯-6-氟-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯 (250mg, 0. 89mmol)，得到4-环戊氨基-6-氟-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(200mg)。使 用一般操作D，将由此获得的氨基_酯以定量的产量水解成相应的酸，然后按照一般操作E， 转化成相应的乙酰胺(140mg)。根据一般操作F，将以上的乙酰胺(0. 42mmol)与氯甲酸甲酯 进行反应，得到1-环戊基-3-乙基-9-氟-7-甲氧基-1H-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4- 二 酮(13mg)。LCMS :m/z 358 [M+l] +。实施例30 7~氯-1-环戊基-3-乙基-1H-嘧啶并「5,4_c1喹啉-2,4- 二酮 按照一般操作B，用环戊胺处理4，8-二氯-喹啉-3-甲酸乙酯(250mg，0. 93mmol)， 得到8-氯-4-环戊氨基-喹啉-3-甲酸乙酯(220mg)。使用一般操作D，将由此获得的氨 基-酯以定量的产量水解成相应的酸，然后按照一般操作E，转化成相应的乙酰胺(165mg)。根据一般操作F，将以上的乙酰胺(0.52mmol)与氯甲酸甲酯进行反应，得到 7-氯-1-环戊基-3-乙基-1H-嘧啶并[5,4-c]喹啉-2,4- 二酮(15mg)。
LCMS :m/z 344[M+1] +。实施例31 :1-环戊基_3,7-二乙基-1!!-嘧啶并「5,4_c1喹啉-2,4-二酮 按照一般操作B，用环戊胺处理4-氯-8-乙基-喹啉-3-甲酸乙酯(250mg， 0. 95mmol)，得到4-环戊氨基-8-乙基-喹啉-3-甲酸乙酯(250mg)。使用一般操作D，将 由此获得的氨基-酯以定量的产量水解成相应的酸，然后按照一般操作E，转化成相应的乙 酰胺(180mg)。根据一般操作F，将以上的乙酰胺(0.58mmol)与氯甲酸甲酯进行反应，得到1_环 戊基-3，7-二乙基-111-嘧啶并[5,4-c]喹啉-2，4-二酮(20mg)。LCMS :m/z 338 [M+l] +。实施例32:1-环戊基-3-乙基-7-丙基-1H-嘧啶并「5,4_c1喹啉_2,4_ 二酮 按照一般操作B，用环戊胺处理4-氯-8-丙基-喹啉-3-甲酸乙酯(250mg， 0. 9mmol)，得到4-环戊氨基-8-丙基-喹啉-3-甲酸乙酯(260mg)。使用一般操作D，将由 此获得的氨基_酯水解成相应的酸，然后按照一般操作E，转化成相应的乙酰胺(170mg)。根据一般操作F，将以上的乙酰胺(0.52mmol)与氯甲酸甲酯进行反应，得到1_环 戊基-3-乙基-7-丙基-1H-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4- 二酮(25mg)。LCMS :m/z 352 [M+l] +。实施例33:1-环戊基-3-乙基-7-异丙基-1H-嘧啶并「5,4_c1喹啉_2,4_ 二酮 按照一般操作B，用环戊胺处理4-氯-8-异丙基-喹啉-3-甲酸乙酯(250mg， 0. 9mmol)，得到4-环戊氨基_8_异丙基-喹啉-3-甲酸乙酯(240mg)。使用一般操作D，将 由此获得的氨基-酯水解成相应的酸，然后按照一般操作E，转化成相应的乙酰胺(165mg)。根据一般操作F，将以上的乙酰胺(0.52mmol)与氯甲酸甲酯进行反应，得到1_环戊基-3-乙基-7-异丙基-1H-嘧啶并[5,4-c]喹啉-2,4- 二酮(30mg)。LCMS :m/z 352[M+1] +。实施例34 :1-环戊基-3-乙基-7-三氟甲氧基-1H-嘧啶并「5,4_c1喹啉_2,4_ 湿 按照一般操作B，用环戊胺处理4-氯-8-三氟甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(250mg， 0. 94mmol)，得到4-环戊氨基-8-三氟甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(220mg)。使用一般操 作D，将由此获得的氨基-酯水解成相应的酸，然后按照一般操作E，转化成相应的乙酰胺 (180mg)。根据一般操作F，将以上的乙酰胺(0. 54mmol)与氯甲酸甲酯进行反应，得到1_环 戊基-3-乙基-7-三氟甲氧基-1H-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4- 二酮(60mg)。LCMS :m/z 394 [M+l] +。实施例35 :1-苄基-3-乙基-7-甲氧基_1H_嘧啶并「5,4_c1喹啉_2,4_ 二酮 按照一般操作B，用苄胺处理4-氯-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(250mg， 0. 94mmol)，得到4-苄氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(220mg)。使用一般操作D，将 由此获得的氨基-酯水解成相应的酸，然后按照一般操作E，转化成相应的乙酰胺(180mg)。 根据一般操作F，将以上的乙酰胺(0. 54mmol)与氯甲酸甲酯进行反应，得到1_苄基_3_乙 基-7-甲氧基-1H-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4- 二酮(60mg)。LCMS :m/z 362 [M+l] +。实施例36 3~乙基-7-甲氧基四氢二吡喃_4基甲基)_1H-嘧啶并「5,4_c1 喹啉-2,4-二酮 按照一般操作B，用C-(四氢-吡喃-4-基)_甲胺(1. 5mmol)处理4_氯_8_甲 氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(265mg，1.0mmOl)，得到8-甲氧基_4_[(四氢-吡喃-4-基甲 基)_氨基]-喹啉-3-甲酸乙酯(324mg)。按照一般操作C，从8-甲氧基_4_[(四氢-吡 喃-4-基甲基)_氨基]-喹啉-3-甲酸乙酯(0. lOmmol)和异氰酸乙酯(0. 4mmol)制备3-乙 基-7-甲氧基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-lH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4-二酮(19mg)。LCMS :m/z 370[M+1] +。实施例37 3~乙基-1-异丙基-7-甲氧基_1H_嘧啶并「5,4_c1喹啉_2,4_ 二酮 按照一般操作B，用异丙胺(1. 5mmol)处理4_氯_8_甲氧基-喹啉_3_甲酸乙酯 (267mg，1. Ommol)，得到4-异丙基氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(256mg)。按照一般操 作C，从4-异丙基氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. 1 Ommol)和异氰酸乙酯(0. 4mmol) 制备3-乙基-1-异丙基-7-甲氧基-1H-嘧啶并[5,4-c]喹啉-2,4- 二酮(14mg)。LCMS :m/z 314 _] +。实施例38 :3_仲-T基-1-环戊基-7-甲氧基-1H-嘧啶并「5,4_c1喹啉_2,4_ 二 湿 按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. 1 Ommol)和异 氰酸2- 丁酯(0. 4mmol)制备3-仲-丁基-1-环戊基-7-甲氧基-1H-嘧啶并[5，4_c]喹 啉-2，4-二酮(25mg)。LCMS :m/z 368 [M+l] +。实施例39 1~环戊基-7-甲氧基-3-苯基_1H_嘧啶并「5,4_c1喹啉_2,4_ 二酮
按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. IOmmol)和 异氰酸苯酯(0. 4mmol)制备1-环戊基-7-甲氧基-3-苯基-IH-嘧啶并[5，4_c]喹啉-2， 4- 二酮(29mg)。LCMS :m/z 388 [M+1] +。实施例40 3~苄基-1-环戊基-7-甲氧基-IH-嘧啶并「5,4_cl喹啉_2,4_ 二酮 按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. IOmmol)和 异氰酸苄酯(0.4mmol)制备3-苄基-1-环戊基-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5，4_c]喹啉-2， 4- 二酮(28mg)。LCMS :m/z 402 [M+1] +。实施例41 :1-环戊基-3-乙基-7-甲基-IH-嘧啶并「5,4_cl喹啉_2,4_ 二酮 按照一般操作B，用环戊胺处理4-氯-8-甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(125mg， 0. 5mmol)，得到4-环戊氨基-8-甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(120mg)。使用一般操作D，将由 此获得的氨基_酯水解成相应的酸，然后按照一般操作E，转化成相应的乙酰胺(90mg)。根据一般操作F，将以上的乙酰胺(0.3mmol)与氯甲酸甲酯进行反应，得到1_环戊 基-3-乙基-7-甲基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2,4- 二酮(IOmg)。 LCMS :m/z 324 [M+1] +。实施例42 环戊基-3-乙基_1Η_嘧啶并「5,4-cl喹啉-2,4-二酮
57 按照一般操作B，用环戊胺处理4-氯-喹啉-3-甲酸乙酯(125mg，0. 53mmol)，得 到4-环戊氨基-喹啉-3-甲酸乙酯(llOmg)。使用一般操作D，将由此获得的氨基-酯水 解成相应的酸，然后按照一般操作E，转化成相应的乙酰胺(SOmg)。根据一般操作F，将以 上的乙酰胺(0. 28mmol)与氯甲酸甲酯进行反应，得到1_环戊基_3_乙基-IH-嘧啶并[5， 4-c]喹啉-2，4-二酮(15mg)。 实施例43 3~乙基-7-甲氧基-1_(4_甲氧基-苄基)_1Η_嘧啶并「5,4_cl喹 啉-2,4-二酮按照一般操作B，用4-甲氧基苄胺处理4-氯-8-甲氧基-喹啉_3_甲酸乙 酯(250mg，0.94mmol)，得到8-甲氧基-4_(4_甲氧基-苄基氨基)_喹啉-3-甲酸乙酯 (290mg)。使用一般操作D，将由此获得的氨基-酯水解成相应的酸，然后按照一般操作E， 转化成相应的乙酰胺(190mg)。根据一般操作F，将以上的乙酰胺(0.41mmol)与氯甲酸甲 酯进行反应，得到3-乙基-7-甲氧基-1- (4-甲氧基-苄基)-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2， 4_ 二酮(IlOmg)0 实施例44 3~乙基-7-甲氧基-IH-嘧啶并「5,4_cl喹啉_2,4_ 二酮通过DCM(ImL)中的三氟乙酸的处理，从3_乙基_7_甲氧基(4_甲氧基-苄 基)-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4-二酮(50mg，0. llmmol)制备3-乙基-7-甲氧基-IH-嘧 啶并[5，4-c]喹啉-2，4-二酮(25mg)。LCMS :m/z 272 [M+1] +。实施例45 3~乙基-7-甲氧基-1_(4_甲基-环己基)_1Η_嘧啶并「5,4_cl喹 啉-2,4-二酮
58 按照一般操作B，用4-甲基-环己胺处理4-氯-8-甲氧基-喹啉_3_甲酸乙酯 (250mg，0. 94mmol)，得到8-甲氧基-4-(4-甲基-环己氨基)-喹啉_3_甲酸乙酯(290mg)。 使用一般操作D，将由此获得的氨基-酯水解成相应的酸，然后按照一般操作E，转化成相 应的乙酰胺(200mg)。根据一般操作F，将以上的乙酰胺(0.41mmol)与氯甲酸甲酯进行反 应，得到3-乙基-7-甲氧基-l-(4-甲基-环己基)-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉_2，4_ 二酮 (22mg)。LCMS :m/z 368 [M+1] +。实施例46 (1-环戊基-7-甲氧基-2,4- 二氧代-1,4- 二氢_2H_嘧啶并「5,4-cl 喹啉-3-基)-乙酸乙酯按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. Immol)和异 氰酸-乙酸乙酯(0. 5mmol)制备(1_环戊基-7-甲氧基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧 啶并[5,4-c]喹啉-3-基)-乙酸乙酯(24mg)。LCMS :m/z 398 [M+1] +。实施例47 3~乙基-1_(3-氟-丙基)_7_甲氧基-IH-嘧啶并「5,4_cl喹啉-2, 4-二酮 按照一般操作B，用3-氟-丙胺处理4-氯-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(250mg， 0.94mmol)，得到4-(3-氟-丙氨基)-8_甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(262mg)。使用一般 操作D，将由此获得的氨基-酯水解成相应的酸，然后按照一般操作E，转化成相应的乙酰胺 (196mg)。根据一般操作F，将以上的乙酰胺(0. 64mmol)与氯甲酸甲酯进行反应，得到3-乙 基-1-(3_氟-丙基)-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4-二酮(138mg)。LCMS :m/z 332 [M+1] +。 实施例48 环戊基-7-甲氧某_3_甲基_1Η_嘧啶并「5，4_cl喹啉_2,4_ 二酮 按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. Immol)和异氰 酸甲酯(0. 5mmol)制备1_环戊基_7_甲氧基-3-甲基-IH-嘧啶并[5,4-c]喹啉-2，4-二 酮(18mg)。LCMS :m/z 326 [M+1] +。实施例49 1-环戊基-3- (3，5- 二甲基_异f啤~4~某)-7-甲氧基_1Η_嘧啶并
「5,4-cl 喹啉-2,4-二酮 按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. Immol)和 4_异氰酸-3，5-二甲基-异確唑(0.05mmol)制备1_环戊基_3_(3，5-二甲基-异哦 唑-4-基)-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5,4-c]喹啉-2,4- 二酮(17mg)。LCMS :m/z 407 [M+1] +。实施例50 !-环戊基-7-甲氧某-3-噻吩基-IH-嘧啶并「5. 4~cl喹啉-2, 4_ 二酮 按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. Immol)和
3-噻吩异氰酸酯(0.5mmol)制备1-环戊基-7-甲氧基-3-噻吩-3-基-IH-嘧啶并[5，
4-c]喹啉-2，4-二酮(21mg)。LCMS :m/z 394 [M+1] +。实施例51 :1-环戊基-7-甲氧某-3-(4-甲基-噻吩-2-某)-IH-嘧啶并「5,4_cl 喹啉-2,4-二酮 按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. Immol) 和2-异氰酸-4-甲基-噻吩(0. 5mmol)制备1_环戊基-7-甲氧基_3_(4_甲基-噻 吩-2-基)-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4- 二酮(26mg)。LCMS :m/z 408 [M+1] +。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9. 44 (s，1H) ,8. 32 (s, 1H) ,7. 80 (d, 1H) , 7. 63 (t， 1H)，7· 28 (d, 1H) ,6. 89 (s, 1H)，5· 05 (ρ，1Η) ,4. 10(s，3H)，3· 02 (s, 3H)，2· 29 (m, 2H)， 2. 11-2. 19 (m, 4H)，1· 25 (m, 2H) ppm。实施例52 3~乙基-7-甲氧基-1_(3_吡咯烷基-丙基)_1Η_嘧啶并「5,4_cl 喹啉-2,4-二酮按照一般操作B，用3-吡咯烷-1-基丙胺处理4-氯-8-甲氧基-喹啉_3_甲酸 乙酯(266mg，1. Ommol)，得到8-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)_喹啉_3_甲酸乙 酯(315mg)。根据一般操作C，将由此获得的氨基-酯(36mg，0. lmmol)与异氰酸乙酯进行 反应，得到3-乙基-7-甲氧基-1-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2， 4- 二酮(19mg)。LCMS :m/z 383 [M+1] +。实施例53:1-环己基-3-乙基-7-甲氧基-IH-嘧啶并「5,4_cl喹啉_2,4_ 二酮 按照一般操作B，用环己胺处理4-氯-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(266mg， 1. Ommol)，得到4-环己氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(286mg)。根据一般操作C， 将由此获得的氨基-酯(33mg，0. lmmol)与异氰酸乙酯进行反应，得到3-乙基-7-甲氧 基-1-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4-二酮(15mg)。LCMS :m/z 354 [M+1] +。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9. 58 (s, 1Η)，7. 58 (m, 1Η)，7. 50 (m, 1H)，7. 41 (m, 1H)，
7. 24 (m, 1H)，7. 06-7. 14 (m, 2H)，6. 48 (m, 1H)，4. 92 (m, 1H)，4. 08 (s,3H)，2. 46 (m, 2H)， 1. 64-1. 92 (m, 5H)，1. 42 (m, 2H)，1. 28 (m, 1H) ppm。实施例54 环戊某-7-甲氧基-3-间甲苯某-IH-嘧啶并「5,4_cl喹啉_2,4_ 二 湿 按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. Immol)和 1-异氰酸-3-甲基-苯(0. 5mmol)制备1-环戊基-7-甲氧基_3_间甲苯基-IH-嘧啶并 [5，4-c]喹啉-2，4-二酮(29mg)。LCMS :m/z 402 [M+1] +。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9. 46 (s, 1H)，7. 77 (d, 1H)，7. 53 (t, 1H)，7. 46 (d, 1H)， 7. 32 (s，1H)，7. 16 (d, 1H)，7. 14 (d, 1H)，6. 83 (d, 1H)，5. 06 (ρ, 1Η)，4. 12 (s, 3H)，2. 41 (m, 2H)， 2. 32(s，3H)，1. 98(m，4H)，1. 32(m,2H)ppm。实施例55 环戊某-7-甲氧基-3-对甲苯某-IH-嘧啶并「5,4_cl喹啉_2,4_ 二 湿 按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. Immol)和 1-异氰酸-4-甲基-苯(0. 5mmol)制备1_环戊基-7-甲氧基_3_对甲苯基-IH-嘧啶并 [5，4-c]喹啉-2，4-二酮(26mg)。LCMS :m/z 402 [M+1] +。1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ 9· 49 (s，1H)，7· 84 (d, 1H)，7· 61 (t，1H)，7· 38 (m, 1H)， 7. 34 (m, 1H)，7. 32 (m, 1H)，7. 24 (d, 1H)，7. 08 (d, 1H)，5. 03 (ρ，1Η)，4. 16 (s, 3H)，2. 43 (m, 2H)， 2. 29(s，3H)，2. 08(m，4H)和 1. 24(m，2H)ppm。实施例56 8~氯-3-乙基_1-(4_氟-丁某)_7_甲氧基_1Η_嘧啶并「5,4-cl喹 啉-2,4-二酮 按照一般操作B，用4-氟-丁胺处理4，7- 二氯_8_甲氧基-喹啉_3_甲酸乙酯 (250mg，84mmol)，得到7-氯-4-(4-氟-丁氨基)-8_甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(240mg)。 使用一般操作D，将由此获得的氨基-酯水解成相应的酸，然后按照一般操作E，转化成相应 的乙酰胺(175mg)。根据一般操作F，将以上的乙酰胺(0. 52mmol)与氯甲酸甲酯进行反应， 得到8-氯-3-乙基-1-(4-氟-丁基)-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉_2，4_ 二酮 (117mg)。LCMS :m/z 380 [M+1] +。实施例57 :1-丁基-3-乙基氟_7_甲氧基_1Η_嘧啶并「5,4-cl喹啉_2,4_ 二 湿 按照一般操作B，用丁胺处理4-氯-6-氟-8-甲氧基-喹啉_3_甲酸乙酯(250mg， 0. 88mmol)，得到4- 丁氨基-6-氟-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(282mg)。使用一般操 作D，将由此获得的氨基-酯水解成相应的酸，然后按照一般操作E，转化成相应的乙酰胺 (170mg)。根据一般操作F，将以上的乙酰胺(0. 170mmol)与氯甲酸甲酯进行反应，得到1_丁 基-3-乙基-9-氟-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4- 二酮(105mg)。LCMS :m/z 346 [M+1] +。实施例58 丁基-9-氯-3-乙基-7-甲氧基-IH-嘧啶并「5,4-cl喹啉_2,4_ 二 湿 按照一般操作B，用丁胺处理4，6- 二氯-8-甲氧基-喹啉_3_甲酸乙酯(250mg， 0. 84mmol)，得到4- 丁氨基-6-氯-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(230mg)。使用一般操 作D，将由此获得的氨基-酯水解成相应的酸，然后按照一般操作E，转化成相应的乙酰胺 (155mg)。根据一般操作F，将以上的乙酰胺(155mg，0.45mmOl)与氯甲酸甲酯进行反应，得 到1- 丁基-9-氯-3-乙基-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5,4-c]喹啉-2,4- 二酮(87mg)。
LCMS :m/z 362 [M+1] +。实施例59 9~氯-3-乙基_1-(4_氟-丁基)_7_甲氧基-IH-嘧啶并「5,4-cl喹 啉-2,4-二酮 按照一般操作B，用4-氟丁胺处理4，6_ 二氯-8-甲氧基-喹啉_3_甲酸乙 酯(250mg，0. 836mmol)，得到6-氯-4-(4-氟-丁氨基)-8_甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯 (185mg)。使用一般操作D，将由此获得的氨基-酯水解成相应的酸，然后按照一般操作E， 转化成相应的乙酰胺(105mg)。根据一般操作F，将以上的乙酰胺(100mg，0.28mmOl)与氯 甲酸甲酯进行反应，得到9-氯-3-乙基-1- (4-氟-丁基)-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5，4-c] 喹啉-2，4-二酮(54mg)。LCMS :m/z 380 [M+1] +。实施例60 丁基-8-氯-3-乙基-7-甲氧基-IH-嘧啶并「5,4-cl喹啉_2,4_ 二 湿 按照一般操作B，用丁胺处理4，7- 二氯-8-甲氧基-喹啉_3_甲酸乙酯(250mg， 0.84mmol)，得到7-氯-4-丁氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(2IOmg)。使用一般 操作D，将由此获得的氨基-酯水解成相应的酸，然后按照一般操作E，转化成相应的乙酰 胺(125mg)。根据一般操作F，将以上的乙酰胺(0.37mmol)与氯甲酸甲酯进行反应，得到 8-氯-3-乙基-1- 丁基-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4- 二酮(75mg)。LCMS :m/z 380 [M+1] +。实施例61 3~乙基-9-氟-1_(4_氟-丁基)_7_甲氧基-IH-嘧啶并「5,4-cl喹 啉-2,4-二酮 按照一般操作B，用4-氟-丁胺处理4-氯-6-氟_8_甲氧基-喹啉_3_甲酸乙酯(250mg, 0. 88mmol)，得到6-氟-4- (4-氟-丁氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(175mg)。 使用一般操作D，将由此获得的氨基-酯水解成相应的酸，然后按照一般操作E，转化成相应 的乙酰胺(95mg)。根据一般操作F，将以上的乙酰胺(95mg，0. 28mmol)与氯甲酸甲酯进行反 应，得到3-乙基-9-氟-1-(4-氟-丁基)-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4-二 酮(52mg)。LCMS :m/z 364 [M+1] +。实施例62 3~乙基-1_(4-氟-丁基)_7_甲氧基-IH-嘧啶并「5,4-cl喹啉-2, 4-二酮 按照一般操作B，用4-氟-丁胺处理4-氯-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(250mg， 0.94mmol)，得到4-(4-氟-丁氨基)-8_甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(244mg)。使用一般 操作D，将由此获得的氨基-酯水解成相应的酸，然后按照一般操作E，转化成相应的乙酰胺 (150mg)。根据一般操作F，将以上的乙酰胺(145mg，0.45mmOl)与氯甲酸甲酯进行反应，得 到3-乙基-1-(4-氟-丁基)-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉_2，4_ 二酮(95mg)。LCMS :m/z 346 [M+1] +。实施例63 环戊基-3-(4-氟-3-甲基-戊基)_7_甲氧基_1Η_嘧啶并「5,4_cl 喹啉-2,4-二酮 按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. Immol)和 1-氟-4-异氰酸-2-甲基-苯(0. 5mmol)制备1-环戊基-3- (4-氟-3-甲基-戊基)-7-甲 氧基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4-二酮(25mg)。LCMS :m/z 420 [M+1] +。实施例64 环戊基-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-7-甲氧基_1Η_嘧啶并「5,4_cl 喹啉-2,4-二酮 按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. Immol)和 1-氟-5-异氰酸-2-甲基-苯(0. 5mmol)制备1-环戊基-3- (3-氟-4-甲基-苯基)-7-甲 氧基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4-二酮(28mg)。LCMS :m/z 420 [M+1] +。实施例65 :1-环戊基-7-甲氧基-3_(3_甲氧基-苯基)-IH-嘧啶并「5,4_cl喹 啉-2,4-二酮 按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. Immol)和1_异 氰酸-3-甲氧基-苯(0. 5mmol)制备1_环戊基-7-甲氧基-3-(3-甲氧基-苯基)-IH-嘧 啶并[5,4-c]喹啉-2，4-二酮(32mg)。LCMS :m/z 418 [M+1] +。1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 9· 50 (s，1H)，7· 86 (d，1H)，7· 64 (t，1H)，7· 44 (t，1H)， 7. 30 (d, 1H)，6. 82 (dd, 1H)，6. 60 (d, 1H)，6. 28 (s, 1H)，5. 04 (ρ, 1Η)，4. 17 (s,3H)，3. 80 (s, 3H)，2. 40 (m, 2H)，2. 04-2. 20 (m, 4H)，1. 24 (m, 2H) ppm。实施例66 环戊基-3-(3-氟-苯基)-7-甲氧基-IH-嘧啶并「5,4-cl喹啉_2, 4-二酮 按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. Immol)和 1-氟-3-异氰酸-苯(0. 5mmol)制备1-环戊基-3- (3-氟-苯基)-7-甲氧基-IH-嘧啶并 [5,4-c]喹啉-2，4-二酮(23mg)。LCMS :m/z 406 [M+1] +。1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 9· 45 (s，1H)，7· 84 (d，1H)，7· 62 (d，1H)，7· 51 (t，1H)， 7. 20 (m, 1H)，7· 18 (m, 1H)，7· 12 (m, 1H)，7· 09 (s, 1Η)，5· 06 (ρ, 1Η)，4· 15(s，3H)，2· 42 (m, 2Η)，2. 06-2. 18 (m, 4H)，1. 26 (m, 2H) ppm。实施例67 环戊基-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-7-甲氧基-IH-嘧啶并「5,4_cl 喹啉-2,4-二酮 按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. Immol)和1_二 氟甲氧基-4-异氰酸-苯(0. 5mmol)制备1-环戊基-3- (4- 二氟甲氧基-苯基)_7_甲氧 基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4-二酮(19mg)。LCMS :m/z 454 [M+1] +。实施例68 :1-环戊基-7-甲氧基(4_三氟甲氧基-苯基)_1Η_嘧啶并「5,4_cl 喹啉-2,4-二酮 按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. Immol)和1_异 氰酸-4-三氟甲氧基-苯(0. 5mmol)制备1-环戊基-7-甲氧基_3_(4_三氟甲氧基-苯 基)-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2,4- 二酮(24mg)。LCMS :m/z 472 [M+1] +。实施例69 :1-环戊基-7-甲氧基(2_三氟甲基-苯基)_1Η_嘧啶并「5,4_cl 喹啉-2,4-二酮 按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. Immol)和 1-异氰酸-2-三氟甲基-苯(0. 5mmol)制备1_环戊基-7-甲氧基_3_(2-三氟甲基-苯
基)-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4-二酮(21mg)。 实施例70 :1-环戊基-7-甲氧基-3-(5-甲基三氟甲基-呋喃基)_1Η_嘧 啶并「5,4-cl喹啉-2,4-二酮按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. Immol)和 3_异氰酸-5-甲基-2-三氟甲基-呋喃(0. 5mmol)制备1_环戊基-7-甲氧基-3-(5-甲 基-2-三氟甲基-呋喃-3-基)-IH-嘧啶并[5,4-c]喹啉-2，4-二酮(25mg)。LCMS :m/z 460 [M+1] +。实施例71 :1-环戊基-7-甲氧基-3_(3-甲基-苄基)_1Η_嘧啶并「5,4_cl喹 啉-2,4-二酮按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. Immol)和1_异 氰酸甲基-3-甲基-苯(0. 5mmol)制备1_环戊基-7-甲氧基-3-(3-甲基-苄基)-IH-嘧 啶并[5,4-c]喹啉-2，4-二酮(18mg)。 实施例72 :3-(3-氯-苯基)-7_甲氧基-1_(4_甲基-环己基)_1Η_嘧啶并「5, 4-cl 喹啉-2,4-二酮按照一般操作C，从8-甲氧基-4-(4_甲基-环己氨基)_喹啉-3-甲酸乙酯 (150mg, 0. 44mmol)和 1_ 氯 _3_ 异氰酸-苯(0. 66mmol)制备 3- (3-氯-苯基)-7-甲氧 基-H4-甲基-环己基)-iH-嘧啶并[5,4-c]喹啉-2，4-二酮(115mg)。LCMS :m/z 450 [M+1] +。
实施例73 :3_ (3-氯-苯某)-1_环戊基-7-甲氧基-IH-嘧啶并「5，4_cl喹啉_2, 4-二酮 按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. 48mmol)和 1-氯-3-异氰酸-苯(0. 72mmol)制备3- (3-氯-苯基)环戊基_7_甲氧基-IH-嘧啶 并[5,4-c]喹啉-2,4-二酮(55mg)。LCMS :m/z 422 _] +。实施例74 环戊某_3-(3, 5-二甲基-苯某)-7-甲氧基-IH-嘧啶并「5,4_c1 喹啉-2,4-二酮 按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. 32mmol)和 1-异氰酸-3，5-二甲基-苯(0.48ramol)制备1_环戊基_3_ (3，5-二甲基-苯基)_7_甲氧 基-IH-嘧啶并[5,4-c]喹啉-2，4-二酮(33mg)。LCMS :m/z 416 _] +。实施例75 :1-环戊某-3-(3-乙基-苯某)_7_甲氧基_1Η_嘧啶并「5,4_cl喹 啉-2,4-二酮 按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. 32mmol)和 1-乙基-3-异氰酸-苯(0. 48mmol)制备1_环戊基_3_ (3-乙基-苯基)-7-甲氧基-IH-嘧 啶并[5,4-c]喹啉-2，4-二酮(89mg)。LCMS :m/z 416 _] +。实施例76 :1-环戊某_3-(2, 3-二甲基-苯某)-7-甲氧基-IH-嘧啶并「5,4_c1喹啉-2,4-二酮
按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. 32mmol)和 1-异氰酸-2，3- 二甲基-苯(0. 48mmol)制备1-环戊基-3- (2，3- 二甲基-苯基)-7-甲氧 基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4-二酮(22mg)。LCMS :m/z 416 _] +。实施例77 :1-环戊基-3-(2, 5-二甲基-苯基)-7-甲氧基_1Η_嘧啶并「5,4_cl 喹啉-2,4-二酮 按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. 32mmol)和 1-异氰酸-2，5- 二甲基-苯(0. 48mmol)制备1-环戊基-3- (2，5- 二甲基-苯基)-7-甲氧 基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4-二酮(46mg)。LCMS :m/z 416 _] +。实施例78 -J-甲氧基-l-(4_甲基-环己基)间甲苯基_1Η_嘧啶并「5,4_cl 喹啉-2,4-二酮 按照一般操作C，从8-甲氧基-4-(4_甲基-环己氨基)_喹啉_3_甲酸乙酯 (0. 29mmol)和1_异氰酸_3_甲基-苯(0. 44mmol)制备7-甲氧基-l-(4-甲基-环己 基)-3-间甲苯基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2,4- 二酮(135mg)。LCMS :m/z 430 [M+1] +。实施例79 :1-环戊基-7-甲氧基(3_硝基-苯基)_1Η_嘧啶并「5,4_cl喹 啉-2,4-二酮
CUXX
70 按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. Immol)和 1-异氰酸-3-硝基-苯(0. 5mmol)制备1-环戊基-7-甲氧基-3- (3-硝基-苯基)-IH-嘧 啶并[5,4-c]喹啉-2，4-二酮(19mg)。LCMS :m/z 433 [M+1] +。实施例80 :1-环戊基-7-甲氧基-3_(3-三氟甲基-苯基)-1Η-嘧啶并「5,4_cl 喹啉-2,4-二酮 按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. Immol)和1_异 氰酸-3-硝基-苯(0. 5mmol)制备1-环戊基-7-甲氧基-3- (3-三氟甲基-苯基)-IH-嘧 啶并[5,4-c]喹啉-2，4-二酮(27mg)。LCMS :m/z 456 [M+1] +。实施例81 :1-环戊基-3-(3,4-二甲基-苯基)-7-甲氧基_1Η_嘧啶并「5,4_cl 喹啉-2,4-二酮
按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. 32mmol)和 1-异氰酸-3，4- 二甲基-苯(0. 48mmol)制备1-环戊基-3- (3，4- 二甲基-苯基)-7-甲氧 基-IH-嘧啶并[5,4-c]喹啉-2，4-二酮(106mg)。LCMS :m/z 416 [M+1] +。实施例82 环戊基-7-甲氧基-3-邻甲苯基-IH-嘧啶并「5,4_cl喹啉_2,4_ 二 丽
按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. lmmol)和 1-异氰酸-2-甲基-苯(0. 5mmol)制备1_环戊基-7-甲氧基_3_邻甲苯基-IH-嘧啶并 [5,4-c]喹啉-2，4-二酮(24mg)。LCMS :m/z 402 [M+1] +。实施例83 :1-丁基-7-甲氧基3_间甲苯基-IH-嘧啶并「5,4_cl喹啉_2,4_ 二酮 按照一般操作C，从4- 丁氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. lmmol)和1_异 氰酸-3-甲基-苯(0. 5mmol)制备1- 丁基-7-甲氧基-3-间甲苯基-IH-嘧啶并[5，4_c] 喹啉-2，4-二酮(17mg)。LCMS :m/z 390 [M+1] +。实施例84 3~苯并「1, 31间二氧杂环戊烯基环戊基_7_甲氧基-IH-嘧 啶并「5,4-cl喹啉-2,4-二酮 按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. lmmol)和 5_异氰酸-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(0.5mmol)制备3-苯并[1，3]间二氧杂环戊 烯-5-基-1-环戊基-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5,4-c]喹啉-2,4- 二酮(33mg)。LCMS :m/z 432 [M+1] +。实施例85 !-环戊基-3-茚滿-5-基_7_甲氧基-IH-嘧啶并「5,4_cl喹啉-2, 4_ 二酮 按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. Immol)和 5-异氰酸-茚满(0. 5mmol)制备1-环戊基-3-茚满-5-基-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5， 4-c]喹啉-2，4-二酮(21mg)。LCMS :m/z 428 [M+1] +。实施例86 :1-环戊基-7-甲氧基_3_苯乙基_1Η_嘧啶并「5,4-cl喹啉_2,4_ 二 湿 按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. Immol)和异氰 酸(2-苯基)乙酯(0. 5mmol)制备1_环戊基-7-甲氧基-3-苯乙基-IH-嘧啶并[5，4_c] 喹啉-2，4-二酮(20mg)。LCMS :m/z 416 [M+1] +。实施例87 :3-(3-氯-苯基)-1-(4,4-二氟-环己基)-7_甲氧基_1Η_嘧啶并「5, 4-cl 喹啉-2,4-二酮 按照一般操作B，用4，4-二氟-环己胺处理4-氯-8-甲氧基-喹啉_3_甲酸乙 酯(250mg，0. 94mmol)，得到4-(4，4_ 二氟-环己氨基)-8_甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯 (192mg)。根据一般操作C，将由此获得的氨基-酯(92mg，0. 25mmol)进行与1-氯-3-异 氰酸_苯的反应，得到3-(3-氯-苯基)-1-(4，4_ 二氟-环己基)-7_甲氧基-IH-嘧啶并 [5,4-c]喹啉-2，4-二酮(69mg)。LCMS :m/z 472 [M+1] +。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9. 56 (s, 1Η)，7. 58 (m, 1Η)，7. 48 (m, 1H)，7. 38 (m, 1H)， 7. 24 (m, 1H)，7. 06-7. 14 (m，2H)，6. 48 (m, 1H)，5. 09 (m, 1H)，4. 08 (s,3H)，2. 84 (m, 2H)， 2. 23 (m, 2H)，1. 80-2. 00 (m, 4H) ppm。
实施例88 :4-「3-(3-氯-苯基)-7_甲氧基-2,4_ 二氧代-3,4_ 二氢_2H_嘧啶并 「5，4-cl喹啉-1-某1-哌啶-1-甲酸叔丁酯 按照一般操作B，用4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯处理4-氯-8-甲氧基-喹 啉-3-甲酸乙酯(1.0g，3. 77mmol)，得到4-(l-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-8_甲氧 基-喹啉-3-甲酸乙酯(1.48g)。根据一般操作C，将由此获得的氨基-酯(500mg，l. 17mmol) 进行与1-氯-3-异氰酸-苯的反应，得到4-[3- (3-氯-苯基)-7-甲氧基-2，4- 二氧代-3， 4- 二氢-2H-嘧啶并[5，4-c]喹啉-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg)。LCMS :m/z 537 [M+1] +。实施例89 3-(3~氯-苯基)_7_甲氧基哌啶_4_基-IH-嘧啶并「5. 4~cl喹 啉-2,4-二酮· 二盐酸盐根据一般操作G，从4- [3- (3-氯-苯基)-7-甲氧基-2，4- 二氧代_3，4_ 二 氢-2H-嘧啶并[5，4-c]喹啉-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(475mg，0. 89mmol)制备 3_ (3-氯-苯基)-7-甲氧基-1-哌啶-4-基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉_2，4_ 二酮· 二盐 酸盐(415mg)。LCMS :m/z 437 [M+1] +。实施例90 !-(!-乙酰基-哌啶基)~3~(3~氯-苯基)~7~甲氧基-IH-嘧啶 并「5,4-cl 喹啉-2,4-二酮 根据一般操作H，从3-(3_氯-苯基)-7_甲氧基哌啶_4_基-IH-嘧啶并 [5,4-c]喹啉-2，4-二酮· 二盐酸盐(50mg，0. Immo 1)和乙酰氯制备1_(1_乙酰基-哌
啶-4-基)-3-(3-氯-苯基)-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉_2，4_ 二酮(45mg)。LCMS :m/z 479 [M+1] +。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9. 59 (s, 1H)，7. 58 (m, 1H)，7. 52 (m, 1H)，7. 42 (m, 1H)， 7. 24 (m, 1H)，7. 10-7. 18 (m, 2H)，6. 48 (m, 1H)，5. 18 (m, 1H)，4. 82 (m, 1H)，4. 12 (s,3H)， 3. 95 (m, 1H)，3. 20 (m, 1H)，3. 58-3. 78 (m, 3H)，2. 08 (s, 3H)，1. 78 (m, 2H) ppm。实施例91 1- (1-苯甲酰基哌啶-4-基)_3_ (3~氯-苯基)~7~甲氧基-IH-嘧啶 并「5,4-cl 喹啉-2,4-二酮 根据一般操作H，从3-(3_氯-苯基)-7_甲氧基哌啶_4_基-IH-嘧啶并 [5,4-c]喹啉-2，4-二酮· 二盐酸盐(50mg，0. Immo 1)和苯甲酰氯制备1_(1_苯甲酰基哌 啶-4-基)-3-(3-氯-苯基)-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉_2，4_ 二酮(51mg)。LCMS :m/z 541 [M+1]+。实施例92 3-(3~氯-苯基)-1_(1_甲磺酰基-哌啶_4_基)_7_甲氧基-IH-嘧 啶并「5,4-cl喹啉-2,4-二酮根据一般操作H，从3- (3-氯-苯基)-7-甲氧基哌啶_4_基-IH-嘧啶 并[5，4-c]喹啉-2，4-二酮· 二盐酸盐(50mg，0. Immo 1)和甲磺酰氯制备3_(3_氯-苯 基)-1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-7_甲氧基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉_2，4_ 二酮 (47mg)。LCMS :m/z 515 [M+1] +。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9. 56 (s, 1Η)，7. 58 (m, 1Η)，7. 48 (m, 1H)，7. 38 (m, 1H)， 7. 24 (m, 1H)，7. 09-7. 18 (m, 2H)，6. 48 (m, 1H)，5. 06 (m, 1H)，4. 10 (s,3H)，4. 02 (m, 2H)， 3. 80-3. 92 (m, 7H)，1. 84 (m, 2H) ppm。实施例93 3-(3~氯-苯基)_7_甲氧基_1_「1_(丙烷_2_磺酰)-哌 啶-4-基1-IH-嘧啶并「5,4-cl喹啉-2,4- 二酮 根据一般操作H，从3-(3-氯-苯基)-7-甲氧基-1 一哌啶-4-基-IH-嘧啶并[5， 4-c]喹啉_2，4-二酮 二盐酸盐(50mg，0. Immo 1)和甲磺酰氯制备3-(3-氯-苯基)-7-甲 氧基-1-[1-(丙烷-2-磺酰)-哌啶-4-基]-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉_2，4_ 二酮(51mg)。LCMS :m/z 543 [M+1] +。实施例94 :4-Γ3~(3~氯二苯基)土甲氧基-2,4- 二氧代-3,4- 二氢_2Η_嘧啶并 「5，4-cl喹啉-1-某1 -哌啶-1-磺酸二甲酰胺 根据一般操作H，从3- (3-氯-苯基)-7-甲氧基哌啶_4_基-IH-嘧啶 并[5，4-c]喹啉-2，4-二酮· 二盐酸盐(50mg，0. Immo 1)和N，N-二甲基氨磺酰氯制 备4-[3-(3_氯-苯基)-7_甲氧基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[5，4_c]喹 啉-1-基]-哌啶-1-磺酸二甲酰胺(48mg)。LCMS :m/z 544 [M+1] +。实施例95 !-(!-苯磺酰基-哌啶_4_基)_3_(3~氯-苯基)_7_甲氧基-IH-嘧 啶并「5,4-cl喹啉-2,4-二酮 根据一般操作H，从3-(3-氯-苯基)-7-甲氧基哌啶_4_基-IH-嘧啶并[5， 4-c]喹啉-2，4-二酮· 二盐酸盐(50mg，0. Immo 1)和苯磺酰氯制备1_(1_苯磺酰基-哌 啶-4-基)-3-(3-氯-苯基)-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉_2，4_ 二酮(51mg)。LCMS :m/z 577 [M+1] +。实施例96 3- (3-氯-苯基)-1-「1- (1,1- 二氧代-四氢λ ψ-噻吩-3-磺酰)-哌啶-4-基1-7-甲氧基-IH-嘧啶并「5,4-cl喹啉-2,4- 二酮
根据一般操作H，从3- (3-氯-苯基)-7-甲氧基-1-哌啶_4_基-IH-嘧啶并[5， 4-c]喹啉-2，4- 二酮 二盐酸盐(50mg，0. Immo 1)和1，1- 二氧代-四氢-噻吩_3_磺酰氯 制备3-(3-氯-苯基)-1-[1-(1，1- 二氧代-四氢-噻吩-3-磺酰)_哌啶-4-基]-7-甲 氧基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4-二酮(51mg)。LCMS :m/z 619 _] +。实施例97 :4-「3-(3-氯-苯基)-7_甲氧基-2,4_ 二氧代-3,4_ 二氢_2H_嘧啶并 「5,4-cl喹啉-1-基1-哌啶-1-甲酸乙酰胺 根据一般操作H，从3-(3_氯-苯基)-7_甲氧基哌啶_4_基-IH-嘧啶并 [5,4-c]喹啉-2，4-二酮· 二盐酸盐(50mg，0. Immo 1)和异氰酸乙酯制备4-[3-(3-氯-苯 基)-7_甲氧基_2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[5，4_c]喹啉-1-基]-哌啶-1-甲 酸乙酰胺(40mg)。LCMS :m/z 508 [M+1] +。实施例98 :4-「3-(3-氯-苯基)-7_甲氧基-2,4_ 二氧代-3,4_ 二氢_2H_嘧啶并 「5,4-cl喹啉-1-基1-哌啶-1-甲酸异丙酰胺 根据一般操作H，从3-(3-氯-苯基)-7-甲氧基哌啶_4_基-IH-嘧啶并[5， 4-c]喹啉-2，4-二酮· 二盐酸盐(50mg，0. IOmmol)和异氰酸异丙酯制备4-[3-(3-氯-苯基)-7_甲氧基_2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[5，4_c]喹啉-1-基]-哌啶-1-甲 酸异丙酰胺(39mg)。LCMS :m/z 508 [M+1] +。实施例99 :3-(2-氯-苯基)-7_甲氧基-1_(4_甲基-环己基)_1Η_嘧啶并「5, 4-cl 喹啉-2,4-二酮 按照一般操作C，从8-甲氧基-4-(4_甲基-环己氨基)_喹啉-3-甲酸乙酯 (0. 164mmol)和1_氯_2_异氰酸-苯(0. 25mmol)制备3-(2-氯-苯基)-7-甲氧基-1-(4-甲 基-环己基)-IH-嘧啶并[5,4-c]喹啉-2，4-二酮(50mg)。LCMS :m/z 450 [M+1] +。1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 9· 58 (s，1H)，7· 62 (m，1H)，7· 54-7. 59 (m，1H)，7· 52 (m， 2Η)，7. 06 (m, 2H)，6. 42 (m, 1H)，4. 91 (m, 1H)，4. 06 (s, 3H)，2. 71 (m, 1H)，1. 98 (m, 1H)，1. 65 (m, 4H)，1. 56 (m, 1H)，1. 08 (d, 3H) ppm。实施例100 :3-(4_氯-苯基)-7_甲氧基_1-(4_甲基-环己基)_1Η_嘧啶并「5, 4-cl 喹啉-2,4-二酮 按照一般操作C，从8-甲氧基-4-(4_甲基-环己氨基)_喹啉-3-甲酸乙酯 (0. 164mmol)和1_氯_4_异氰酸-苯(0. 25mmol)制备3-(4-氯-苯基)-7-甲氧基-1-(4-甲 基-环己基)-IH-嘧啶并[5,4-c]喹啉-2，4-二酮(55mg)。LCMS :m/z 450 [M+1] +。实施例101 :4-Γ3~(3-氯二苯基)_7_甲氧基-2,4- 二氧代-3,4- 二氢_2Η_嘧啶 并「5,4-cl喹啉-1-基1-哌啶-1-甲酸异丙酯 根据一般操作H，从3-(3-氯-苯基)-7-甲氧基哌啶_4_基-IH-嘧啶并[5， 4-c]喹啉_2，4-二酮 二盐酸盐(50mg，0. 105mmol)和氯甲酸异丙酯制备4_[3_(3_氯-苯 基)-7_甲氧基_2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[5，4_c]喹啉-1-基]-哌啶-1-甲 酸异丙酯(47mg)。LCMS :m/z 523 [M+1] +。实施例102 反-4-「3-(3-氯-苯基)-7-甲氧基-2,4_ 二氧代-3,4_ 二氢_2H_嘧 啶并「5，4-cl喹啉-1-某1-环P/掠-甲酸甲酯 按照一般操作B，用反-4-氨基-环己烷甲酸乙酯处理4-氯-8-甲氧基-喹 啉-3-甲酸乙酯(250mg，0. 94mmol)，得到8-甲氧基_4_(反-4-乙氧羰基-环己氨基)_喹 啉-3-甲酸乙酯(207mg)。根据一般操作C，将由此获得的氨基-酯(200mg，0. 50mmol)进行 与1-氯-3-异氰酸-苯的反应，得到反-4-[3- (3-氯-苯基)-7-甲氧基-2，4- 二氧代-3， 4-二氢-2H-嘧啶并[5，4-c]喹啉-1-基]-环己烷-甲酸乙酯(175mg)。LCMS :m/z 508 [M+1] +。实施例103 反-4-「3-(3-氯-苯基)-7-甲氧基-2,4_ 二氧代-3,4_ 二氢_2H_嘧 口定并「5，4-c1 BM木-甲盐_盐 根据一般操作I，从反-4-[3-(3_氯-苯基)-7_甲氧基-2，4_ 二氧代-3， 4-二氢-2H-嘧啶并[5，4-c]喹啉-1-基]-环己烷-甲酸乙酯(75mg，0. 15mmol)制备 反-4-[3-(3-氯-苯基)-7_甲氧基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[5，4_c]喹啉-1-基]-环己烷-甲酸·盐酸盐(31mg)。LCMS :m/z 480 [M+1] +。实施例104 顺-4-「3-(3-氯-苯基)-7-甲氧基-2,4_ 二氧代-3,4_ 二氢_2H_嘧 啶并「5，4-cl喹啉-1-某1-环P/掠-甲酸乙酯 按照一般操作B，用顺-4-氨基-环己烷甲酸乙酯处理4-氯-8-甲氧基-喹 啉-3-甲酸乙酯(250mg，0. 94mmol)，得到8-甲氧基_4_(顺-4-乙氧羰基-环己氨基)_喹 啉-3-甲酸乙酯(198mg)。根据一般操作C，将由此获得的氨基-酯(175mg，0. 44mmol)进行 与1-氯-3-异氰酸-苯的反应，得到顺-4-[3- (3-氯-苯基)-7-甲氧基-2，4- 二氧代-3， 4-二氢-2H-嘧啶并[5，4-c]喹啉-1-基]-环己烷-甲酸乙酯(138mg)。LCMS :m/z 508 [M+1] +。实施例105 顺-4-「3-(3-氯-苯基)-7-甲氧基-2,4_ 二氧代-3,4_ 二氢_2H_嘧 口定并「5，4-c1 BM木-甲盐_盐 根据一般操作I，从顺-4-[3-(3_氯-苯基)-7_甲氧基-2，4_ 二氧代-3， 4-二氢-2H-嘧啶并[5，4-c]喹啉-1-基]-环己烷-甲酸乙酯(75mg，0. 15mmol)制备 顺-4-[3-(3-氯-苯基)-7_甲氧基_2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[5，4_c]喹 啉-1-基]-环己烷-甲酸·盐酸盐(35mg)。LCMS :m/z 480 [M+1] +。实施例106 :3-(3-氯-苯基)-l-环己基-7-甲氧基-IH-嘧啶并「5,4-cl喹啉_2, 4_ 二酮 按照一般操作C，从4-环己氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. lmmol)和 1-氯-3-异氰酸-苯(0. 15mmol)制备3-(3-氯-苯基)-1-环己基-7-甲氧基-IH-嘧啶 并[5,4-c]喹啉-2，4-二酮(30mg)。LCMS :m/z 436 [M+1] +。实施例107 :4-(3-苯并「1,31间二氧杂环戊烯基甲氧基_2,4_二氧代_3, 4- 二氢-2H- P密啶并「5，4-cl喹啉-1-某)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 按照一般操作C，从4- (1-叔-T氧羰基-哌啶-4-基氨基)_8_甲氧基-喹啉_3_甲 酸乙酯(0.31mmol)和5-异氰酸-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(0. 465mmol)制备4-(3-苯 并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-7-甲氧基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[5，4_c] 喹啉-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(IlOmg)。LCMS :m/z 547 [M+1] +。实施例108 3~苯并「1,31间二氧杂环戊烯_5_基_7_甲氧基哌 啶-4-基-IH-嘧啶并「5,4-cl喹啉-2,4-二酮 二盐酸盐 根据一般操作G，从4-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯_5_基_7_甲氧基_2，4_ 二 氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[5，4-c]喹啉-1-基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯(lOOmg，183mmol) 制备3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-7-甲氧基-1-哌啶-4-基-IH-嘧啶并[5，4_c] 喹啉-2，4- 二酮· 二盐酸盐(88mg)。LCMS :m/z 447 [M+1] +。实施例109 3~苯并「1, 31间二氧杂环戊烯_5_基_1-(1_甲磺酰基-哌 啶-4-基)-7-甲氧基-IH-嘧啶并「5,4-cl喹啉-2,4- 二酮
根据一般操作H，从3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯_5_基_7_甲氧基哌 啶-4-基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4-二酮 二盐酸盐(50mg，0. Immo 1)和甲磺酰氯制备 3_苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-7-甲氧基-IH-嘧 啶并[5，4-c]喹啉-2，4-二酮(45mg)。LCMS :m/z 525 [M+1] +。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9. 52 (s，1H)，7. 15 (m，1H)，7. 08 (m，1H)，6. 92 (m，1H)， 6. 86 (m, 1H)，6. 70-6. 76 (m, 2H)，6. 19 (s, 1H)，6. 12 (s, 1H)，5. 09 (m, 1H)，4. 38 (m, 1H)， 4. 18(m，2H)，4. 07(s，3H)，3· 26 (m, 2H), 2. 91 (m，2H)，2· 68 (m, 2H)，1. 78 (m, 2H)，1. 14(t，3H)实施例110 :3-(1_环戊基-7-甲氧基-2,4_ 二氧代,4_ 二氢_2H_嘧啶并「5, 4-cl喹啉-3-基)-苄腈 按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. Immol)和3_异 氰酸-苄腈(0. 5mmol)制备3_(1_环戊基-7-甲氧基_2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-嘧啶 并[5，4-c]喹啉-3-基)-苄腈(19mg)。 实施例111 :1-环戊基-7-甲氧基-3-(3-甲磺酰基-苯基)-IH-嘧啶并「5,4_cl 喹啉-2,4-二酮 按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. Immol)和 1-异氰酸-3-甲磺酰基-苯(0. 5mmol)制备1-环戊基-7-甲氧基-3-(3-甲磺酰基-苯
基)-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4-二酮(28mg)。LCMS :m/z 434 [M+1] +。实施例112 :1-环戊基-3-(3_甲磺酰基-苯基)_7_甲氧基_1Η_嘧啶并「5,4_cl 喹啉-2,4-二酮 根据一般操作J，从1-环戊基-7-甲氧基-3-(3-甲磺酰基-苯基)_1Η_嘧啶并 [5,4-c]喹啉-2，4-二酮(21mg，0. 5mmol)制备1_环戊基-3_(3_甲磺酰基-苯基)-7-甲 氧基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4-二酮(21mg)。LCMS :m/z 466 [M+1] +。实施例113 3-「(R)-3-(3-氯-苯基)-7-甲氧基-2,4_ 二氧代-3,4_ 二氢 _2H_ 嘧 啶并「5，4-cl喹啉-1-某1-吡P各烷-1-甲酸叔丁酯 按照一般操作B，用(R)-3_氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯处理4-氯-8-甲氧 基-喹啉-3-甲酸乙酯(266mg, 1. Ommol)，得到4-((R) -I-叔-丁氧羰基-吡咯烷_3_基 氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(381mg)。根据一般操作C，将由此获得的氨基-酯 (208mg, 0. 5mmol)进行与1-氯-3-异氰酸-苯的反应，得到3-[ (R) -3- (3-氯-苯基)-7-甲 氧基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[5，4-c]喹啉基]-吡咯烷甲酸叔丁酯 (194mg)。LCMS :m/z 523 [M+1] +。实施例114 (R) -3-(3-氯-苯基)_7_甲氧基吡咯烷_3_基-IH-嘧啶并「5, 4-cl喹啉-2,4-二酮· 二盐酸盐
hnCXnInXXci 根据一般操作G，从3- [ (R) -3- (3_氯-苯基)_7_甲氧基_2，4_ 二氧代_3，4_
83氢-2H-嘧啶并[5，4-c]喹啉-1-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(105mg，0. 2mmol)制备 (R)-3-(3-氯-苯基)-7-甲氧基-1-吡咯烷-3-基-IH-嘧啶并[5，4_c]喹啉-2，4-二 酮· 二盐酸盐(59mg)。LCMS :m/z 423 [M+1] +。实施例115 :3-(3-氯-苯基)-l-((R)_l-甲磺酰基-吡咯烷基)甲氧, 基-IH-嘧啶并「5,4-cl喹啉-2,4-二酮 根据一般操作H，从(R)-3-(3-氯-苯基)_7_甲氧基吡咯烷_3_基-IH-啼 啶并[5，4-c]喹啉-2，4-二酮· 二盐酸盐(42mg，0. Immo 1)和甲磺酰氯制备3-(3-氯-苯 基)-1-( (R)-I-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4-二 酮(29mg)。LCMS :m/z 501 [M+1]+。实施例116 3-「(S)-3-(3-氯-苯基)-7-甲氧基-2,4_ 二氧代-3,4_ 二氢 _2H_ 喃 啶并「5,4-cl喹啉-1-某1-吡P各烷-1-甲酸叔丁酯 按照一般操作B，用(S)-3_氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯处理4-氯-8-甲氧 基-喹啉-3-甲酸乙酯(266mg, 1. Ommo 1)，得到4-((S) -I-叔-丁氧羰基-吡咯烷_3_基 氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(345mg)。根据一般操作C，将由此获得的氨基-酯 (208mg, 0. 5mmol)进行与1-氯-3-异氰酸-苯的反应，得到3-[ (S) -3- (3-氯-苯基)-7-甲 氧基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[5，4-c]喹啉基]-吡咯烷甲酸叔丁酯 (177mg)。LCMS :m/z 523 [M+1] +。实施例117 (S) -3-(3-氯-苯基)_7_甲氧基吡咯烷_3_基-IH-嘧啶并「5, 4-cl喹啉-2,4-—二酮· 二盐酸盐 根据一般操作G，从3- [ (S) -3- (3_氯-苯基)_7_甲氧基_2，4_ 二氧代_3，4_ 二 氢-2H-嘧啶并[5，4-c]喹啉-1-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(105mg，0. 2mmol)制备 (S)-3-(3-氯-苯基)-7-甲氧基-1-吡咯烷-3-基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4-二 酮· 二盐酸盐(53mg)。LCMS :m/z 423 [M+1] +。实施例118 :3-(3-氯-苯基)-l-((S)_l-甲磺酰基-吡咯烷基)甲氧 基-IH-嘧啶并「5,4-cl喹啉-2,4-二酮 根据一般操作H，从(S)-3-(3-氯-苯基)-7_甲氧基吡咯烷_3_基-IH-嘧 啶并[5，4-c]喹啉-2，4-二酮· 二盐酸盐(42mg，0. Immo 1)和甲磺酰氯制备3-(3-氯-苯 基)-1-( (S)-I-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4-二 酮(27mg)。LCMS :m/z 501 [M+1] +。实施例119 :3-苯并「1,31间二氧杂环戊烯_5_基(2_甲磺酰基-乙基)甲 氧基-IH-嘧啶并「5,4-cl喹啉-2,4- 二酮 按照一般操作B，用2-甲磺酰基-乙胺处理4-氯-8-甲氧基-喹啉_3_甲酸乙 酯(26611^，1.0讓01)，得到4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)_8_甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯 (305mg)。根据一般操作C，将由此获得的氨基-酯(70mg，0.2mmol)进行与5-异氰酸-苯 并[1，3]间二氧杂环戊烯的反应，得到3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-l-(2-甲磺 酰基_乙基)-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4- 二酮(43mg)。LCMS :m/z 471 [M+1] +。[1006] 根据一般操作H，从3- (3-氯-苯基)-7-甲氧基-1-哌啶_4_基-IH-嘧唳 并[5,4-c]喹啉-2，4-二酮· 二盐酸盐(40mg)和甲磺酰基甲磺酰氯制备3_(3_氯-苯 基)-1-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-7_甲氧基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉_2，4_ 二酮实施例120 环戊基-3-(2,3-二氢-苯并「1,41 二^_英_6_基)_7_甲氧
基-IH-嘧啶并「5,4-cl喹啉-2,4-二酮 按照一般操作C，从4-环戊氨基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯(0. Immol)和 6_异氰酸_2，3-二氢-苯并[1，4] 二喊英(0. 5mmol)制备1_环戊基_3_ (2，3-二氢-苯 并[1，4] 二碟英-6-基)-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉_2，4_ 二酮(18mg)。LCMS :m/z 446 [M+1] +。实施例121 :3-(3-氯-苯基)-l-(l-乙磺酰基-哌啶-4-基)-7_甲氧基_1Η_嘧 啶并「5,4-cl喹啉-2,4-二酮 根据一般操作H，从3-(3-氯-苯基)-7-甲氧基-1-哌啶-4-基-IH-嘧啶并[5， 4-c]喹啉-2，4- 二酮· 二盐酸盐(40mg)和乙磺酰氯制备3-(3-氯-苯基)-1-(1_乙磺酰 基-哌啶-4-基)-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4- 二酮(32mg)。LCMS :m/z 529 [M+1] +。实施例122 3-(3~氯-苯基)_1_(1_甲磺酰基甲磺酰基-哌啶基)_7_甲氧 基-IH-嘧啶并「5,4-cl喹啉-2,4-二酮
(42mg)。LCMS :m/z 594 [M+1] +。实施例123 :4-Γ3-(3-氯二苯基)_7_甲氧基-2,4- 二氧代-3,4- 二氢_2Η_嘧啶 并「5，4-cl喹啉-1-某1-哌啶-1-甲酸甲酰胺 通过3-(3-氯-苯基)-7-甲氧基-1-哌啶-4-基-IH-嘧啶并[5，4_c]喹啉_2， 4- 二酮· 二盐酸盐(75mg)与羰基二咪唑和甲胺反应来制备3- (3-氯-苯基)(1_乙磺 酰基_哌啶-4-基)-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4- 二酮(30mg)。LCMS :m/z 494 [M+1] +。实施例124 :4-Γ3-(3-氯二苯基)_7_甲氧基-2,4- 二氧代-3,4- 二氢_2Η_嘧啶 并「5，4-cl喹啉-1-某1-哌啶-1-甲酸甲酯 通过3-(3-氯-苯基)-7-甲氧基-1-哌啶-4-基-IH-嘧啶并[5，4_c]喹啉_2， 4_ 二酮· 二盐酸盐(40mg)与羰基二咪唑和甲胺反应来制备4-[3-(3-氯-苯基)-7-甲氧 基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[5,4-c]喹啉基]-哌啶甲酸甲酯(35mg)。LCMS :m/z 495 [M+1] +。实施例125 :3-(3-氯-苯基)-l-(l-甲磺酰基-哌啶基)甲氧基-IH-嘧 啶并「5,4-cl喹啉-2,4-二酮 使用与对3-(3_氯-苯基)-1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-7-甲氧基_1Η_嘧啶 并[5，4-c]喹啉-2，4-二酮的制备所述相同的操作来制备标题化合物。 LCMS :m/z 515 [M+1] +。实施例126:3-(3_氯-苯基)-1-(1_甲磺酰基-哌啶_4_基甲基)甲氧 基-IH-嘧啶并「5,4-cl喹啉-2,4-二酮 使用与对3-(3_氯-苯基)-1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-7-甲氧基_1Η_嘧啶 并[5，4-c]喹啉-2，4-二酮的制备所述相同的操作，使用4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁 酯来制备标题化合物。LCMS :m/z 529 [M+1]+ D实施例127 :N- {4-Γ (S) ~3~ (3_ 氯-苯基)~7~ 甲氧基-2,4_ 二氧代-3,4_ 二 氢-2Η-Ρ密啶并「5，4-c1喹啉-1-某1-反-环甲磺酰胺 除了按照一般操作K进行环化以外，使用与对3-(3_氯-苯基)-1-(1_甲磺酰 基-哌啶-4-基)-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉-2，4-二酮的制备所述相同的操作， 使用反_ (4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。LCMS :m/z 529 [M+1]+ D实施例128力-{3-「3-(3-氯-苯基)-7-甲氧基-2,4_ 二氧代-3,4_ 二氢_2H_嘧 啶并「5，4-cl喹啉-1-某1 -丙某丨-甲磺酰胺 除了按照一般操作K进行氨基-酯的环化以外，使用与对3-(3_氯-苯 基)-1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-7-甲氧基-IH-嘧啶并[5，4-c]喹啉_2，4-二酮的制 备所述相同的操作制备标题化合物。LCMS :m/z 489 [M+1]+ D[1032]牛物学实施例本发明的化合物包括TNF-α合成的抑制剂。可以在体外测试化合物在细胞培养 物中抑制TNF-α累积的能力。还可以通过在结合之前放射性标记抑制剂、分离抑制剂或复 合物、并测定结合的放射性同位素标记的量来测量抑制剂结合。或者，通过进行竞争性实验 测定抑制剂结合，其中用已知的放射性配体孵育新抑制剂。还可以测试化合物影响由活性 介导的细胞或生理功能的能力。用于测定这些活性的试验在本文中有描述或是本领域已知 的。通常，本发明用于制药应用的实施方案可以具有约ΙΟΟμΜ以上的目标抑制效力 (IC50)。在一个实施方案中，本发明用于制药应用的实施方案对目标蛋白具有约50 μ M以下 的IC5(I。对于特定的应用，较低的抑制效力可能是有用的。因此，在另一个实施方案中，本 发明的化合物可以以低于ΙΟμΜ范围的IC5tl抑制TNF-α。本发明的化合物产生了重要的并且可测量的药理学应答。人全血测定通过静脉穿刺从健康的人类供体获得血液。优选，对所有供体进行了性传播疾病 以及HIV的预筛选并由医生进行了体检。将血液吸入含有0. 5ml肝素钠(BD，5000U/mL)的 50cc注射器中。通常，每名供体提供100-150ml肝素化血液。收集第三个50cc注射器，但没有使用肝素。将未肝素化的血液立即注入含有凝胶 塞的5至6_8ml凝结管(红-灰色盖)中(Becton Dickinson)。通过在1200Xg下离心15分钟来分离凝结的血液。取出血清，放入无菌管中并贮藏。将化合物制成DMSO储液。将所有化合物制成20mM溶液，然后用DMSO系列稀释。 在该测试中，最终的DMSO浓度不高于0. 5%。将化合物加入无菌深孔聚丙烯模块中(Corning)，接着加入360 μ L肝素化血液。 用粘合性锡箔条将模块覆盖，然后颠倒混合。将含有化合物和血液的模块置于37°C培养箱中30分钟。使用贮藏的人血清制备LPS储液。为了制备储液，将IyL LPS(5mg/mL ；Sigma Cat#L3024)加入到5mL人血清中。向每个孔中加入40 μ L含血清的LPS。用锡箔覆盖，并 通过颠倒模块来混合。如果血液不能凝结或显示出大量溶血，可以以相同的方式使用人AB 型血清(Cambrex)制备LPS。在37°C下培养4小时后，将模块在IOOOXg下离心，以完全沉淀RBC。收集血浆并置于聚丙烯96孔板中，然后在4°C下贮存。按照制备商的说明(TNF ELISA ；R&D Systems, Cat # DY210)测试样品的TNF或其 他细胞因子。为了测定TNF，用PBS+1% BSA将样品1 20稀释。人PBMC TNF合成测试从健康的人供体leuko pak获得人PBMC。通常，对所有供体进行STD、HIV的预筛 选，并由医生进行体检。将1-2个安瓿在37°C下解冻，然后再混悬于45-85mL的RPMI+10% FBS中，至2. 5X IO6细胞/mL的终浓度。将再混悬的细胞过滤，以除去任何大的结块(BD Falcon细胞过滤网，70 μ M，Cat #352350)。将100 μ L细胞加入96-孔组织培养板(Corning Costar # 3595)的每个孔中，并在潮湿的5% CO2培养箱中，在37°C下平衡30分钟。[1049]制备加入细胞中的化合物所有化合物是20mM的DMSO储液。将用于细胞测试的 工作储液制成在RPMI+10% FBS中的4X浓缩材料。将化合物加入聚丙烯模块中，然后用适 量的RPMI+10% FBS稀释。通常，将2. 6 μ L的20mM储液稀释至650 μ L的终体积，以在储 液中产生80 μ M的起始浓度。通过移液至试管或模块中，将RPMI加入到DMSO中。然后用 RPMI+10% FBS将化合物系列稀释。在该测试中，最终的DMSO浓度不高于0. 5%。将化合物作为4X工作储液加入到细胞中。将50 μ L上述制得的化合物加入细胞 中，并在潮湿的5% CO2培养箱中，在37°C下再平衡30分钟。使用RPMI+10% FBS 制备 LPS 储液。为了制备储液，将 2. 8 μ L LPS (5mg/mL ；Sigma Cat#L3024)加入35mL培养液中。向孔中加入50 μ L培养液中的LPS。没有LPS的对照培 养物只接受RPMI+10% FBS0在37°C下培养过夜后，收集细胞培养物上清液，并储存在聚丙 烯96孔板中。按照制备商的说明(TNF ELISA ；R&D Systems,Cat # DY210)测试样品的TNF。用 PBS+1% BSA将样品系列稀释至对于细胞制备合适的稀释度条件，通常为1 4或1 6稀释。本发明所选的化合物的TNF抑制显示于下表中
90 从供体leuko Daks制备人外周血单核细胞人供体Ieukopaks获自正常的、健康的人供体(Analytical Biological Services) 0通过连夜传送来接收供体leukopaks。将所有血液paks包在冰袋和吸收性包 装材料中包装运输。使用用酒精清洁的解剖刀或新的保险刀片将供体Ieukopak无菌打开。将供体细胞倾析至180ml圆锥形聚丙烯管(Nalgene Nunc# CS48 ；VffR # 21020-500)或 BD 管(VffR # 21008-943)中。通常，供体 Ieukopak 将产生 70_90mL 细胞。用50mL无菌Hanks平衡盐溶液(HBSS ；Invitrogen w/o酚红)将捐献袋反洗。倒 入细胞中。在室温下用HBSS使细胞混悬液至ISOmL的终体积。将30mL细胞混悬液加入6 X 50mL的每个圆锥管(Corning)中。用达到室温的15mL Histopaque (Histopaque 1. 077g/mL ;Sigmal0771)垫起细胞 混悬液。使用50mL注射器和18GA 6英寸脊椎穿刺针(BD#408360 ； 1. 2mM X 152mM ； 18GA) 来铺垫起hi stopaque，小心不要破坏界面。在室温下，将上述圆锥管在400Xg下离心30分钟。离心时应当将制动器关闭。
91[1064]从上述圆锥管中抽吸出培养基，小心不要破坏界面处的细胞。通过抽吸而取出界 面的PBMC，小心不要破坏残余的红细胞沉淀物。合并细胞并再混悬至200mL。分装入至4X 50mL聚丙烯管中，并在400 Xg下离心 10分钟。吸出上清液，并将细胞再混悬于IOOmL HBSS中。重复离心洗涤步骤2次。将最后 的沉淀物再混悬于50mL HBSS中并过滤，以除去任何大的结块。(BD Falcon细胞过滤网， 70 μ M, Cat#352350)。使用血细胞计数器对细胞计数。在9.5mL HBSS中稀释0. 5mL细胞并计数。估计 细胞数。在400Xg下沉淀细胞10分钟。在含有6% DMSO的胎牛血清(热灭活的； Invitrogen)中再混悬细胞，至终浓度为1 X IO8细胞/mL。将细胞等分至冷冻小瓶中，ImL/小瓶。将细胞放入细胞制冷模块中，并放入-80°C冷冻机过夜。从冷冻机中取出细胞，并将细胞放入液氮中贮存。在化合物分析试验中使用细胞之前，测定细胞应答LPS(来自大肠杆菌0111 :B4的 脂多糖；Sigma Cat# L3024，5mg 再混悬于 ImL RPMI 中)和 SlOOb (牛 SlOOb ；Calbiochem, Cat# 559290，再混悬于 lmLRPMI+10% FBS 中)的能力。解冻1个安瓿细胞并再混悬于40mL RPMI (ATCC ；Cat#30_2001)+10%胎牛血清中， 至终浓度为2. 5 X IO6细胞/mL。将100 μ L细胞加入96-孔组织培养板(Corning Costar #3595)的每个孔中，并 在潮湿的5% CO2培养箱中，在37°C下平衡30分钟。加入100 μ L 的 RPMI+10 % FBS,存在或不存在 LPS (100ng/mL)或 SlOO (20 μ g/mL)。在37°C下培养过夜后，收集细胞培养物上清液并在聚丙烯96孔板中在4°C下贮存。按照制备商的说明(TNF ELISA ；R&D Systems, Cat # DY210)测试样品的TNF或其 他细胞因子。用PBS+1% BSA系列稀释样品，以找到用于细胞制备的合适稀释度条件。PDE4抑制试验使用来自“Molecular Devices”的基于TR-FRET的磷酸二酯酶试验试剂盒来测试 这些化合物是否确实是PDE4酶的TR-FRET的直接抑制剂。使用罗氟司特作为阳性对照，测 试本发明的化合物对抗荧光素标记的cAMP底物。试验的原理是基于cAMP通过PDE转化成 5' AMP时产生的核苷酸单磷酸酯与“ IMAP结合试剂”的结合，该“IMAP结合试剂”还连接 另外的运送复合物的铽(Tb)-供体分子。荧光化(f luoreceinated)的5' AMP与Tb供体 的接近产生了荧光共振能量转移。PDE抑制剂将减少cAMP转化成5' AMP，由此减少了可以 结合IMAP结合试剂的单磷酸酯，并降低所得的FRET信号。采取以下操作来获得以下所述的实验数据通过在水中以1 5稀释5 X供应的吐温类缓冲液来制得IX缓冲液而得到试验 缓冲液。将所需的添加剂加入到缓冲液(DTT或MnCl2)中。在另外的96-孔聚丙烯平板中， 在试验缓冲液中制备化合物稀释液。根据试验模板，在试验缓冲液中制备PDE4B和PDE4D 的分别的微量离心管。将这些管保持在冰上。将模板上所示的酶浓度1 4稀释。根据试 验模板制备FAM-cAMP底物溶液。将5 μ 1化合物从聚丙烯平板中转移至黑色的384-孔平
92板中。将该平板短暂离心，以确保全部5μ1在底部。将高达80μ1制备的PDE4B酶溶液转 移至从细胞附开始的384-孔平板的“N”排的交替孔中。将高达80 μ 1制备的PDE4D酶溶 液转移至从细胞02开始的384-孔平板的“0”排的交替孔中。将cAMP底物溶液转移至另 外的96-孔平板的底排中。按照设计图，将5μ1来自“贮液器”排(N或0)的酶溶液转移 至含有化合物的每个孔中。接着，将10μ1的cAMP底物转移至这些孔中。可以根据最佳方 案，将底物-第一或酶-第一的次序进行调换。反应中的终cAMP浓度为ΙΟΟηΜ。将20 μ 1 试验缓冲液吸移至4个另外的孔中-这些孔是空白孔。用铝条将平板密封并在30°C下培养 90分钟。制备TR-FRET溶液。将4ml的1 X IMAP缓冲液A加入到6ml的IMAP缓冲液B中。 将25 μ 1 (20ml的1/800)的粘合珠加入到其中，并通过倒置混合。将60 μ 1该混合物吸移 至2个含有“空白”试验缓冲液的孔中。接着，将49. 7μ1 (剩余体积的1/400)的Tb供体 溶液加入剩余的TR-FRET溶液中，并通过倒置混合。将60 μ 1的该溶液吸移至剩余的2个 含有“空白，，试验缓冲液的孔中。将TR-FRET溶液倒入移液皿中，并使用多通道移液管，将 60 μ 1溶液滴入所有试验孔中。用锡箔条将孔盖住，并在室温下避光(例如，在抽屉中)培 养至少3小时或过夜。在Envision读数器发射1 520/发射2 486/Exc 340上读数平板。 镜子伞形酮(UV)。通过以上所述操作获得以下数据 所观察到的特定药理学应答可以根据并取决于如下因素而改变所选的具体活性 化合物或是否存在药物载体，以及所用的制剂类型和给药模式，并且根据本发明的实践预 期了这些预想的结果变化或差异。尽管本文中说明并详细描述了本发明的特定实施方案，但本发明不限于此。提供 了以上的详述作为本发明的示例，并且不应当解释为构成本发明的限制。改变将是本领域 技术人员显而易见的，并且没有脱离本发明精神的所有改变将确定包括在所附权利要求的 范围内。
权利要求
式(I)的化合物或其盐其中A1是O或S；A2是O或S；U是N或C (CH2)uRU；V是N或C (CH2)vRV；W是N或C (CH2)wRW；X是N或C (CH2)xRX；Y是N或C (CH2)yRY；Z是N或C (CH2)zRZ；R1是 (CH2)qRQ；R2是 (CH2)sRS；其中q、s、u、v、w、x、y和z各自独立地为0、1、2、3或4；RQ、RS、RU、RV、RW、RX、RY和RZ各自独立地选自以下基团烷基；被一个或多个Rak取代的烷基；烯基；炔基；芳基；被一个或多个Ra取代的芳基；叠氮基；氰基；环烷基；被一个或多个Rc取代的环烷基；被一个或多个Rf1取代的稠合环烷基芳基；被一个或多个Rf2取代的稠合芳基环烷基；被一个或多个Rf3取代的稠合杂环基芳基；被一个或多个Rf4取代的稠合芳基杂环基；被一个或多个Rf5取代的稠合环烷基杂芳基；被一个或多个Rf6取代的稠合杂芳基环烷基；被一个或多个Rf7取代的稠合杂环基杂芳基；被一个或多个Rf8取代的稠合杂芳基杂环基；卤素；卤代烷基；杂环基；被一个或多个Rhc取代的杂环基；杂芳基；被一个或多个Rha取代的杂芳基；氢； NR3R4； C(O)NR3R4； C(O)R5； C(O)2R6； S(O)jR7； OR8；和硝基；其中R3和R4各自独立地选自H、酰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基；j是0、1或2；R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢；烷基；被一个或多个Rak取代的烷基；烯基；炔基；烷氧基；芳基；被一个或多个Ra取代的芳基；环烷基被一个或多个Rc取代的环烷基；卤素；卤代烷基；杂环基；被一个或多个Rhc取代的杂环基；杂芳基；被一个或多个Rha取代的杂芳基；其中Ra、Rc、Rf1、Rf2、Rf3、Rf4、Rf5、Rf6、Rf7、Rhc和Rha各自独立地选自酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰胺、氨基、芳基、氰基、环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂芳基、羟基、硝基、 C(O)OR9、 SO2R10、 SR11、 C(O)R12、 C(O)NR13、 NH SO2 R14、 SO2 NR15R16和 SO2 CH2 SO2 CH3；且其中R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基，条件是，R1为氢时，RS选自烷基；被一个或多个Rak取代的烷基；烯基；炔基；芳基；被一个或多个Ra取代的芳基；叠氮基；氰基；环烷基；被一个或多个Rc取代的环烷基；被一个或多个Rf1取代的稠合环烷基芳基；被一个或多个Rf2取代的稠合芳基环烷基；被一个或多个Rf3取代的稠合杂环基芳基；被一个或多个Rf4取代的稠合芳基杂环基；被一个或多个Rf5取代的稠合环烷基杂芳基；被一个或多个Rf6取代的稠合杂芳基环烷基；被一个或多个Rf7取代的稠合杂环基杂芳基；被一个或多个Rf8取代的稠合杂芳基杂环基；杂环基；被一个或多个Rhc取代的杂环基；杂芳基；被一个或多个Rha取代的杂芳基； NR3R4； C(O)NR3R4； C(O)R5； C(O)2R6； S(O)jR7； OR8；和硝基。FPA00001185893900011.tif
2.权利要求1的化合物，其中A2是0。
3.权利要求1或2的化合物，其中A1和A2各自为0。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中U是N。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中 V 是 C-(CH2)vRv ；W 是 C-(CH2)wRw; X 是 C-(CH2)xRx;Y 是 C-(CH2) yRY ；且 Z 是 C-(CH2)zRz。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中V是C-(CH2) VRV，Rv是卤素或-O-CH3,且ν是0。
7.权利要求1-5任一项的化合物，其中X是C-(CH2)xRx,Rx是卤素或氢，并且χ是0。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中Rq选自以下基团焼基， 环烷基， 苯基， 节基，四氢呋喃基， 四氢吡喃基， 吡咯烷基， 哌啶基，和 -0R8，其中烷基任选被一个或多个Rak取代；环烷基任选被一个或多个Re取代；苯基和苄基各自独立地任选被一个或多个Ra取代；且四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基和哌啶基各自独立地任选被一个或多个Rhc;取代。
9.权利要求8的化合物，其中R1是环烷基或被一个或多个Re取代的环烷基。
10.权利要求9的化合物，其中环烷基是被一个或多个Re取代的环戊基或环己基。
11.权利要求1-10任一项的化合物，其中Rs选自以下基团 氢，焼基， 环烷基， 苯基， 节基， 呋喃基， 噻吩基， 异哦唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，和弗满基，-C(O) R5，-C (O)2R6,和-0R8，其中烷基任选被一个或多个Rak取代；环烷基任选被一个或多个Re取代；苯基和苄基各自独立地任选被一个或多个Ra取代；且呋喃基、噻吩基、异喷唑基、苯并间二氧杂环戊烯基和茚满基各自独立地任选被一个或 多个Rha取代。
12.权利要求11的化合物，其中R2是被一个或多个Ra取代的苯基，并且Ra是卤素。
13.权利要求12的化合物，其中R2是3-氯苯基。
14.权利要求13的化合物，其中R1是4-取代的环己基。
15.权利要求14的化合物，其中R1是反-4-环己烷甲酸。
16.权利要求15的化合物，其中该化合物是盐酸盐。
17.通过抑制TNF-α的活性或通过抑制PIE4来治疗疾病的方法，该方法包括将治疗有 效量的式(I)的化合物或其盐给药于患者 其中A1是0或S ； A2是0或S ； U 是 N 或 C-(CH2)uRu ；V是 N 或 C-(CH2)vRv ； W 是 N 或 C-(CH2)wRw; X 是 N 或 C-(CH2)xRx ；Y是 N 或 C-(CH2) yRY; Z 是 N 或 C-(CH2)zRz ； R1 是-(CH山Rq;R2 是-(CH2)sRs ； 其中q、s、u、v、w、x、y和ζ各自独立地为0、1、2、3或4 ； Rq、Rs、Ru、Rv、Rw、Rx、Ry和Rz各自独立地选自以下基团烧基；被一个或多个Rak取代的烷基；烯基； 炔基； 芳基；被一个或多个Ra取代的芳基；叠氮基； 氰基； 环烷基；被一个或多个Re取代的环烷基； 被一个或多个Rfl取代的稠合环烷基芳基； 被一个或多个Rf2取代的稠合芳基环烷基；被一个或多个Rf3取代的稠合杂环基芳基；被一个或多个Rf4取代的稠合芳基杂环基；被一个或多个Rf5取代的稠合环烷基杂芳基被一个或多个Rf6取代的稠合杂芳基环烷基被一个或多个Rf7取代的稠合杂环基杂芳基被一个或多个Rf8取代的稠合杂芳基杂环基卤素；卤代烷基；杂环基；被一个或多个Rhc取代的杂环基；杂芳基；被一个或多个Rha取代的杂芳基；氢；-NR3R4 ； -C (0) NR3R4 ； -C(O)R5 ； -C(O)2R6 ； -S(O)jR7 ； -OR8 ；和 硝基； 其中R3和R4各自独立地选自H、酰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、芳基、环烷基、 杂环基和杂芳基； j是0、1或2 ；R5、R6、R7和R8各自独立地选自 氢；烧基；被一个或多个Rak取代的烷基；烯基； 炔基； 烷氧基； 芳基；被一个或多个Ra取代的芳基；环烷基被一个或多个Re取代的环烷基； 卤素； 卤代烷基； 杂环基；被一个或多个Rte取代的杂环基；杂芳基；被一个或多个Rha取代的杂芳基；其中Ra、Rc、Rfl、Rf2、Rf3、Rf4、Rf5、Rf6、Rf7、Rhc和Rha各自独立地选自酰基、烷基、烯 基、炔基、烷氧基、酰胺、氨基、芳基、氰基、环烷基、商素、商代烷基、商代烷氧基、杂芳 基、羟基、硝基、-C(O) OR9、-SO2R10, -SR11, -C(O) R12, -C(O)NR13, -NH-SO2-R14, -SO2-NR15R16 和-SO2-CH2-SO2-CH3 ；且其中R9、R10, R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂 环基和杂芳基，条件是，R1为氢时，Rs选自 烧基；被一个或多个Rak取代的烷基；烯基； 炔基； 芳基；被一个或多个Ra取代的芳基；叠氮基； 氰基； 环烷基；被一个或多个Re取代的环烷基； 被一个或多个Rfl取代的稠合环烷基芳基； 被一个或多个Rf2取代的稠合芳基环烷基； 被一个或多个Rf3取代的稠合杂环基芳基； 被一个或多个Rf4取代的稠合芳基杂环基； 被一个或多个Rf5取代的稠合环烷基杂芳基； 被一个或多个Rf6取代的稠合杂芳基环烷基； 被一个或多个Rf7取代的稠合杂环基杂芳基； 被一个或多个Rf8取代的稠合杂芳基杂环基； 杂环基；被一个或多个Rte取代的杂环基； 杂芳基；被一个或多个Rha取代的杂芳基；-NR3R4 ；-C (0) NR3R4 ；-C(O)R5 ；-C(O)2R6 ；-S(O)jR7 ；-OR8 ；和硝基。
18.权利要求17的方法，其中A1和A2各自为0。
19.权利要求17和18任一项的方法，其中U是N。
20.权利要求17-19任一项的方法，其中V是 C-(CH2)vRv ； W 是 C-(CH2)wRw; X 是 C-(CH2)xRx;Y是 C-(CH2)/;且 Z 是 C-(CH2)zRz0
21.权利要求17-20任一项的方法，其中V是C-(CH2) VRV，Rv是卤素或-O-CH3,且ν是0。
22.权利要求17-21任一项的方法，其中R1是环烷基或被一个或多个Re取代的环烷基。
23.权利要求17-22任一项的方法，其中R2是3-氯苯基。
24.治疗炎性疾病的方法，该方法包括将式(I)的化合物或其盐给药于患者 A1是0或S ； A2是0或S ； U 是 N 或 C-(CH2)uRu ；V是 N 或 C-(CH2)vRv ； W 是 N 或 C-(CH2)wRw; X 是 N 或 C- (CH2) XRX ；Y是 N 或 C-(CH2) yRY ； Z 是 N 或 C-(CH2)zRz ； R1 是-(CH山Rq;R2 是-(CH2)sRs ； 其中q、s、u、v、w、x、y和ζ各自独立地为0、1、2、3或4 ； Rq、Rs、Ru、Rv、Rw、Rx、Ry和Rz各自独立地选自以下基团烧基；被一个或多个Rak取代的烷基；烯基； 炔基； 芳基；被一个或多个Ra取代的芳基；叠氮基； 氰基； 环烷基；被一个或多个Rc取代的环烷基；被一个或多个Rfl取代的稠合环烷基芳基；被一个或多个Rf2取代的稠合芳基环烷基；被一个或多个Rf3取代的稠合杂环基芳基；被一个或多个Rf4取代的稠合芳基杂环基；被一个或多个Rf5取代的稠合环烷基杂芳基被一个或多个Rf6取代的稠合杂芳基环烷基被一个或多个Rf7取代的稠合杂环基杂芳基被一个或多个Rf8取代的稠合杂芳基杂环基卤素；卤代烷基；杂环基；被一个或多个Rhc取代的杂环基；杂芳基；被一个或多个Rha取代的杂芳基；氢；-NR3R4 ； -C (0) NR3R4 ； -C(O)R5 ； -C(O)2R6 ； -S(O)jR7 ； -OR8 ；和 硝基； 其中R3和R4各自独立地选自H、酰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、芳基、环烷基、 杂环基和杂芳基； j是0、1或2 ；R5、R6、R7和R8各自独立地选自 氢；烧基；被一个或多个Rak取代的烷基；烯基； 炔基； 烷氧基； 芳基；被一个或多个Ra取代的芳基；环烷基被一个或多个Re取代的环烷基； 卤素；卤代烷基； 杂环基；被一个或多个Rte取代的杂环基； 杂芳基；被一个或多个Rha取代的杂芳基；其中Ra、Rc、Rfl、Rf2、Rf3、Rf4、Rf5、Rf6、Rf7、Rhc和Rha各自独立地选自酰基、烷基、烯 基、炔基、烷氧基、酰胺、氨基、芳基、氰基、环烷基、商素、商代烷基、商代烷氧基、杂芳 基、羟基、硝基、-C(O) OR9、-SO2R10, -SR11, -C(O) R12, -C(O)NR13, -NH-SO2-R14, -SO2-NR15R16 和-SO2-CH2-SO2-CH3 ；且其中R9、R10, R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂 环基和杂芳基，条件是，R1为氢时，Rs选自烧基；被一个或多个Rak取代的烷基；烯基；炔基；芳基；被一个或多个Ra取代的芳基；叠氮基；氰基；环烷基；被一个或多个Rc取代的环烷基；被一个或多个Rfl取代的稠合环烷基芳基；被一个或多个Rf2取代的稠合芳基环烷基；被一个或多个Rf3取代的稠合杂环基芳基；被一个或多个Rf4取代的稠合芳基杂环基；被一个或多个Rf5取代的稠合环烷基杂芳基被一个或多个Rf6取代的稠合杂芳基环烷基被一个或多个Rf7取代的稠合杂环基杂芳基被一个或多个Rf8取代的稠合杂芳基杂环基杂环基；被一个或多个Rhc取代的杂环基；杂芳基；被一个或多个Rha取代的杂芳基；-NR3R4 ； -C (0) NR3R4 ； -C(O)R5 ； -C(O)2R6 ； -S(O)jR7 ；-OR8 ；和硝基。
25.权利要求24的方法，其中A1和A2各自为0。
26.权利要求24和25任一项的方法，其中U是N。
27.权利要求24-26任一项的方法，其中V是 C-(CH2)vRv ； W 是 C-(CH2)wRw; X 是 C-(CH2)xRx;Y是 C-(CH2) yRY ；且 Z 是 C-(CH2)zRz。
28.权利要求24-27任一项的方法，其中V是C-(CH2) VRV，Rv是卤素或-O-CH3,且ν是0。
29.权利要求24-28任一项的方法，其中R1是环烷基或被一个或多个Re取代的环烷基。
30.权利要求24-29任一项的方法，其中R2是3-氯苯基。
31.一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其盐，和药学可接受的载体， 其中A1是0或S ； A2是0或S ； U 是 N 或 C-(CH2)uRu ；V是 N 或 C-(CH2)vRv ； W 是 N 或 C-(CH2)wRw; X 是 N 或 C-(CH2)xRx ；Y是 N 或 C-(CH2) yRY; Z 是 N 或 C-(CH2)zRz ； R1 是-(CH山Rq;R2 是-(CH2)sRs ； 其中q、s、u、v、w、x、y和ζ各自独立地为0、1、2、3或4 ； Rq、Rs、Ru、Rv、Rw、Rx、Ry和Rz各自独立地选自以下基团烧基；被一个或多个Rak取代的烷基；烯基；炔基；芳基；被一个或多个Ra取代的芳基；叠氮基；氰基；环烷基；被一个或多个Rc取代的环烷基；被一个或多个Rfl取代的稠合环烷基芳基；被一个或多个Rf2取代的稠合芳基环烷基；被一个或多个Rf3取代的稠合杂环基芳基；被一个或多个Rf4取代的稠合芳基杂环基；被一个或多个Rf5取代的稠合环烷基杂芳基被一个或多个Rf6取代的稠合杂芳基环烷基被一个或多个Rf7取代的稠合杂环基杂芳基被一个或多个Rf8取代的稠合杂芳基杂环基卤素；卤代烷基；杂环基；被一个或多个Rhc取代的杂环基；杂芳基；被一个或多个Rha取代的杂芳基；氢；-NR3R4 ； -C (0) NR3R4 ； -C(O)R5 ； -C(O)2R6 ； -S(O)jR7 ； -OR8 ；和 硝基； 其中R3和R4各自独立地选自H、酰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、芳基、环烷基、 杂环基和杂芳基； j是0、1或2 ；R5、R6、R7和R8各自独立地选自 氢；烧基；被一个或多个Rak取代的烷基；烯基； 炔基； 烷氧基；芳基；被一个或多个Ra取代的芳基；环烷基被一个或多个Re取代的环烷基； 卤素； 卤代烷基； 杂环基；被一个或多个Rte取代的杂环基； 杂芳基；被一个或多个Rha取代的杂芳基；其中Ra、Rc、Rfl、Rf2、Rf3、Rf4、Rf5、Rf6、Rf7、Rhc和Rha各自独立地选自酰基、烷基、烯 基、炔基、烷氧基、酰胺、氨基、芳基、氰基、环烷基、商素、商代烷基、商代烷氧基、杂芳 基、羟基、硝基、-C(O) OR9、-SO2R10, -SR11, -C(O) R12, -C(O)NR13, -NH-SO2-R14, -SO2-NR15R16 和-SO2-CH2-SO2-CH3 ；且其中R9、R10, R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂 环基和杂芳基，条件是，R1为氢时，Rs选自烧基；被一 个或多个Rak取代的烷基；烯基；炔基；芳基；被一 个或多个Ra取代的芳基；叠氮基；氰基；环烷基；被— 个或多个Rc取代的环烷基；被— 个或多个Rfl取代的稠合环烷基芳基；被— 个或多个Rf2取代的稠合芳基环烷基；被— 个或多个Rf3取代的稠合杂环基芳基；被— 个或多个Rf4取代的稠合芳基杂环基；被— 个或多个Rf5取代的稠合环烷基杂芳基被— 个或多个Rf6取代的稠合杂芳基环烷基被— 个或多个Rf7取代的稠合杂环基杂芳基被一 个或多个Rf8取代的稠合杂芳基杂环基杂环基；被一 个或多个Rhc取代的杂环基；杂芳基；被一 个或多个Rha取代的杂芳基；-NR3R4 ； -C (0) NR3R4 ； -C(O)R5 ； -C(O)2R6 ； -S(O)jR7 ； -OR8 ；和 硝基。
32.权利要求31的药物组合物，其中A1和A2各自为0。
33.权利要求31和32任一项的药物组合物，其中U是N。
34.权利要求31-33任一项的药物组合物，其中V是 C-(CH2)vRv ； W 是 C-(CH2)wRw; X 是 C-(CH2)xRx;Y是 C-(CH2) yRY ；且 Z 是 C-(CH2)zRz。
35.权利要求31-34任一项的药物组合物，其中V是C-(CH2) VRV，Rv是卤素或-O-CH3,且 ν是0。
36.权利要求31-35任一项的药物组合物，其中R1是环烷基或被一个或多个Re取代的环烷基。
37.权利要求31-36任一项的方法，其中R2是3-氯苯基。
全文摘要
本发明涉及如本文所述的式(I)的化合物、药物组合物以及在治疗由TNF-α或PDE4介导的疾病或障碍中的使用方法，这些疾病或障碍包括但不限于类风湿性关节炎。
文档编号C07D239/42GK101925301SQ200980102961
公开日2010年12月22日 申请日期2009年1月23日 优先权日2008年1月25日
发明者A·M·M·米贾里, B·加达穆, D·R·珀里斯蒂, M·古泽尔, M·考斯图拉 申请人:高点制药有限责任公司