作为香草酸受体拮抗剂的新化合物、其异构体或其药物学可接受的盐、及包含这些化合物...的制作方法

专利名称：作为香草酸受体拮抗剂的新化合物、其异构体或其药物学可接受的盐、及包含这些化合物 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为TRPVl拮抗剂的新化合物、其异构体或药物学可接受的盐，以及 包含这些化合物的药物组合物。
背景技术：
香草酸受体-1 (VR1，或瞬时受体电位香草酸-1，TRPV1)是辣椒中的一种刺激性 成分一辣椒碱(8-甲基N-香草基-6-壬烯酰胺)的受体。TRPVl的分子克隆在1997年 已有报道(Caterina等人，1997，Nature, 389, pp816_824)，其属于非选择性阳离子通道 的TRP通道家族。TRPVl被诸如辣椒碱、树脂大戟毒素、热、酸、花生四烯酸乙醇胺、脂质 代谢物等的刺激所激活或致敏，因此，其在哺乳动物中作为有害刺激的分子整合体起到关 键性的作用(Tominaga 等人，1998，Neuron, 21 pp531_543 ；Hwang 等人，2000, PNAS, 97， PP6155-6160)。TRPVl主要是在原传入感觉神经元中被表达，而且有报道称还在例如以 下各种器官和组织中被表达膀胱、肾、肺、肠、皮肤、中枢神经系统(CNS)、以及非神经元 组织(Mezey 等人，2000，PNAS，97，pp3655_3660 ；Stander 等人，2004，Exp. Dermatol. 13， ppl29-139 ；Cortright 等人，2001，BBRC，281，ppll83_1189)，而且 TRPVl 蛋白在疼痛疾病 情况下被上调。内源/外源性刺激对TRPVl的激活不仅导致有害刺激的传递，而且还导致 诸如物质P、CGRP (降钙素基因相关肽)的神经肽在神经元中的释放，由此诱发神经原性炎 症。TRPVl失效小鼠在包括有害机械刺激和急性热刺激的宽范围行为测试中表现出正常的 应答，但是在炎症状态下几乎不表现热过敏性(thermal hypersensitivity) (Caterina等 人，2000，Science, 288，pp306_313 ；Davis 等人，2000，Nature，405，ppl83_187 ；Karai 等人， 2004，J. Clin. Invest.，113，ppl344_1352)。如上所述，TRPVl失效小鼠对热或有害刺激表现出降低的应答，这已得到TRPVl 拮抗剂在数个动物疼痛模型中的作用的支持(Immke等人，2006，Semin. Cell. Dev. Biol.， 17(5)，pp582-91 ；Ma 等人，2007，Expert Opin. Ther. Targets, 11 (3), ρρ307_20)。己知的 TRPVl拮抗剂-capsaz印ine在数种炎性疼痛和神经性疼痛的模型中降低由物理性刺激导 致的痛觉过敏(Walker 等人，2003，JPET，304，pp56-62 ；Garcia-Martinez 等人，2002，PNAS， 99,2374-2379)。另外，用TRPVl激动剂辣椒碱等处理传入感觉神经元的原代培养物，导致 神经功能的损伤以及神经细胞的死亡。TRPVl拮抗剂对此等神经功能的损伤以及神经细 胞死亡起到防御作用(Holzer P.，1991，Pharmacological Reviews,43, ppl43_201 ；Mezey 等人，2000，PNAS, 97, 3655-3660) ο TRPVl在分布于胃肠道的所有区域中的感觉神经元上 被表达，而且在炎性疾病如肠易激综合征和炎性肠疾病中被高度表达(Chan等人，2003， Lancet, 361，pp385_391 ；Yiangou 等人，2001, Lancet, 357，ppl338_1339)。另外，激活 TRPVl 会刺激感觉神经，这又会导致神经肽的释放，而神经肽已知在胃肠道疾病中扮演着关键的 角色，所述胃肠道疾病例如是胃-食管回流疾病(GERD)以及胃十二指肠溃疡(Holzer P.， 2004，Eur.J. Pharmacol. 500，pp231_241 ；Geppetti 等人，2004，Br. J. Pharmacol.，141，PP1313-1320)。表达TRPVl的传入神经丰富地分布在气道粘膜中，而且支气管过敏性与痛觉过敏 具有非常类似的机理。质子和脂氧化酶已知是TRPVl的内源性配体，众所周知它们是对哮 喘和慢性阻塞性肺病的发展负责的关键因素(Hwang等人，2002，Curr. Opin. Pharmacol. pp235-242 ；Spina 等人，2002，Curr. Opin. Pharmacol. pp264_272)。另外，有报道称，空气 污染物质，一类导致哮喘的物质，即颗粒物，特异性地作用在TRPVl上，而且该作用能够 被 capsazepine 抑制(Veronesi 等人，2001，NeuroToxicology, 22, pp795_810)。尿道膀 胱过敏和尿失禁是由各种中枢/周围神经疾病或损伤导致的，而且在传入神经和尿道上 皮细胞中表达的TRPVl在膀胱炎症中扮演着重要的角色(Birder等人，2001，PNAS，98， PP13396-13401)。再者，TRPVl失效小鼠在解剖方面是正常的，但是与野生型小鼠相比，具有 更高频率的、低幅度的、不可避免的膀胱收缩以及膀胱灌注期间降低的反射性排空(reflex voiding)，这因此表明 TRPVl 影响膀胱的功能(Birder 等人，2002，Nat. Neuroscience, 5, PP856-860)。TRPVl分布在人表皮角质形成细胞以及原传入感觉神经中(Denda等人，2001， Biochem. Biophys. Res. Commun. ,285, ppl250_1252 ；Inoue 等人，2002, Biochem. Biophys. Res. Commun.，291，ppl24_129)，并且由于神经/非神经因素，其涉及各种有害刺激以及疼 痛如皮肤刺激和瘙痒的传递，由此与皮肤疾病和病变如皮肤炎症的病因学具有密切的相 关性。这得到以下报道的支持TRPV1拮抗剂-capsaz印ine抑制人皮肤细胞中的炎性介 质(Southall 等人，2003，J. Pharmacol. Exp. Ther.，304，pp217_222)。在近几年中，对于 TRPVl的其他作用也已有了证据的积累。TRPVl有可能通过感觉血管活性神经肽的释放而 牵涉于血流/压力的调节，而且还牵涉于血浆葡萄糖水平的调节和I型糖尿病的发病机理 中(Inoue 等人，Cir. Res. ,2006,99, pp 119-31 ；Razavi 等人，2006，Cell, 127，ppll23_35 ； Gram 等人，2007，Eur. J. Neurosci.，25，pp213_23)。另外，有报道称，TRPVl 失效小鼠与 其野生型小鼠相比表现出更少的焦虑相关行为，在行动上没有差异(Marsch等人，2007， J.Neurosci.，27(4)，pp832_9)。基于上述信息，已有人正在研制各种TRPVl拮抗剂，而且一些涉及TRPVl拮抗剂 的专利和专利申请已被公开(Szallasi 等人，2007，Nat. Rev. Drug Discov.，6，pp357_72 ； Appendino 等人，2006, Progress in Medicinal Chemistry, 44, ppl45_180 ;Rami 等人， 2004,Drug Discovery Today Therapeutic Strategies, l,pp97-104 ；Correll ^Α 2006, Expert Opin. Ther. Patents, 16,pp783-795 ；Kyle 等人，2006，Expert Opin. Ther. Patents, 16，pp977-996)。本发明的化合物用于预防和治疗与TRPVl活性有关的疾病(Nagy等人，2004， Eur. J. Pharmaco 1. 500，351 -369)，包括但不限于疼痛，如急性疼痛、慢性疼痛、神经病 疼痛、术后疼痛、风湿性过节痛、骨关节痛、带状疱疹后神经痛、神经痛、头痛、牙疼、骨 盆痛、偏头痛、骨癌疼痛、乳腺痛和内脏痛(Petersen等人，2000，Pain 88，ppl25_133 ； Walker 等人，2003，J. Pharmacol. Exp. Ther.，304，pp56_62 ；Morgan 等人，2005，J. Orofac. Pain,19, pp248-60 ；Dinis 等入，2005， Eur.Urol. ,48, ppl62-7 ；Akerman 等入，2004， Br. J. Pharmco 1.，142，ppl354_1360 ；Ghilardi 等人，2005，J. Neurosci.，25，3126-31 ； Gopinath等人，2005，BMC Womens Health，5，2-9)；神经相关疾病，如神经病、HIV相关的 神经病、神经损伤、神经变性和中风(Park等人，1999，Arch. Pharm. Res. 22，pp432_434 ；Kim 等人，2005，J. Neurosci. 25(3), pp662_671)；糖尿病神经病变(Kamei 等人，2001， Eur. J. Pharmacol. 422, pp83_86)；便急；肠易激综合征(Chan 等人，2003，Lancet, 361, pp385-391)；炎性肠疾病(Yiangou 等人，2001，Lancet 357，ppl338_1339)；胃肠道疾 病，如胃-食管回流疾病(GERD)、胃十二指肠溃疡和克罗恩病(Holzer P, 2004, Eur. J. Pharm.，500，pp231_241 ；Geppetti 等人，2004，Br.J. Pharmacol.，141，ppl313_1320)； 呼吸疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽(Hwang等人，2002，Curr. Opin. Pharmaco 1 · PP235-242 ；Spina 等人,2002，Curr.Opin. Pharmacol. pp264-272 ；Geppetti 等人,2006， Eur. J. Pharmacol.，533，pp207_214 ；McLeod 等人，2006，Cough, 2,10)；尿失禁(Birder 等 人，2002，Nat. Neuroscience 5，pp856_860)；尿道膀胱过敏(Birder 等人，2001，PNAS，98， PP13396-13401)；神经性/变应性/炎性皮肤病，如牛皮癣、瘙痒、痒疹和皮炎(Southall 等人，2003，J. Pharmacol. Exp. Ther.，304，pp217_222)；皮肤、眼或粘膜的刺激(Tominaga 等人，1998，Neuron 21pp531_543)；听觉过敏；耳鸣；前庭过敏(Balaban等人，2003， Hear Res. 175，ppl65_70)；心脏病，如心肌缺血(Scotland 等人，2004，Circ. Res. 95， ppl027-1034 ； Pan 等人，2004，Circulation 110，ppl826_1831)；出血性休克(Akabori 等人，2007，Ann. Surg. ,245(6)，pp964_70)；有关毛发生长的疾病，如多毛症、脱发、秃发 (Bodo 等人,2005，Am. J. Patho. 166，pp985_998 ；Biro 等人,2006，J. Invest. Dermatol. PP1-4)；鼻炎(Seki 等人，2006，Rhinology, 44, ppl28_34)；胰腺炎(Hutter 等人，2005， Pancreas，30，pp260-5)；膀胱炎(Dinis 等人，2004，J. Neurosci.，24，ppll253_63 ； Sculptoreanu 等人，2005，Neurosci. Lett. 381，pp42_6)；外阴痛(Tympanidis 等人，2004， Eur. J. Pain,8, ppl2-33)；心理疾病，如焦虑或恐惧(Marsch 等人，2007，J. Neurosci., 27(4)，pp832-9)。与VRl活性有关的化合物例如在以下文献中得到讨论W0 02/61317， W002/090326, WO 02/16318， WO 02/16319， WO 03/053945， WO 03/099284， WO 03/049702， WO 03/049702, WO 03/029199, WO 03/70247, WO 04/07495, WO 04/72068, W004/035549, WO 04/014871， WO 04/024154， WO 04/024710， WO 04/029031， W004/089877, WO 04/089881， WO 04/072069, WO 04/111009, WO 05/03084, W005/073193, WO 05/051390, WO 05/049613， WO 05/049601,WO 05/047280, W005/047279,WO 05/044802, WO 05/044786,WO 06/097817, WO 06/098554, W006/100520, WO 06/101321,WO 06/102645, WO 06/103503,WO 06/111346， W006/101321,W0 06/101318, WO 06/1113769,WO 06/116563, WO 06/120481,W006/122250, WO 06/122799， WO 06/129164， WO 06/51378， WO 06/95263， WO 07/42906， WO 07/45462， WO 07/50732， WO 07/54474， WO 07/54480， WO 07/63925， WO 07/65663， WO 07/65888， WO 07/67619, WO 07/67710, WO 07/67711, WO 07/67756, WO 07/67757, W007/63925, W007/65662, W007/65663, W007/65888, W007/69773, US20070149517,或 US20070149513。更具体而言，WO 06/101321和WO 06/101318涉及具有联苯基部分结构的VRl调 节剂。经过广泛且深入的研究，本发明的发明者继而合成了具有VRl拮抗活性的新化合物。 该新的化合物具有联苯基结构，其中一个苯环在相对于与其余分子部分连接的位置为对位 的位置上被三氟甲基或氟取代，并且在邻位(相对于所述连接位置)具有至少一个额外的 取代基。与WO 06/101321或WO 06/101318中公开的没有这些特征的特殊组合的化合物相 比，本发明的化合物在其物理化学特性上显示出显著的改进，如代谢稳定性或者药物代谢动力学特性。因此，本发明的一个目的是提供作为TRPVl强效拮抗剂的新化合物、其异构体及 其药物学可接受的盐；而且还提供包含上述化合物的药物组合物。

发明内容
本发明提供以下式(Ia)的新化合物、其异构体或药物学可接受的盐其中， A 是-C = C-或-CH-CH-；R1是氢或C1-C3烷基；R2和R3独立地是氢、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代(C1-C3)烷基、 (C2-C5)烯基或(C2-C5)炔基；R4是卤代(C1-C3)烷基或卤素；R5是C2-C10烷基、C2-C10烷氧基、C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基、C1-C5烷氧基 (C1-C5)烷基氨基、C2-C10烷基氨基、二(C1-C5烷基)氨基、C3-C6环烷基氨基、C3-C6环 烷氧基、或(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氧基；以及R6是氢、Cl-ClO烷基、Cl-ClO烷氧基或Cl-ClO烷基氨基。本发明还提供以下式(I)的新化合物、其异构体或药物学可接受的盐其中， R1是氢、甲基或乙基；R2和R3独立地是氢、卤素、氰基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基；R4是三氟甲基或氟；R5是C2-C5烷基、C2-C5烷氧基、C1-C2烷氧基(C1-C3)烷氧基、C1-C2烷氧基 (C1-C3)烷基氨基、C2-C5烷基氨基、二(C1-C3烷基)氨基、C3-C6环烷基氨基、C3-C6环烷 氧基或(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氧基；以及R6是氢、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或C1-C5烷基氨基。本发明的另一个方面是如上所述的根据式(Ia)或(I)的化合物、其异构体或药物 学可接受的盐，其中如果R5是乙氧基、丁氧基、戊氧基、(C3-C6)环烷氧基或(C3-C6)环烷基 (C1-C3)烷基氧基，则R1为甲基。
0028]在如上进一步公开的式(Ia)或(I)的化合物的另一个实施方案中，如果R5是乙 氧基、丁氧基或戊氧基，且R4同时为氟，则R1是甲基。
在如上进一步公开的式(Ia)或(I)的化合物的另一个实施方案中，如果R5是乙 氧基、丁氧基或戊氧基，则R4为三氟甲基。在该具体的实施方案中，R1优选为甲基。本发明的另一个方面是上述式(Ia)或(I)的化合物、其异构体或药物学可接受的 盐，其中R1是氢，R2是卤素，以及R5为C2-C4烷基或C2-C4烷基氨基。本发明的一个方面是上述式(Ia)或(I)的化合物、其异构体或药物学可接受的 盐，其中R1是氢，R2是氟，R3是氢、氟、氰基、甲基、乙烯基或乙炔基，R4是三氟甲基，R5是 C2-C4烷基或C2-C4烷基氨基，以及R6是氢。本发明的另一个方面是上述式(Ia)或(I)的化合物、其异构体或药物学可接受的 盐，其中R1是氢、甲基、乙基，并优选为甲基。本发明的一个方面是上述式(Ia)或(I)的化合物、其异构体或药物学可接受的 盐，其中R1是甲基，R2是商素，以及R5是C2-C4烷基、C2-C4烷基氧基或C2-C4烷基氨基。本发明的另一个方面是上述式(Ia)或(I)的化合物、其异构体或药物学可接受的 盐，其中，R1是甲基；R2 是氟；R3是氢、氟、乙烯基、甲基或乙炔基；R5是C2-C4烷基、C2_C4烷基氧基或C2-C4烷基氨基；以及R6是氢或C1-C3烷基。本发明的一个方面是上述式(Ia)或(I)的化合物、其异构体或药物学可接受的 盐，其中R2和R3独立地是氢、氟、氰基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基，并优 选为氢、氟、氰基、甲基、乙烯基或乙炔基。本发明的一个方面是上述式(Ia)或(I)的化合物、其异构体或药物学可接受的 盐，其中R2和R3都是氟。本发明的一个方面是上述式(Ia)或(I)的化合物、其异构体或药物学可接受的 盐，其中R4是氟或优选地是三氟甲基。本发明的一个方面是上述式(Ia)或(I)的化合物、其异构体或药物学可接受的 盐，其中R5和R6都是C1-C3烷基，或优选为甲基、乙基或丙基，或更优选为丙基。本发明的一个方面是上述式(Ia)或(I)的化合物、其异构体或药物学可接受的 盐，其中R6是氢。本发明的一个方面是上述式(Ia)或(I)的化合物、其异构体或药物学可接受的
盐，其中R5是乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧 基、异丁氧基、仲丁氧基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁 基氨基或环己基甲氧基，条件是如果&为乙氧基、丁氧基、戊氧基或环己基甲氧基，则队为 甲基。本发明的另一个方面是如上进一步描述的式(Ia)或(I)的化合物、其异构体或药 物学可接受的盐，其中如果R1是甲基或乙基，则该化合物可以是纯的对映异构体或者可以 是(R)-和(S)-对映异构体的混合物，且R1所连接的碳原子优选为(R)-构型。本发明的另一个方面是如上进一步描述的式(Ia)或(I)的化合物、其异构体或药 物学可接受的盐，其中，
R5是C2-C5烷基、(C2-C5)烷基氧基、C1-C4烷基氨基或(C3-C6)环烷基烷氧基氧 基，其中优选地R5为C2-C4烷基、(C2-C4)烷基氧基或C2-C4烷基氨基，其中特别优选地R5是C2-C4烷基或C1-C3烷基氨基，其中特别优选地R5为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、 正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨 基、仲丁基氨基或环己基甲氧基，其中特别优选地R5是C2-C4烷基、丙氧基、异丙氧基或C2-C4烷基氨基，其中甚至更优选地R5为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、丙氧基、异丙氧基、乙基氨基、 正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基或仲丁基氨基，其中甚至更优选地R5是正丙基、正丁基、异丁基、异丙氧基、仲丁氧基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基 氨基、正丁基氨基，其中更优选地R5为正丙基、正丁基、异丁基、正丙氧基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、正丁基 氨基，其中甚至更优选地R5是丙基、丁基、异丁基、乙基氨基、丙基氨基或异丙基氨基，其中甚至更优选地R5为丙基、丁基、乙基氨基、丙基氨基或异丙基氨基。根据本发明优选的化合物的例子选自以下组中N-[l_(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_(2_丙氨基_4_三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，N- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基_苄基)-3- (2_丙氨基_4_三氟甲基-苯基)-丙 烯酰胺， (R) -3- (2- 丁氨基-4-三氟甲基-苯基)-N- [1- (3，5_ 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_ (2_丙氧基_4_三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_ (2，6_ 二丙基_4_三 氟甲基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3-(2_乙氧基_4_三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3-(2_乙氨基_4_三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺，N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3_(2_丙氨基_4_三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺，N- (3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-乙烯基-苄基)_3_ (2_丙氨基_4_三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺，N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)_3_(2_丙氨基_4_三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺，N- (3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)_3_ (2_丙氧基_4_三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺，
(R)-3-(2，6- 二丁基-4-三氟甲基-苯基)-N_[l-(3，5_ 二氟-4-甲磺酰基氨 基-苯基)_乙基]-丙烯酰胺，(R)-3_(2，6- 二乙基-4-三氟甲基-苯基)-N_[l_ (3，5_ 二氟_4_甲磺酰基氨 基-苯基)_乙基]-丙烯酰胺，N- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)_3_ (2_乙氨基_4_三氟甲基-苯基)-丙 烯酰胺，3-(2-乙氨基-4-三氟甲基-苯基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基_5_甲基-苄 基)_丙烯酰胺，N- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基_苄基)_3_ (2_异丙氧基_4_三氟甲基-苯基)-丙 烯酰胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_ (2_丙基_4_三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，N- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)_3_ (2_丙基_4_三氟甲基-苯基)-丙烯 酰胺，N- (3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)_3_ (2_丙基_4_三氟甲基-苯基)-丙 烯酰胺，(R) -3- (2- 丁基-4-三氟甲基-苯基)-N_[l_ (3，5_ 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，(R) -N- [1- (3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)-丙基]_3_ (2_丙基_4_三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_ (2_异丙氧基_4_三 氟甲基-苯基)-丙烯酰胺， (R) -N- [ 1- (3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_ (4_氟_2_丙氧基-苯 基)_丙烯酰胺，(R) -N- [ 1- (3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_ (4_氟_2_丙氨基-苯 基)_丙烯酰胺，(R) -3- (2- 丁氧基-4-三氟甲基-苯基)_N_ [1_ (3，5_ 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，(R) -3- (2- 丁氧基-4-氟-苯基)-N- [ 1- (3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)_乙 基]-丙烯酰胺，N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3_(2_丙基_4_三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺，(R) -3- (2- 丁基-4-三氟甲基-苯基)-N- [1_ (3_氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)_乙 基]-丙烯酰胺，(R) -3- (2-仲丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-N- [ 1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨 基-苯基)_乙基]-丙烯酰胺，(R)-3-(2-仲丁氧基-4-氟-苯基)-N_[l-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，(R) -N- [1- (3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]_3_ (2_乙氨基_4_氟-苯基)_丙烯酰胺， N- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3- (2_乙氨基_4_氟-苯基)-丙烯酰 胺， (R) -N- (2-氟-4- {1- [3_ (2_丙基_4_三氟甲基-苯基)-烯丙基氨基]-乙基} _苯 基)_甲磺酰胺，(R) -3- (2- 丁氨基-4-氟-苯基)-N- [ 1- (3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)_乙 基]-丙烯酰胺，3-(2- 丁氨基-4-氟-苯基)-N-(3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苄基)_丙烯酰 胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_ (2_异丁基_4_三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-3-(2-环己基甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨 基-苯基)_乙基]-丙烯酰胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_ (4_氟_2_丙基-苯 基)_丙烯酰胺，N- (3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-乙烯基-苄基)_3_ (2_异丙氨基_4_三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺，以及(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_ (2_丙氨基_4_三氟 甲基-苯基)-丙酰胺。根据本发明特别优选的化合物的例子选自以下组中N-[l_(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]-3-(2_丙氨基-4-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺， (R) -3- (2- 丁氨基-4-三氟甲基-苯基)-N- [ 1- (3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_(2_丙氧基_4_三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_(2，6_ 二丙基_4_三 氟甲基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3-(2_乙氧基_4_三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3-(2_乙氨基_4_三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺，N-(3_氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3-(2_丙氨基-4-三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺，N- (3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-乙烯基-苄基)-3- (2_丙氨基_4_三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺，N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基_苄基)-3-(2_丙氨基_4_三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺，(R)-3_(2，6- 二乙基-4-三氟甲基-苯基)-N_[l_ (3，5_ 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]-丙烯酰胺，N- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基_苄基)-3- (2_乙氨基_4_三氟甲基-苯基)-丙 烯酰胺，N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2_异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)_丙 烯酰胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_ (2_丙基_4_三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，(R) -3- (2- 丁基-4-三氟甲基-苯基)-N-[1- (3，5_ 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_(2_异丙氧基_4_三 氟甲基-苯基)-丙烯酰胺，(R) -3" (2- 丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-N- [ 1- (3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，(R) -3- (2- 丁氧基-4-氟-苯基)-N- [ 1- (3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)_乙 基]-丙烯酰胺，N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2_丙基-4-三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺，(R) -3- (2- 丁基-4-三氟甲基-苯基)-N- [1- (3-氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)_乙 基]-丙烯酰胺，(R)-3-(2-仲丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-N-[l_(3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨 基-苯基)_乙基]-丙烯酰胺，(R)-3-(2-仲丁氧基-4-氟-苯基)-N-[l_(3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，(R) -N- [ 1- (3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]_3_ (2_乙氨基_4_氟-苯 基)_丙烯酰胺，(R) -N- (2-氟-4- {1- [3_ (2_丙基_4_三氟甲基-苯基)-烯丙基氨基]-乙基} _苯 基)_甲磺酰胺，(R) -3- (2- 丁氨基-4-氟-苯基)-N- [ 1- (3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)_乙 基]-丙烯酰胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_ (2_异丁基_4_三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺，以及N- (3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-乙烯基-苄基)_3_ (2_异丙氨基_4_三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺。根据本发明的式(Ia)或(I)的化合物可通过以下反应路线进行化学合成。然而， 这些路线仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。路线1
路线1显示了一种用于合成带有各种取代基的丙烯酰胺化合物的建议方法。使用 DMTMM{4-(4，6- 二甲氧基_1，3，5_三嗪-2-基)_4_甲基氯化吗啉}，使取代的苄基胺(1) 与苯基丙烯酸(2)反应，产生苄基苯基丙烯酰胺(3) (Tetrahedron Lett.，1999，40，5327)。路线2
路线2显示了一种用于合成带有各种取代基的丙烯酰胺化合物(11)的建议方法。 通过氢化4-取代的2-硝基苯甲酸(4)制备4-取代的2-氨基苯甲酸(5)，通过还原胺化 将其转化为相应的烷基氨基苯甲酸(6)。该取代的苯甲酸(6)转化为相应的Weinreb酰胺 (7)，后者通过氢化铝锂进行还原，形成取代的苯甲醛(8)。该苯甲醛(8)通过Wittig反应 转化为苯基丙烯酸甲基酯(9)。该苯基丙烯酸甲基酯(9)用氢氧化锂进行水解，得到苯基丙 烯酸(10)。该苯基丙烯酸(10)与取代的苄基胺(1)如路线1所示进行反应，得到苄基苯基 丙烯酰胺(11)。路线3
路线3显示了一种更为有效地合成烷基氨基苯甲酸(6)的方法，该化合物是制备 苄基苯基丙烯酰胺(11)的中间体。4-取代的2-硝基苯甲酸(4)在醛和乙酸存在下进行 一锅氢化反应，替代包括化合物4的氢化以及相应的2-氨基苯甲酸5的还原性胺化的2步法。路线4
路线4显示了用于合成Weinreb酰胺(7)的可替代方法，该化合物是制备苄基苯 基丙烯酰胺(11)的中间体。4-取代的2-硝基苯甲酸(4)被转化为相应的Weinreb酰胺 (12)。氢化Weinreb酰胺(12)，然后用醛进行还原性胺化，得到Weinreb酰胺(7)。路线5
路线5显示了一种用于合成带有各种取代基的丙烯酰胺化合物(20)的建议方法。 4_取代的2-羟基苯甲酸(13)与烷基卤和碳酸钾反应，产生相应的烷氧基苯甲酸酯(14)， 该化合物用氢氧化锂进行水解，形成烷氧基苯甲酸(15)。该取代的苯甲酸(15)用与路线2 中苄基苯基丙烯酰胺(11)所用方法类似的方法转化为苄基苯基丙烯酰胺(20)。路线6
路线6显示了用于合成苯基丙烯酸甲基酯(18)的可替代方法，该化合物是制备苄 基苯基丙烯酰胺(20)的中间体。4-取代的2-羟基苯甲醛(21)通过Wittig反应转化为 相应的苯基丙烯酸甲基酯(22)，该化合物与烷基卤和碳酸钾反应，形成苯基丙烯酸甲基酯 (18)。路线7
路线7显示了一种用于合成带有各种取代基的丙烯酰胺化合物(25)的建议方法。 4_三氟甲基碘苯通过钯催化的偶联反应被转化为取代的苯基丙烯酸甲基酯(23)。该苯基 丙烯酸甲基酯(23)用氢氧化锂进行水解，得到苯基丙烯酸(24)。该苯基丙烯酸(24)如路 线1中所述与取代的苄基胺(1)反应，得到苄基苯基丙烯酰胺(25)。[路线8: 路线8显示了一种用于合成带有各种取代基的丙烯酰胺化合物(32)的建议方法。 取代的苯甲酰氯(26)在碱存在下与2-氨基-2-甲基-1-丙醇反应，所得的产物用亚硫酰 氯处理，然后用氢氧化钠处理，得到二氢-噁唑化合物(27)。低温下用正丁基锂处理后，化 合物27与烷基卤反应，得到二取代的二氢-噁唑(28)。该化合物28用浓盐酸水解为相应 的苯甲酸，将其转化为Weinreb酰胺(29)。用氢化铝锂还原化合物29后，所得的醛在合适 的Wittig反应条件下转化为苯基丙烯酸酯(30)。该丙烯酸酯(30)用氢氧化锂水解，产生 相应的丙烯酸(31)。取代的苄基胺(1)如路线1中所述与丙烯酸(31)反应，产生苄基苯基 丙烯酰胺(32)。路线9
路线9显示了一种用于合成带有各种取代基的酰胺化合物(33)的建议方法。取 代的丙烯酰胺(3)在氢压下用Pd/C进行还原，得到酰胺化合物(33)。本发明还提供用作药物的式(Ia)或(I)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐。在一个实施方案中，本发明还提供一种药物组合物，其包含式(Ia)或(I)的化合 物、其异构体或药物学可接受的盐作为活性成分以及药物学可接受的载体。在另一个实施方案中，本发明还提供一种用于预防或治疗与香草酸受体的病理学 刺激和/或异常表达有关的病症的组合物，其包含式(Ia)或(I)的化合物、其异构体或药 物学可接受的盐。
在一个优选的方面，本发明提供包含式(Ia)或(I)的化合物、其异构体或药物学 可接受的盐的药物组合物，其用于治疗选自以下组中的病症疼痛、关节的炎性疾病、神经 病、HIV相关的神经病、神经损伤、神经变性、中风、包括尿失禁的尿道膀胱过敏、膀胱炎、胃 十二指肠溃疡、肠易激综合征(IBS)和炎性肠疾病(IBD)、便急、胃-食管回流疾病(GERD)、 克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、神经性/变应性/炎性皮肤病、牛皮癣、瘙痒、痒疹、 对皮肤、眼或粘膜的刺激、听觉过敏、耳鸣、前庭过敏、偶发性眩晕、心脏病如心肌缺血、有关 毛发生长的疾病如脱发、秃发、鼻炎、以及胰腺炎。在一个特别优选的方面中，本发明涉及包含式(Ia)或(I)的化合物、其异构体或 药物学可接受的盐的药物组合物，其如上所述用于治疗疼痛，其中所述疼痛是选自以下组 中的病症或者与之有关骨关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、糖尿病性神经痛、术后疼 痛、牙疼、非炎性肌肉骨骼疼痛(包括纤维肌肉痛、肌筋膜疼痛综合征和背部疼痛)、内脏 痛、偏头痛、和其他类型的头痛。本发明还提供包含式(Ia)或(I)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐的药物 组合物，其特征在于是用于口服给药。在一个方面中，本发明涉及式(Ia)或(I)的化合物、其异构体或药物学可接受的 盐在制备药物中的应用。在另一个方面中，本发明涉及式(Ia)或(I)的化合物、其异构体或药物学可接受 的盐在制备用于预防或治疗与香草酸受体的异常表达和/或异常激活有关的病症的药物 中的应用。在优选的方面中，本发明涉及式(Ia)或(I)的化合物、其异构体或药物学可接受 的盐在制备用于预防或治疗选自以下组中的病症的药物中的应用疼痛、关节的炎性疾病、 神经病、HIV相关的神经病、神经损伤、神经变性、中风、包括尿失禁的尿道膀胱过敏、膀胱 炎、胃十二指肠溃疡、肠易激综合征(IBS)和炎性肠疾病(IBD)、便急、胃-食管回流疾病 (GERD)、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、神经性/变应性/炎性皮肤病、牛皮癣、瘙 痒、痒疹、对皮肤、眼或粘膜的刺激、听觉过敏、耳鸣、前庭过敏、偶发性眩晕、心脏病如心肌 缺血、有关毛发生长的疾病如脱发、秃发、鼻炎、以及胰腺炎。在特别优选的方面中，本发明涉及式(Ia)或(I)的化合物、其异构体或药物学可 接受的盐在制备用于预防或治疗如上所述的疼痛的药物中的应用，其中所述疼痛是选自以 下组中的病症或者与之有关骨关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、糖尿病性神经痛、术 后疼痛、牙疼、非炎性肌肉骨骼疼痛(包括纤维肌肉痛、肌筋膜疼痛综合征和背部疼痛)、内 脏痛、偏头痛、和其他类型的头痛。在另一个方面中，本发明涉及抑制患者中香草酸配体与香草酸受体结合的方法， 其包括使患者中表达香草酸受体的细胞与式(Ia)或(I)的化合物、其异构体或药物学可接 受的盐相接触。在另一个方面中，本发明涉及预防或治疗与香草酸受体的病理学刺激和/或异常 表达有关的病症的方法。在另一个方面中，本发明还提供预防或治疗选自以下组中的病症的方法疼痛、关 节的炎性疾病、神经病、HIV相关的神经病、神经损伤、神经变性、中风、包括尿失禁的尿道膀 胱过敏、膀胱炎、胃十二指肠溃疡、肠易激综合征(IBS)和炎性肠疾病(IBD)、便急、胃-食管回流疾病(GERD)、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、神经性/变应性/炎性皮肤病、牛 皮癣、瘙痒、痒疹、对皮肤、眼或粘膜的刺激、听觉过敏、耳鸣、前庭过敏、偶发性眩晕、心脏病 如心肌缺血、有关毛发生长的疾病如脱发、秃发、鼻炎、以及胰腺炎，该方法包括向有此需要 的哺乳动物包括人给药治疗有效量的式(Ia)或(I)的化合物、其异构体或药物学可接受的
Τττ . ο在特别优选的方面中，本发明提供治疗疼痛的方法，其是给药如上所述的式(Ia) 或(I)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，其中所述疼痛是选自以下组中的病症或 者与之有关骨关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、糖尿病性神经痛、术后疼痛、牙疼、非 炎性肌肉骨骼疼痛(包括纤维肌肉痛、肌筋膜疼痛综合征和背部疼痛)、内脏痛、偏头痛、和 其他类型的头痛。以下将描述制剂的配制方法以及赋形剂的种类，但本发明并不仅限于此。根据本发明的式(Ia)或(I)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐可制备成包 含药物学可接受的载体、辅剂、稀释剂等的药物组合物的形式。例如，本发明的化合物可溶 解在油、丙二醇或者常用于制备注射液的其他溶剂中。载体的合适例子包括但不限于生理 盐水、聚乙二醇、乙醇、植物油、肉豆蔻酸异丙基酯等。对于局部给药，本发明的化合物可配 制成软膏或者乳膏的形式。根据本发明的化合物也可以药物学可接受的盐的形式使用，并且还可单独给药或 者与其他药物活性化合物联合或者混合给药。本发明的化合物可溶解、悬浮或者乳化在水溶性溶剂如盐水溶液和5%葡萄糖溶 液，或者非水溶性溶剂如植物油、合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯、和丙二醇中，由此配制 成注射剂。本发明的制剂可包含常规的添加剂如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和 防腐剂。本发明化合物的优选给药量可根据各种因素变化，所述因素包括患者的健康状 况和体重、具体疾病的严重程度、药物的剂型、给药途径和时间，但是本领域技术人员可 适当地进行选择。本发明化合物的优选日给药剂量为0.001-100mg/kg体重，更优选为 0.01-30mg/kg体重。该剂量可每日一次给药或者每日分数次给药。本发明的化合物在药物 组合物中的使用量，以该组合物的总重量计，为0. 0001 10重量％，并优选0. 001 1重 量％。本发明的药物组合物可通过各种途径给药于哺乳动物个体，包括大鼠、小鼠、家 畜、人等。可容易预期的给药方法包括口服和直肠给药、静脉内、肌肉内、皮下、阴道内、硬脑 月莫(duramatral)胃内(intracerbroventricular) 身寸0
具体实施例方式在描述本发明的化合物、包含该化合物的药物组合物、使用这些化合物及组合物 的方法、以及这些化合物及组合物的应用时，本申请中所用的所有术语应具有本领域技术 人员如药物化学家、药学家或者医生通常使用的含义。例如，以下给出具体基团的一些定 义“烷基”包括单价饱和的脂族烃基。烃链可为直链或分支的。“烷基”优选具有1-6 个碳原子(“C1-C6烷基”)，并在一些情况下优选1-5个碳原子(“C1-C5烷基”)，1-4个碳原子(“C1-C4烷基”)或仅1-3个碳原子(“C1-C3烷基”)。该术语例如是甲基、乙基、正
丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、叔戊基等。“烯基”包括单价的烯键不饱和的脂族烃基，可为直链或分支的，并具有至少一个 双键。“烯基”优选具有2-5个碳原子(“C2-C5烯基”)，2-4个碳原子(“C2-C4烯基”)， 或仅2-3个碳原子(“C2-C3烯基”)。特别优选的烯基包括乙烯基(-CH = CH2)、正丙烯基 (-CH2CH = CH2)、异丙烯基(C(CH3) = CH2)等。优选的“烯基”是乙烯基。“烷氧基"包括基团-0R，其中R为如上进一步定义的“烷基”。具体的烷氧基包 括例如甲氧基、乙氧基、η-丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、1， 2_ 二甲基丁氧基等。“烷氧基烷氧基”是指基团-0R0R’，其中R和R’是相同或不同的如上进一步定义
的“烷基”基团。“烷氧基烷基氨基”是指基团-NH(R0R’)，其中R和R’是相同或不同的如上进一步 定义的“烷基”基团。“炔基"包括单价的炔键式不饱和烃基，可为直链或分支的，并具有至少一个叁 键。“炔基”优选具有2-6个碳原子(“C2-C6炔基”)，而且在一些情况下，甚至更优选2-5 个碳原子(“C1-C5炔基”)、2-4个碳原子(“C2-C4炔基”)、或仅仅2-3个碳原子(“C2-C3 炔基”)。优选的炔基是乙炔基(acetylenyl)。“烷基氨基”包括基团-NHR'，其中R'是在此定义的烷基。“二烷基氨基”包括基团-NR' R"，其中R'和R"是在此定义的烷基。“环烷基”是指环状饱和脂族烃基。特定环烷基中所标称的碳原子数相应于成环的 碳原子的数量，例如，“C3-C6环烷基”是指具有3-6个成环碳原子的环烷基。“环烷基”的例 子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。如果指明，“环烷基”可以是未取代的或者被一个或 多个烷基取代，例如C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，特别优选甲基。如果“环烷基”携带1个 以上的烷基取代基，则这些取代基可以连接在相同或者不同的成环碳原子上。“环烷氧基”是指基团-0R，其中R是如上进一步定义的“环烷基”。“环烷基氨基”是指基团-NHR，其中R是如上进一步定义的“环烷基”。“环烷基烷氧基”是指基团-0R-R’，其中R是如上定义的“烷基”，而R’是如上定义 的“环烷基”。“环烷基烷氧基”的例子是环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己 基甲氧基、环丙基乙氧基等。“氰基”是指基团-C ε N。“乙烯基”是指基团-CH = CH2。“乙炔基”是指基团-C ^ CH。“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。优选的卤代基团是氟或氯。“卤代烷基”包括被一个或多个相同或不同的卤素取代的如上定义的“烷基”，例如
三氟甲基或五氟乙基。“异构体”特别包括旋光异构体(例如基本纯的对映异构体、基本纯的非对映体、以 及它们的混合物)以及构型异构体(即、仅至少一个化学键的角度不同的异构体)、位置异 构体(特别是互变异构体)以及几何异构体(即cis-trans异构体)。“基本纯的”，例如在与对映异构体或非对映体有关时，意味着至少约90%，优选至少约95%，更优选至少约97或至少约98%，甚至更优选至少约99%，并且特别优选至少约 99.5% (w/w)的具体化合物，如具体的对映异构体或非对映体。“药物学可接受的”意味着在通常用于药物制剂进行给药时没有实质性的毒 性作用，且因此得到批准或优选得到联邦或州政府的管理机构批准或者列于美国药典 (U. S. Pharmacopoeia)或其他通常被认可的药典中，以用于动物，尤其是人。“药物学可接受的盐”是指是药物学可接受的而且具有母体化合物所希望的药理 活性的本发明化合物的盐。此等盐包括(1)与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无 机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，而所述有机酸例如是乙酸、丙酸、己酸、环戊 烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、 苯甲酸、3-(4_羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2_乙烷-二磺 酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环 [2. 2. 2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂即硫 酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)替换母体化合物中存 在的酸性质子时所形成的盐。“药物学可接受的载体”是指与本发明的化合物一起给药的且是如上所述药物学 可接受的稀释剂、辅剂、赋形剂或载体。“预防”是指降低患病的风险(如，在暴露或易感于所述疾病但尚未经历或表现该 疾病的症状的个体中使所述疾病的至少一种临床症状不再发展)。“个体”包括人和非人哺乳动物。术语“患者”和“个体”在本申请中可互换使用， 且应包括人和非人哺乳动物，除非另有说明。“治疗有效量”是指在给药于需要治疗疾病的个体时，该化合物的量足以有效地治 疗该疾病。“治疗有效量”可根据化合物、疾病及其严重程度、以及待治疗个体的年龄、体重 等来改变。“治疗”任意的疾病或病症，在一个实施方案中，是指改善所述疾病或病症(如，使 所述疾病或其至少一种临床症状停止或减弱)。在另一个实施方案中，“治疗”是指改善至 少一种物理参数，而所述个体有可能对此尚未察觉。在另一个实施方案中，“治疗”是指在物 理上(如，稳定可察觉的症状)、生理上(如，稳定物理参数)或者这两个方面上调节所述疾 病或病症。在另一个实施方案中，“治疗”是指延迟所述疾病或病症的启动。在另一个实施 方案中，“治疗”是指减少、改进或者消除疾病或病症的一种或多种可察觉的症状，但不调节 该疾病的病因。实施例用以下实施例和实验例更具体地阐述本发明。然而，应理解的是，本发明的范围并 不囿于以下的实施例和实验例。实施例1 (R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3-(2_丙氨 基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺. 1 合成2-氡某-4-(三氟甲某)_苯甲酸在氢气氛下使2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸(3. 07g，13. Ommol)与Pd/C —起搅拌 2小时。反应混合物用硅藻土过滤，以除去Pd/C。滤液真空浓缩。残留物用CH2Cl2 (30mlx3) *H20(30ml)萃取。合并的有机层在MgSO4I干燥，然后浓缩，得到标题化合物(2. 66g， 99% )。1H WR(300MHz，DMS0-d6) δ 7. 82 (d, 1H), 7. 02 (s, 1H), 7. 05 (m, 1Η), 2. 41 (br, 1Η)2 合成2-丙氡某-4-(三氟甲某)-苯甲酸将2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸(714mg，3. 48mmol)、丙酸(0. 27ml，3. 74mmol)、 乙酸(3. 49mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1. 12g,5. 25mmol)添加至THF(40ml)中。该反应 混合物搅拌过夜。添加浓NaHCO3溶液(50ml)，使反应停止。该含水混合物用CH2Cl2 (30mlx3) 萃取。合并的有机层在MgSO4上干燥，真空浓缩，然后用柱色谱进行纯制，得到标题化合物 (155mg, 18% )。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8. 04 (d, 1H, J = 8. 4Ηζ)，6· 89 (s, 1Η)，6· 79 (d, 1Η, J = 8. IHz)，3. 21 (t，2Η，J = 7. 2Ηζ)，1. 75 (m, 2Η)，1. 02 (t, 3Η, J = 7. 8Hz) ·3 合成N-甲氧某-N-甲某-2-丙氡某-4-三氟甲某-苯甲酰胺2-丙氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸(147mg，0. 594mmol)在CH2Cl2中于室温下与N， 0-二甲基羟胺(82mg)、NMM(0. 2ml)和DMTMM(222mg)反应过夜。添加H2O(3ml)，使反应停 止。减压除去反应溶剂。向所得的残留物中添加水(30ml)，用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。合 并的有机层用饱和的NaHCO3溶液(30ml)、IN HCl水溶液(30ml)和盐水(30ml)洗涤，然后 在MgSO4I干燥。滤液进行真空浓缩。残留物通过柱色谱进行纯制，得到标题化合物(98mg， 57% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 43 (d, 1H, J = 7. 8Hz) 6，85 (s，1H)，6· 82 (d，1H)， 3. 56 (s，3H)，3. 34 (s, 3H)，3. 10 (t, 2H, J = 6. 9Hz)，1· 71 (m, 2H)，1. 01 (t，3H，J = 6. 9Hz) ·步骤4 合成3- (2-丙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸甲基酯在_40°C下使N-甲氧基-N-甲基-2-丙氨基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(98. 3mg，
0.339mmol)与IM氢化铝锂(0. 6ml)在THF(20ml)中反应1小时。添加饱和硫酸氢钾溶 液，使反应停止。该混合物搅拌30分钟。真空除去反应溶剂。向所得的残留物中添加水 (30ml)，用CH2Cl2 (30mlx3)萃取。合并的有机层在MgSO4上干燥，然后真空浓缩，得到2-丙 氨基-4-三氟甲基-苯甲醛(78mg)。2-丙氨基-4-三氟甲基-苯甲醛在甲苯中与(三苯 基正亚膦基)乙酸甲酯(137mg)在100°C下反应过夜。真空除去反应溶剂。向所得的残留 物中添加水(30ml)，用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。合并的有机层在MgSO4上干燥，然后过滤。 滤液进行真空浓缩，然后用柱色谱进行纯制，得到标题化合物(67mg，69% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 76 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，7. 41 (d，1H，J = 8. 1Hz)， 6. 92 (d, 1H, J = 8. 7Hz)，6. 84 (s, 1H)，6. 38 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，3. 82 (s, 3H)，3. 17 (m, 2H)，
1.70 (m, 2H)，1. 04 (t, 3H, J = 7. 8Hz) ·步骤5 合成3- (2-丙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸使3-(2-丙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸甲基酯(67. 3mg，0. 234mmol)与IN LiOH水溶液(5ml)在THF/CH30H(10ml/5ml)中反应1小时。真空除去反应溶剂。向所得的 残留物中添加水(30ml)，接着用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。合并的有机层在MgSO4上干燥，然后真空浓缩，得到标题化合物(55mg，0. 20Immo 1,86% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 80 (d, 1H, J = 15. 6Hz), 7. 48 (d, 1H, J = 7. 5Hz)， 6. 82 (s，1H)，6. 79 (s, 1H)，6. 36 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，3. 10 (t, 2H, J = 6. 9Hz)，1. 75 (m, 2H)， 0. 97(t，3H，J = 7. 5Hz)步骤6 合成(R)-N-「1-(3, 5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基1_3-(2_丙 氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(R)-N-(4-氨基乙基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺 HCl 盐(70mg,0. 24mmol)在 THF中与3-(2-丙氨基-4-三氟甲基-苯基)_丙烯酸(55mg，0. 20mmol)、NMM(0. 2ml)和 DMTMM(86mg，0.34mmol)在室温下反应过夜。添加水，使反应停止。真空除去反应溶剂。向 所得的残留物中添加水(30ml)，用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。合并的有机层在MgSO4I干燥。 滤液减压浓缩并用柱色谱纯制，得到标题化合物(35mg，59% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 79 (d, 1H, J = 15Hz) ,7. 37 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，
6.96 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，6. 86 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，6. 82 (s, 1H)，6. 48 (br, 1H)，6. 33 (d, 1H, J =15. 3Hz)，5. 93 (d, 1H, J = 7. 2Hz)，5. 15 (t, 1H, J = 7. 2Hz)，3. 19 (s, 3H)，3. 14 (t, 2H, J =
7.2Hz)，1. 70 (m, 2H)，0. 97 (t, 3H, J = 7. 5Hz)ESI[M_Hr:504实施例2 :N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3-(2_丙氨基-4-三氟甲基-苯
基)_丙烯酰胺 使N- (4-氨基甲基-2，6- 二氟-苯基)-甲磺酰胺HCl盐(84mg，0. 308mmol) 与3-(2-丙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(67mg，0. 245mmol)、NMM (0. 4ml)和 DMI￥M(121mg)反应，得到标题化合物(62mg，52%)。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 75 (d, 1H, J = 15. 6Hz), 7. 33 (d, 1H, J = 7. 8Hz)， 6. 95 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，6. 84 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，6. 79 (s, 1H)，6. 30 (d, 1H, J = 15. 6Hz)， 6. 03 (br, 1H)，4. 59 (br, 1H, J = 6. 9Hz)，4. 50 (d, 2H, J = 6. OHz)，3. 16 (s, 3H)，3. 12 (t, 2H, J =7. 2Hz)，1. 64 (m, 2H)，0. 96 (t, 3H, J = 7. 5Hz)实施例3 (R)-3-(2-丁氨基-4-三氟甲基-苯基)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰 基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺 使(R)-N-[4-(l-氨基-乙基)-2，6_ 二氟-苯基]-甲磺酰胺HCl盐(25mg， 0. 09mmol)与3- (2- 丁氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(25mg，0. 09mmol)反应，用Hex/ EtOAc重结晶进行纯制，得到标题化合物(15mg，32% )。
1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 75 (d, 1H, J = 15. 3Hz), 7. 37 (d, 1H, J = 8. 4Hz)， 7. 00 (m, 2H)，6. 90 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，6. 83 (s, 1H)，6. 33 (d, 1H, J = 15. 3Hz)，6. 12 (s, 1H)， 5. 83 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，5. 18 (m, 1H)，4. 18 (bs, 1H)，3. 21 (s，3H)，3. 17 (m, 2H)，1. 48 (m, 5H)， 0. 97(t，3H，J = 7. 5Hz).ESI[M_Hr:518实施例4 :N- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基_苄基)_3_ (2_丙氧基_4_三氟甲基-苯
基)_丙烯酰胺 1 合成2-丙氧某-4-三氟甲某-苯甲酸丙某酯在65°C下使2-羟基-4-三氟甲基-苯甲酸(673mg，3. 26mmol)与丙基溴(0.85ml) ^P K2CO3(1.42g)在DMF(15ml)在反应过夜。添加IOml的H2O,使反应停止。混合物用乙酸 乙酯(30mlx3)萃取。合并的有机层用吐0(501111劝)和盐水(50ml)洗涤，然后在MgSO4上干 燥。滤液进行真空浓缩，得到标题化合物(908mg，99%)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 83 (d, 1H, J = 8. 1Hz) ,7. 21 (d, 1H, J = 8. 1Hz)， 7. 15 (s，1H)，4. 28 (t, 2H, J = 6. 9Hz)，4. 03 (t, 2H, J = 6. 3Hz)，1. 88 (m, 2H)，1. 82 (m, 2H)， 1. 07(m，6H)2 合成2-丙氧某-4-三氟甲某-苯甲酸在室温下使2-丙氧基-4-三氟甲基-苯甲酸丙基酯(957mg，3.44mmol)与IN LiOH(IOml)反应4小时。真空除去反应溶剂。向所得的残留物中添加水(30ml)，然后用IN HCl水溶液中和。含水混合物用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。合并的有机层在MgSO4上干燥， 然后真空浓缩，定量地得到标题化合物。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8. 32 (d, 1H, J = 7. 8Hz) ,7. 40 (d, 1H, J = 8. 1Hz)， 7. 16 (s，1H)，4. 28 (t, 2H, J = 6. 6Hz)，1. 98 (m, 2H)，1. 26 (m, 3H)步骤3 合成N-甲氧基-N-甲基-2-丙氧基三氟甲基-苯甲酰胺2-丙氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸(457mg，1. 93mmol)在THF中与N，0-二甲基 羟胺(378mg)、NMM(0.65ml)和DMI￥M(947mg)于室温下反应过夜。真空除去反应溶剂。 向所得的残留物中添加水(30ml)，然后用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。合并的有机层用IM NaHCO3 (30ml) UN HCl (30ml)和盐水(30ml)洗涤，然后在硫酸镁上干燥。滤液用柱色谱进 行纯制(Hex/EtOAc = 4/1)，得到标题化合物(277mg,49% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 36 (d, 1H, J = 7. 8Hz) ,7. 25 (d, 1H, J = 8. 1Hz)， 7. 12 (s，1H)，4. 01 (t，2H，J = 6. 3Hz)，3. 46 (s, 3H)，3. 35 (br, 3H)，1. 83 (m, 2H)，1. 03 (t, 3H, J =6. 9Hz)步骤4 合成2-丙氧基-4-三氟甲基-苯甲酵N-甲氧基-N-甲基-2-丙氧基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(277mg)在THF中于_50°C 下与IM LAH(Iml)反应1小时。添加硫酸氢钾水溶液(5ml)，使反应停止。混合物搅拌30 分钟。真空除去反应溶剂。向所得的残留物中添加水(30ml)，然后用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，然后在硫酸镁上干燥并真空浓缩，得到标题化合物 (232mg, 100% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10. 54 (s，1H)，7· 93 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，7· 27 (d, 1Η, J = 8. IHz)，7· 21 (s，1Η)，4. 10 (t, 2H, J = 6. 6Hz)，1· 91 (m, 2H)，1. 10 (t, 3H, J = 7. 2Hz)5 合成3- (2-丙氧某-4-三氟甲某-苯某)-丙烯酸甲某酯2-丙氧基-4-三氟甲基-苯甲醛(232mg，lmmol)在甲苯中于110°C下与(三苯基 正亚膦基)乙酸甲酯(382mg，1. Hmmol)反应过夜。减压除去反应溶剂。向所得的残留物 中添加水(30ml)，然后用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。合并有机层用盐水(30ml)洗涤，然后在 硫酸镁上干燥。滤液用柱色谱进行纯制，得到标题化合物(198mg，69%)。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 98 (d, 1H, J = 16. 2Hz), 7. 58 (d, 1H, J = 8. 1Hz)， 7. 21(m，lH)，7. 11 (s，1Η)，6· 60 (d，1Η，J = 16. 2Hz) ,4. 04(t,2H, J = 6. 0Hz)，3. 81 (s，3H)， 1. 91 (m, 2H)，1. 09 (t, 3H, J = 7. 5Hz) ·6 合成3- (2-丙氧某-4-三氟甲某-苯某)-丙烯酸 3- (2-丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸甲基酯(198mg)与IN LiOH (5ml)在 THF(IOml)和CH30H(5ml)中反应1小时。真空浓缩该反应混合物。向所得的残留物中添加 水(30ml)，然后用IN HCl溶液中和。该混合物用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。合并的有机层 在MgSO4I干燥。滤液进行真空浓缩，得到标题化合物(136mg，72%)。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 93 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，7. 71 (d，1H，J = 8. 4Hz)， 7. 21 (m, 1H)，7. 12 (s, 1H)，6. 59 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，4. 04 (t, 2H, J = 6. OHz)，1. 78 (m, 2H)， 1. 06(t，3H，J = 7. 5Hz)步骤7 合成N- (3,5- 二氟~4~甲磺酰某氨某-苄某)(2-丙氧,某~4~三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺N-(4-氨基甲基-2，6-二氟-苯基)_甲磺酰胺HCl盐(78mg，0. 286謹ol)在 THF中与3-(2-丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(67mg，0. 246mmol)、NMM(0. 2ml)和 DMTMM(86mg)反应，用柱色谱纯制(Hex/EtOAc = 1/1)后得到标题化合物(92mg，76% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 90 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，7. 52 (d，1H，J = 8. 4Hz)， 7. 21 (m, 1H)，7. 06 (s, 1H)，6. 93 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，6. 55 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，5. 96 (br, 1H)， 4. 51 (d, 2H, J = 6. OHz)，4. 00 (t, 2H, J = 6. OHz)，3. 16 (s, 3H)，1. 87 (m, 2H)，1. 04 (t, 3H, J = 7. 5Hz)ESI[M_Hr:505实施例5 :(R)N-[1_(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3-(2_丙氧 基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺 (1 川-(4-氨基乙基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺!1(1盐(811^，0.28讓01)与 3- (2-丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(68mg，0. 25mmol)、NMM (0. 2ml)和 DMTMM (86mg) 在室温下反应过夜，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc = 1/1)后得到标题化合物(89mg，72% )。
1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 92 (d, 1H, J = 15. 6Hz), 7. 55 (d, 1H, J = 7. 8Hz)， 7. 19 (d, 1H, J = 10. 8Hz)，7. 10 (s, 1H)，6. 99 (d, 1H, J = 8. 7Hz)，6. 55 (d, 1H, J = 15. 9Hz)， 5. 99 (br, 1H)，5. 78 (br, 1H)，5. 19 (m, 1H)，4. 03 (t,2H, J = 6. 6Hz)，3. 20 (s,3H)，1. 90 (m, 2H)，1. 08(t，3H，J = 7. 5Hz)实施例6 (R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_ (2，6_ 二丙 基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺 1 合成3-(2,6- 二丙某~4~三氟甲某-苯某)-丙烯酸甲某酯在IOOml烧瓶中，将4_碘苯三氟甲烷(lg，3. 68mmol)溶解在IOml DMF中，然后在 室温下逐步添加 Pd (OAc) 2(165mg，0. 2eq) ,K2CO3 (2. 54g，5. Oeq) ,KOAc (1. 8g，5. Oeq)、降冰片 烯(692mg, 1. Oeq)、丙烯酸甲酯(0. 33ml, 1. Oeq)、以及碘丙烷(3. 75g，6. Oeq)。所得的反应 混合物搅拌3天。反应完全后，将Na2S2O3溶液倾倒在该反应混合物中，再搅拌30分钟，用 EtOAc 50ml萃取(3次)，然后用无水硫酸镁干燥。有机层进行过滤，真空浓缩，然后用柱色 谱纯制(己烷EtOAc = 8 1)，得到标题化合物(0. 343g,30% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 83 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，7· 31 (s，2H)，6· 01 (d，1H，J = 16. 2Hz)，3. 84 (s, 3H)，2. 62 (m, 4H)，1. 58 (m, 4H)，0. 94 (m, 6H) ·步骤2 合成3-(2,6- 二丙基三氟甲基-苯基)-丙烯酸3-(2，6-二丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸甲基酯(343mg)与IN LiOH (5ml) 在THF(IOml)和CH3OH(5ml)中反应1小时。反应混合物真空浓缩。向所得的残留物中添 加水(30ml)，接着用IN HCl溶液中和。该混合物用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。合并的有机 层在硫酸镁上干燥。滤液进行真空浓缩，得到标题化合物(250mg，82%)。步骤3 合成(R) -N-Γl-(3, 5~ 二氟甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]~3~ (2,6_ 二 丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2，6_ 二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl 盐(250mg， 0. 87mmol)与3-(2，6-二丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(261mg，0. 87mmol)反应，通过 用Hex/EtOAc结晶进行纯制后，得到标题化合物(181mg，39% )。1H NMR (300MHz，DMS0-d6) δ 9. 49 (s，1H)，8. 70 (t，1H，J = 7. 5Hz)，7. 56 (d，1H，J =15. 9Hz)，7. 42 (s, 2H)，7. 15 (m, 2H)，6. 23 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，5. 05 (m, 1H)，3. 05 (s, 3H)， 2. 61 (m, 4H)，1. 51 (m, 4H)，1. 41 (d, 3H, J = 7. 2Hz)，0. 88 (m, 6H) ·ESI [M-H]- 531实施例7 (R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3-(2_乙氧 基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺 1 合成2-乙氧某-4-三氟甲某-苯甲酸2-羟基-4-三氟甲基-苯甲酸(1. 20g，5. 82mmol)与碘乙烷(2. 2eq)和 K2CO3 (1.69g)在DMF溶液中反应。添加水，使反应停止。该混合物用乙酸乙酯(40mlx3)萃 取。合并的有机层用饱和NaHCO3溶液(30ml)、H20(40mlx5)和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。 滤液进行真空浓缩，得到2-乙氧基-4-三氟甲基苯甲酸乙基酯。所得的酯与IN Li0H(15ml) 在THF和CH3OH共溶剂中如上所述反应2小时，得到标题化合物(1. 20g,88% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8. 32 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，7. 40 (d，1H，J = 8. 1Hz)，
7.26 (s，1H)，4. 40 (q, 2H, J = 6. 9Hz)，1. 62 (t, 3H, J = 6. 9Hz)步骤2 合成N-甲氧基-N-甲基-2-乙氧基三氟甲基-苯甲酰胺2-乙氧基-4-三氟甲基-苯甲酸(1.20g，5. 12mmol)与N，0_ 二甲基羟胺(609mg)， NMM(0. 95ml)和DMTMM(1. 47mg)如上所述进行反应，用柱色谱(Hex/EtOAc = 5/1)纯制后， 得到标题化合物(1. 04g,73% )。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 40 (br, 1H), 7. 23 (br, 1H), 7. 10 (s, 1Η), 4. 13 (t, 2Η, J =6. 3Ηζ)，3. 49 (s，3Η)，3. 37 (br, 3Η)，1. 42 (t,3H, J = 6. 9Hz)步骤3 合成2-乙氧基-4-三氟甲基-苯甲酵N-甲氧基-N-甲基-2-乙氧基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(1. 04g)与IM LAH(Iml) 在_40°C下如上所述反应2小时，得到标题化合物(729mg，65% )。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 10. 52 (s, 1H)，7· 93 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，7· 27 (d, 1H, J =
8.1Hz)，7. 20 (s，1H) ,4. 21 (q, 2H, J = 6. 6Hz)，1. 52 (t, 3H, J = 6. 9Hz)4 合成3- (2-乙氧某-4-三氟甲某-苯某)-丙烯酸甲某酯2-乙氧基-4-三氟甲基-苯甲醛(729mg，3. 34mmol)与(三苯基正亚膦基)乙酸 甲酯(1. 45g，4. 34mmol)在110°C下如上所述反应过夜，得到标题化合物(476. 5mg,52% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 97 (d, 1H, J = 16. 5Hz)，7. 58 (d, 1H, J = 16. 2Hz)， 7. 58 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 21 (m, 1H)，7. 11 (s，1H)，6. 60 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，4. 14(q，2H，J =6. 9Hz)，3. 82 (s，3H)，1. 58 (t, 3H, J = 7. 5Hz)步骤5 合成3- (2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸3-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)_丙烯酸甲基酯(477mg，1. 74mmol)与IN LiOH(7. 5ml)在THF和CH3OH中如上所述反应1. 5小时，得到标题化合物(440mg,97% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 8. 07 (d, 1H, J = 16. 2Hz), 7. 62 (d, 1H, J = 8. 1Hz)， 7. 26 (m, 1H)，7. 12 (s, 1H)，6. 62 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，4. 16 (q, 2H, J = 6. 9Hz)，1. 52 (t, 3H, J =6. 9Hz)步骤6 合成(R)-N-「1-(3, 5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基1_3-(2_乙 氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(R)-N-(4-氨基乙基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl 盐(70mg,0. 24mmol)与 3- (2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(59mg, 0. 22mmol)、NMM (0. 2ml)和 DMTMM (73mg,0.26mmol)反应，柱色谱(Hex/EtOAc = 1/1)纯制后，得到标题化合物(77mg,69% )01H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 94 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，7· 56 (d，1H，J = 8. 1Hz)， 7. 19 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，7. 09 (s, 1H)，6. 75 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，6. 57 (d, 1H, J = 15. 9Hz)， 6. 08 (br, 1H)，5. 87 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，5. 20 (t, 1H) 4. 13 (q, 2H, J = 6. 9Hz)，3. 20 (s, 3H)，
1.52(t，3H，J = 7. 5Hz)ESI[M_Hr:491实施例8 :N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3_(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯
基)_丙烯酰胺 N-(4_氨基甲基-2，6-二氟-苯基)_甲磺酰胺，HCl盐(60mg，0. 22謹ol)与 3- (2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(52mg, 0. 20mmol)、NMM (0. 2ml)和 DMTMM (73mg,
0.25mmol)在室温下反应，柱色谱(Hex/EtOAc = 1/1)纯制后得到标题化合物(50mg， 52% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 94 (d, 1H, J = 15. 6Hz), 7. 56 (d, 1H, J = 7. 8Hz)， 7. 21(d，lH，J = 7. 8Hz)，7. 11 (s，1H)，7. 00 (m，2H)，6. 77 (d，1H，J = 8. 4Hz)，6. 62 (d，1H，J =15. 9Hz)，6. 03 (br, 1H)，4. 56 (d, 2H, J = 6. OHz)，4. 15 (q, 2H, J = 7. 2Hz)，3. 21 (s，3H)，
1.48(t，3H，J = 7. 2Hz)实施例9 : (R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]-3-(2-乙氧基-4-三
氟甲基-苯基)-丙烯酰胺 (R) -N- (4-氨基乙基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl 盐(60mg，0. 22mmol)与 3-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(51mg，0. 19mmol)、ΝΜΜ(0· 2ml)和 DMTMM(72mg) 在室温下反应过夜，柱色谱(Hex/EtOAc = 1/1)纯制后得到标题化合物(62mg，0. 13mmol, 68% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 91 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，7· 55 (m，1H)，7· 44 (m，1H)， 7. 15 (d, 1H, J = 9. 0Hz)，7. 08 (s, 1H)，6. 93 (m, 1H)，6. 55 (d, 1H, J = 15. OHz)，5. 95 (br, 1H)， 5. 87 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，5. 21 (t，1H) 4. 14 (q, 2H, J = 6. 9Hz)，3. 02 (s, 3H)，1. 53 (t, 3H, J = 7. 5Hz)实施例10 (R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3-(2_乙氨
基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺 步骤1 合成N-甲氧基-N-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酰胺2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸(2. 753mg，ll. 7mmol)在THF中与N，0-二甲基羟 胺(1. 277g，13. Immo 1)、NMM(3ml)和DMTMM(3. 34g)于室温下反应过夜。添加水，使反应 停止。该混合物用乙酸乙酯(50ml χ 3)萃取。合并的有机层用IM NaHCO3(50mlx2) ,3% HCl (50mlx2)和盐水(50ml)洗涤，然后在硫酸镁上干燥。滤液进行真空浓缩，得到标题化合 物(2. 84g,87% )。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8. 43 (s, 1H)，7. 99 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，7. 69 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，3. 39(s，6H)2 合成2-氡某-N-甲氧某-N-甲某~4~三氟甲某-苯甲酰胺如上所述，N-甲氧基-N-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(2. 54g， 9. 12mmol)在氢气氛下与Pd/C(441mg)反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 47 (d, 1H, J = 7. 8Ηζ)，6· 93 (s, 1H)，6· 91 (d, 1Η, J = 7. 8Ηζ)，3. 56 (s，3Η)，3. 36 (s, 3Η) ·3 合成2-乙氡某-N-甲氧某-N-甲某~4~三氟甲某-苯甲酰胺如上所述，2-氨基-N-甲氧基-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(482mg， 1. 94mmol)与乙醛(0. 12ml, 2. 14mmol)和乙酰氧基硼氢化钠(892mg，4. 20mmol)在 CH2Cl2 中 于室温下反应，得到标题化合物(95mg，17% )。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 44 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，6· 86 (s, 1Η)，6· 84 (d, 1Η, J = 7. 8Ηζ)，3. 57 (s，3Η)，3. 35 (s, 3Η)，3. 18 (q, 2H, J = 6. 9Hz)，1. 28 (t, 3H, J = 7. 2Hz) ·步骤4 合成2-乙氨基-4-三氟甲基-苯甲酵如上所述，2-乙氨基-N-甲氧基-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(95mg，
0.343mmol)与LAH在THF中于_40°C下反应1. 5小时，柱色谱(己烷/乙酸乙酯=20/1) 纯制后得到标题化合物(22mg，29% )。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9. 88 (s, 1H), 8. 35 (br, 1H), 7. 57 (d, 1Η, J = 7· 8Hz)， 6. 88 (s，1Η)，6. 87 (d, 1Η, J = 7. 8Ηζ)，3. 30 (q, 2Η, J = 6. 9Ηζ)，1. 35 (t, 3Η, J = 7. 2Hz) ·步骤5 合成3- (2-乙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸如上所述，2-乙氨基-4-三氟甲基-苯甲醛(22mg)与(三苯基正亚膦基)乙酸甲 酯(49mg，0. 14mmol)在110°C下反应过夜，得到3_(2_乙氨基_4_三氟甲基-苯基)-丙烯 酸甲基酯。3-(2_乙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸甲基酯如上所述与IN LiOH(5ml) 反应，得到标题化合物(20. 2mg)。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 87 (d, 1H, J = 15. 6Hz), 7. 45 (d, 1H, J = 8. 1Hz)， 6. 94 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，6. 86 (s, 1H)，6. 39 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，3. 27 (q, 2H, J = 7. 2Hz)，
1.35(t，3H，J = 7. 2Hz).步骤6 合成(R)-N-「1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基1_3-(2_乙 (R)-N-(4-氨基乙基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl 盐(31mg，0. 108mmol)与3-(2_乙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(20mg，0. 078mmol)、NMM(0. 1ml)和 DMI￥M(27mg)反应，得到标题化合物(llmg，29% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 79 (d, 1H, J= 15Hz) ,7. 37 (d, 1H,J = 7. 8Hz)，6. 96 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，6. 62 (s, 1H)，6. 48 (br, 1H)，6. 33 (d, 1H, J = 15. 3Hz)，5. 52 (d, 1H)，5. 18 (t, 1H)，3. 16 (s，3H)，3. 14 (t, 2H, J = 7. 2Hz)，1. 70 (m, 3H)，1. 35 (t, 3H, J = 7. 5Hz)ESI[M_Hr:490实施例11 :N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基_5_甲基-苄基)-3_(2_丙氨基_4_三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺 N-(4-氨基甲基-2-氟-6-甲基-苯基)_甲磺酰胺，HCl盐(25mg)与3_(2_丙氨 基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(24mg，0. 086mmol), NMM(0. 1ml)禾口 DMTMM(27mg)在室温 下反应过夜，得到标题化合物(21mg，50% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 80 (d, 1H, J = 15. 3Hz), 7. 36 (d, 1H, J = 8. 1Hz)， 7. 14(m，lH)，7. ll(m，lH)，6. 88(m，lH)，6. 80 (d, 1H, J = 15. 3Hz)，6. 15(t，lH)，4. 56(d，2H，J =6. 0Hz)，3. 13 (t, 2H, J = 7. 2Hz)，3. 02 (s, 3H)，2. 24 (s, 3H)，1. 70 (m, 2H)，0. 96 (t, 3H, J = 7. 5Hz)ESI[M_Hr:486实施例12 :N-(3-氟_4_甲磺酰基氨基_5_乙烯基-苄基)-3_(2_丙氨基_4_三 氟甲基-苯基)-丙烯酰胺N-(4-氨基甲基-2-氟-6-乙烯基-苯基)_甲磺酰胺，HCl盐(36mg，0. 15mmol)与 3_ (2-丙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(28mg，0. IOmmol)、ΝΜΜ(0· lml)和 DMTMM(35mg) 在室温下反应过夜，柱色谱纯制后得到标题化合物(17mg，34% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 80 (d, 1H, J = 15. 3Hz)，7· 38 (m，1H)，7· 22 (m，1H)， 7. 15(m，lH)，7. 11 (m，1H)，6. 90 (d，1H，J = 7. 2Hz)，6. 83 (s，1H)，6. 34 (d, 1H, J = 15. 0Hz)， 5. 95 (br, 2H)，5. 81 (d, 1H, J = 17. 4Hz)，5. 46 (d, 1H, J = 10. 8Hz)，4. 58 (d, 2H, J = 6. 0Hz)， 3. 16 (t, 2H, J = 6. 0Hz)，3. 08 (s, 3H)，1. 69 (m, 2H)，1. 03 (t, 3H, J = 7. 5Hz)ESI[M_Hr:498实施例13 =N- (3-氰基_5_氟_4_甲磺酰基氨基-苄基)_3_ (2_丙氨基_4_三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺 N-(4-氨基甲基-2-氟-6-氰基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(26mg，0. 092mmol) 与3-(2-丙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(20mg，0. 073mmol)、NMM(0. 1ml)和 DMTMM(28mg)在室温下反应过夜，柱色谱纯制后得到标题化合物(8mg，22% )。1H NMR (300MHz，CDCl3) δ 7. 82 (d, 1H, J = 4. 7Hz)，7. 45 (m, 1H)，7. 40 (m, 1H)， 7. 37(m，lH)，7.21(s，lH)，7. 11 (m，1H)，6. 90 (d，1H，J = 7. 8Hz) ,6. 84 (s, 1H) ,6. 36 (d, 1H, J =15. 0Hz)，6. 10 (br, 1H)，4. 58 (d, 2H, J = 6. 3Hz)，3. 32 (s, 3H)，3. 16 (t, 2H, J = 6. OHz)， 1. 69 (m, 2H)，1. 03 (t, 3H, J = 7. 5Hz)ESI[M_Hr:497实施例14 =N- (3-乙炔基_5_氟_4_甲磺酰基氨基-苄基)_3_ (2_丙氧基_4_三
氟甲基-苯基)-丙烯酰胺 N-(4-氨基甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)_甲磺酰胺，HCl盐(53mg，0. 19mmol)与 3_ (2-丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(49mg，0. 18mmol)、ΝΜΜ(0· lml)和 DMTMM(60mg) 在室温下反应过夜，柱色谱(Hex/EtOAc = 1/1)纯制后得到标题化合物(63mg，70% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 96 (d, 1H, J = 15. 6Hz), 7. 56 (d, 1H, J = 7. 8Hz)， 7. 30 (s, 1H) ,7. 20 (m 1H)，7. ll(d，lH，J = 7. 5Hz)，6. 97 (s，1H)，6. 61 (d，1H，J = 15. 9Hz)， 6. 41 (br, 1H)，6. 03 (br, 1H)，4. 54 (d, 1H, J = 6. 3Hz)，4. 03 (t, 2H, J = 6. 6Hz)，3. 48 (s, 1H)， 3. 26 (s，3H)，1. 85 (m, 2H)，1. 06 (t, 3H, J = 7. 5Hz) 实施例15:3- (2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-N- (3_氟_4_甲磺酰基氨基_5_三
氟甲基-苄基)-丙烯酰胺
N-(4-氨基甲基-2-氟-6-三氟甲基-苯基)_甲磺酰胺，HCl盐(61mg，0. 19mmol) 与3-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(45mg，0. 17mmol)、NMM(0. lml)和 DMTMM (64mg,0. 22mmol)在室温下反应，柱色谱(Hex/EtOAc = 1/1)纯制后得到标题化合物 (63mg,0. 12mmol,69% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 95 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，7· 56 (d，1H，J = 7. 5Hz)， 7. 40 (m, 1H)，7. 19 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，7. 10 (s, 1H)，6. 63 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，6. 22 (br, 1H)， 4. 60 (d, 2H, J = 6. 0Hz)，4. 12 (q, 2H, J = 7. 2Hz)，3. 28 (s, 3H)，1. 50 (t, 3H, J = 7. 2Hz) ·
实施例16 (R)-3-(2，6-二丁基-4-三氟甲基-苯基)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺
酰基氨基-苯基)_乙基]_丙烯酰胺 (R)-N-[4-(1-氨基-乙基)_2，6_ 二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl 盐(43mg， 0. 15mmol)与3-(2，6-二丁基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(50mg，0. 15mmol)反应，通过 用Hex/EtOAc结晶进行纯制后，得到标题化合物(30mg，35% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 80 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，7· 29 (s，1H)，7· 26 (s，2H)， 7. 05 (m, 2H)，6. 02 (s, 1H)，5. 95 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，5. 74 (s, 1H)，5. 34 (s, 1H)，5. 21 (m, 1H)， 3. 22 (s，3H)，2. 63 (m, 4H)，1. 32 (m, 11H) ,0. 91 (m, 6H).ESI [M+H]+ 实施例17 :(R)-3_(2，6-二乙基-4-三氟甲基-苯基)-N-[l_(3，5-二氟-4-甲磺 酰基氨基-苯基)_乙基]_丙烯酰胺)(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)_2，6_ 二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl 盐(38mg， 0. 13mmol)与3-(2，6-二乙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(36mg，0. 13mmol)反应，通过 用Hex/EtOAc结晶进行纯制后，得到标题化合物(20mg，30% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 84 (d, 1H, J = 16. 5Hz)，7· 29 (s，1H)，7· 30 (s，2H)， 7. 01 (m, 2H)，6. 06 (s, 1H)，6. 02 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，5. 72 (s, 1H)，5. 30 (m, 1H)，5. 24 (m, 1H)， 3. 19 (s，3H)，2. 69 (m, 4H)，1. 24 (m, 9H).ESI [M-H]- 503实施例18 :N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3_(2_乙氨基_4_三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺N-(4-氨基甲基-3，5-二氟-苯基)_ 甲磺酰胺，HCl 盐(42mg，0. 154mmol)与 3- (2-乙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(40mg，0. 154mmol)反应，通过用Hex/EtOAc结 晶进行纯制后，得到标题化合物(36mg，49% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 80 (d, 1H, J = 15Hz)，7. 38 (m，2H)，6. 95 (m，2H)， 6. 84 (s，1H)，6. 35 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，5. 99 (s, 1H)，4. 55 (d, 2H, J = 6Hz)，3. 26 (m, 2H)， 3. 22(s，3H)，1. 33 (m, 3H).ESI [M-H]- 476实施例19:3- (2-乙氨基-4-三氟甲基-苯基)-N- (3_氟_4_甲磺酰基氨基_5_甲
基-苄基)_丙烯酰胺
N-(4-氨基甲基-3-氟-5-甲基-苯基)_甲磺酰胺，HCl盐(28mg，0. 104mmol)与 3- (2-乙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(27mg，0. 104mmol)反应，通过用Hex/EtOAc结 晶进行纯制后，得到标题化合物(29mg，59% )。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ 8. 59 (bs，1H)，7. 67 (d，1H，J = 15. 6Hz)，7. 47 (m，2H)， 6. 88 (m, 1H)，6. 57 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，6. 04 (s, 1H)，4. 40 (d, 2H, J = 5. 4Hz)，3. 15 (m, 2H)， 2. 96 (s，3H)，2. 20 (s, 3H)，1. 18 (m, 3H).ESI [M+H]+ 实施例20 =N- (3，5_ 二氟_4_甲磺酰基氨基_苄基)_3_ (2_异丙氧基_4_三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺N-(4_ 氨基甲基 _3，5-二氟-苯基)_ 甲磺酰胺，HCl 盐(14mg，0. 051mmol)与 3_ (2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(14mg，0. 051mmol)反应，通过用Hex/EtOAc 结晶进行纯制后，得到标题化合物(llmg，40% )。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ 9. 50 (s, 1H) ,8. 70 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7· 69 (m，2H)， 7. 24 (m, 4H)，6. 78 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，4. 85 (m, 1H)，4. 52 (d, 2H, J = 6. OHz)，3. 02 (s, 3H)， 1. 31(m,6H).ESI[M_Hr:491实施例21 :N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]-3-(2-丙基-4-三
氟甲基-苯基)-丙烯酰胺 步骤1 合成4,4-二甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-4, 5-二氢-噁唑 向 2-氨基-2-甲基-1-丙醇(21. 4g,240mmol)和三乙胺(16. 8mL, 120mmol)在 THF中的冰冷溶液中滴加4-三氟甲基苄基氯(25. 0g, 120mmol)。添加完成后，反应混合物 在0°C下搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌8小时。过滤除去沉淀物，减压蒸发溶剂，由此 浓缩滤液。在0°C下向所得的残留物中滴加亚硫酰氯，同时剧烈搅拌。滴加完成后，该反应 混合物进一步在室温下搅拌1小时。将醚倾倒在反应混合物中，并过滤收集沉淀物。将沉 淀物溶解在水中，该水溶液用10% (w/v)NaOH进行水解。含水相用醚萃取3次，而合并的有 机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。粗的残留物通过柱色谱(Hex/EtOAc =5/1)进行纯制，得到标题化合物(25. 4g,87% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8. 05(d,2H, J = 7. 8Hz) ,7. 66 (d,2H, J = 7. 8Hz)， 4. 14(s，2H)，1. 39(s,6H).步骤2 合成N-甲氧基-N-甲基-2-丙基三氟甲基-苯甲酰胺.在氩气下将4，4_ 二甲基-2-(4_三氟甲基-苯基)-4，5_ 二氢-噁唑(2. 43g， 10. Ommol)在THF中的溶液冷却至_78°C，然后向该溶液中滴加n-BuLi (2. 5M己烷溶液， 4. OmL, 10. Ommol)。所得的深棕色溶液在_60°C下搅拌2小时，然后冷却至_78°C，向其中添 加碘丙烷(1. 88mL，19. Ommol)。反应混合物温热至室温，接着搅拌过夜。添加水，使反应停 止，并用乙酸乙酯萃取含水相3次。合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后 减压浓缩，得到深棕色残留物。如上得到的粗残留物与6N HCl (5. OmL)的混合物加热回流8小时。冷却至室温后， 向该反应混合物中添加水，含水层用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用水、盐水洗涤，在 无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。所得的残留物溶解在THF中，用INLiOH处理，所得的混 合物在室温下搅拌18小时，然后在70°C下再搅拌18小时。冷却后，反应混合物用2N HCl 进行酸化，然后用氯仿萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减 压浓缩，得到粗的苯甲酸产物。所得的粗酸溶解在二氯甲烷中，向其中顺序地添加N，0- 二甲基羟胺，HCl (630mg,
6.46mmol)、NMM(0. 71mL，6. 46mmol)和 EDC(990mg，7. 75mmol)。所得的混合物在室温下搅拌 过夜，然后添加水使反应停止。含水层用乙酸乙酯萃取3次，而合并的有机层用盐水洗涤， 在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。粗的残留物通过柱色谱(Hex/EtOAc = 2/1)进行纯 制，得到标题化合物(230mg，8% )。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 50 (s, 1H)，7· 48 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7· 36 (d, 1Η, J =
7.8Ηζ)，3. 43 (bs, 3Η)，3. 36 (bs, 3Η)，2. 65 (t, 2H, J = 7. 8Hz)，1. 67 (m, 2H)，0. 97 (t, 3H, J = 7. 2Hz).步骤3 合成3- (2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸甲基酯.于-78 °C下向N-甲氧基-N-甲基_2_丙基_4_三氟甲基-苯甲酰胺(230mg， 0. 84mmol)在 THF(15mL)中的溶液内滴加 1. OM LiAlH4(0. 42mL，0. 42mmol)。该混合物温热 至-20°C并搅拌30分钟。向该反应混合物中添加酒石酸钾钠水溶液(10% w/v)，而所得的 混合物剧烈搅拌30分钟，向其中添加Et20。两相分离后，含水层用醚萃取3次，而合并的 有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。产物进行真空干燥，得到2-丙 基-4-三氟甲基-苯甲醛。向如上得到的醛在甲苯中的溶液内添加(三苯基正亚膦基)乙酸甲酯(285mg，0.85mmol)，所得的混合物在80°C下加热3小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水 和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱(Hex/ EtOAc = 4/1)进行纯制，得到标题化合物(220mg,96% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 98 (d, 1H, J = 15. 9Hz), 7. 63 (d, 1H, J = 8. 4Hz)， 7. 46 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，7. 45 (s, 1H)，6. 42 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，3. 83 (s, 3H)，2. 77 (t, 2H, J =7. 5Hz)，1. 63 (m, 2H)，0. 98 (t, 3H, J = 7. 5Hz) ·步骤4 合成3- (2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸.向3-(2_丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸甲基酯(220mg，0.81mmol)在 THF (3mL)中的悬浮液内添加IN LiOH溶液(6ml)，该混合物接着在室温下搅拌3小时。该 反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤3次，用IN HCl酸化至pH 1 2。所得的溶液用二 氯甲烷萃取3次，在无水硫酸镁上干燥，并真空浓缩，得到标题化合物(155mg，74% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 8. 09 (d, 1H, J = 15. 9Hz), 7. 67 (d, 1H, J = 7. 8Hz)， 7. 49 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 47 (s, 1H)，6. 44 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，2. 79 (t, 2H, J = 7. 5Hz)，
1.64 (m, 2H)，0. 99 (t, 3H, J = 7. 5Hz) ·步骤5 合成(R)-N-「1-(3, 5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基1_3-(2_丙 基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺向(R)-N-[4_(l-氨基-乙基)-2，6_ 二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(67mg， 0. 23mmol)在THF(5mL)中的悬浮液内添加N-甲基吗啉(511，0. 46mmol)。该混合物搅拌 5分钟，向其中添加3-(2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(60mg，0. 23mmol)和4_(4， 6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉水合物(DMI￥M，76mg，0. 28mmol)。该 混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。残留物用EtOAc和水稀释。有机层用饱和碳酸 氢钠溶液、IN HCl和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗残留物通过用 n-Hex/EtOAc重结晶进行纯制，得到标题化合物(83mg，74% )。1H 匪R (300MHz，CD3OD) δ 7. 99 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，7. 86 (d，1H，J = 8. 7Hz)， 7. 60 (bs, 2H)，7. 18 (d, 2H, J = 8. 7Hz)，6. 75 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，5. 20 (m, 1H)，3. 17 (s, 3H)，
2.90 (t, 2H, J = 7. 8Hz)，1. 70 (m, 2H)，1. 61 (d, 3H, J = 7. 2Hz)，1. 06 (t, 3H, J = 7. 2Hz) ·ESI[M_Hr:489实施例22 =N- (3，5_ 二氟_4_甲磺酰基氨基-苄基)_3_ (2_丙基_4_三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺 N-(4_氨基甲基-2，5-二氟-苯基)_甲磺酰胺，HCl盐(33mg，0. 12mmol)与 3- (2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(25mg，0. 097mmol)反应，通过柱色谱(梯度12% 至100% EtOAc在Hex中)纯制后得到标题化合物(30mg，65% )。1H 匪R(300MHz，CD3OD) δ 8. 05 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，7. 87 (d，1H，J = 8. 7Hz)， 7. 62 (bs, 2H)，7. 16 (d, 2H, J = 8. 7Hz)，6. 76 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，4. 61 (s，2H)，3. 18 (s, 3H)， 2. 93 (t, 2H, J = 7. 8Hz)，1. 71 (m, 2H)，1. 09 (t, 3H, J = 7. 5Hz) ·
ESI [M+H]+:实施例23 =N- (3-氟_4_甲磺酰基氨基_5_甲基-苄基)_3_ (2_丙基_4_三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺 N-(4-氨基甲基-2-氟-6-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(32mg，0. 12mmol)与 3- (2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(25mg，0. 097mmol)反应，通过柱色谱(梯度12% 至100% EtOAc在Hex中)纯制后得到标题化合物(30mg，63% )。1H 匪R(300MHz，CD3OD) δ 8. 05 (d, 1H, J = 15. 6Hz), 7. 85 (d, 1H, J = 8. 1Hz)， 7. 60 (m, 2H)，7. 30 (m, 2H)，6. 74 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，4. 64 (s, 2H)，3. 08 (s, 3H)，2. 92 (t, 2H, J =7. 5Hz)，2. 38 (d, 3H, J = 2. IHz)，1. 72 (m, 2H)，1. 08 (t, 3H, J = 7. 5Hz) ·ESI [M+H]+:实施例24 (R)-3-(2-丁基-4-三氟甲基-苯基)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基
氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺 通过实施例21中的方法得到3-(2- 丁基-4-三氟甲基-苯基)_丙烯酸。(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2，6_ 二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl 盐(38mg， 0. 13mmol)与3-(2-丁基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(30mg，0. Ilmmo 1)反应，通过柱色 谱(梯度12%至100% EtOAc在Hex中)纯制后得到标题化合物(29mg，43% )。1H 匪R(300MHz，CD3OD) δ 7. 90 (d, 1H, J = 15. 6Hz), 7. 76 (d, 1H, J = 8. 7Hz)， 7. 51 (bs, 2H)，7. 08 (d, 2H, J = 8. 7Hz)，6. 65 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，5. 10 (m, 1H)，3. 07 (s, 3H)， 2. 82 (t, 2H, J = 7. 8Hz)，1. 55 (m, 2H)，1. 51 (d, 3H, J = 7. 2Hz)，1. 40 (m, 2H)，0. 94 (t, 3H, J = 7. 2Hz).ESI[M_Hr:503实施例25 (R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_丙基]_3-(2_丙 基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(R)-N-[4-(1-氨基-丙基)-2，6_ 二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl 盐(15mg， 0. 050mmol)与3- (2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(8mg，0. 031mmol)反应，通过柱色 谱(梯度12%至100% EtOAc在Hex中)纯制后得到标题化合物(15mg，97% )。1H WR (300MHz，DMS0_d6) δ 8. 65 (d, 1H, J = 8. IHz)，7. 69 (m, 4H)，7. 11 (d, 2H,
Jfcnwo 1.LAH,THF 次猫·3 2.Wittig,甲苯1 合成2-异丙氧,某-4-三氟甲某-苯甲酸异丙某酯向2-羟基-4-三氟甲基-苯甲酸(500mg，2. 42mmol)在DMF(5mL)中的混合物内 添加碳酸钾(837mg，6. 06mmol)和2-溴丙烷(906mg，5. 33mmol)。所得的混合物在110°C下 搅拌48小时。该反应混合物用EtOAc稀释，用IN HC1、水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干 燥，过滤，然后减压浓缩。粗产物通过色谱(Hex/EtOAc = 5/1)进行纯制，得到标题化合物 (200mg,28% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 73 (d, 1H, J = 8. 1Hz) ,7. 19 (d, 1H, J = 8. 4Hz)， 7. 15 (s，1H)，5. 31-5. 29 (m, 1H)，4. 68-4. 60 (m, 1H)，1. 40 (d, 6H, J = 6. 9Hz)，1. 36 (d, 6H, J = 6. 6Hz).2 合成2-异丙氧某-N-甲氧某-N-甲某~4~三氟甲某-苯甲酰胺.向2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯甲酸异丙基酯(35mg，0. 12mmol)在THF(Iml)中 的悬浮液内添加0. 5N LiOH溶液(2eq)，所得的混合物在室温下搅拌2小时。该反应混合物 用IN HCl进行酸化，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上 干燥，过滤并减压浓缩。所得的残留物进行真空干燥，得到2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯甲 酸。向2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯甲酸和N，0-二甲基羟胺盐酸盐(13mg，0. 132mmol)在 CH2Cl2(ImL)中的冰冷悬浮液内添加N-甲基吗啉(0. 015ml,0. 132mmol)，所得的混合物搅拌 5分钟，向其中添加N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(26mg，0. 132mmol)。 所得的混合物在室温下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯稀释。有机层用IN HC1、水和盐水洗 涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。粗残留物通过色谱(Hex/EtOAc = 3/1)进行纯 制，得到标题化合物(28mg，80% )。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 26-7. 18(m,2H) ,7. 11 (s, 1H) ,4. 66-4. 60 (m, 1H),
39
J = 8. 4Ηζ)，6. 75 (d, 1Η, J = 15. 6Ηζ)，4. 82 (m, 1Η)，2. 98 (s, 3Η)，2. 75 (t, 2H, J = 7. 8Hz)， 1. 71 (m, 2H)，1. 52 (m, 2H)，1. 23 (m, 2H)，0. 89 (m, 6H).ESI [M+H]+:实施例26 (R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_ (2_异丙 氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺
3. 46 (s，3H)，3. 35 (s, 3H)，1. 34 (d, 6H, J = 6. OHz).3 合成3- (2-异丙氧某-4-三氟甲某-苯某)-丙烯酸甲某酯.在-60°C下向2-异丙氧基-N-甲氧基_N_甲基_4_三氟甲基-苯甲酰胺(28mg， 0. 096mmol)在 THF(1. 5mL)中的悬浮液内滴加 1. OM LiAlH4(0. 048ml,0. 5eq)。该混合物缓 慢温热至-20°C，直至反应完全。添加饱和KHSO4(ImL),然后用水(ImL)稀释，使该反应停 止。该反应混合物用醚萃取，而有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。所得的 化合物进行真空干燥，得到2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯甲醛。向如上制得的醛中加入甲 苯(lmL)，然后分批加入(三苯基正亚膦基)乙酸甲酯(32mg，0. 105mmol)(放热)。向该 反应混合物中加入甲苯(ImL)，然后将所得的混合物在80°C下加热3小时。将反应混合物 冷却至室温，接着放入短的硅胶柱中并用溶剂(Hex/EtOAc = 20/1)洗脱，得到标题化合物 (20mg,72% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 96 (d, 1H, J = 16. 2Hz), 7. 58 (d, 1H, J = 8. 1Hz)， 7. 17 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 11 (s，1H)，6. 57 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，4. 71-4. 63 (m, 1H)，3. 81 (s, 3H)，1.41(d，6H，J = 6. 3Hz) ·4 合成Ν-Γ -(3,5- 二氟~4~甲磺酰某氨某-苯某)-乙某1_3_(2-异丙氧, 基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺. 向3-(2_异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)_丙烯酸甲基酯(15mg，0.052mmol)在 THF(Iml)中的悬浮液内添加0. 5N LiOH溶液(0. 2ml)，所得的混合物在室温下搅拌3小时。 该反应混合物用IN HCl酸化至pH 1 2。该混合物溶液用二氯甲烷萃取3次，而合并的有 机层在无水硫酸钠上干燥，然后真空浓缩，得到3- (2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙 烯酸(14mg，98% )。向3-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(14mg，0. 051mmol) 和N-[4-(1-氨基-乙基)-2，6-二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(17. 2mg，0. 060mmol)在 DMF(2mL)中的悬浮液内添加N-甲基吗啉(0. 007ml,0. 060mmol)。该混合物搅拌5分钟，向 其中添加N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(26mg，0. 132mmol)。该混合物 在室温下搅拌12小时，然后用EtOAc (4mL)稀释。有机层用IN HCl、水和盐水洗涤，在无水 硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。粗残留物进行色谱纯制(Hex/EtOAc = 1/1)，得到标题 化合物(24mg,79% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 93 (d, 1H, J = 15. 6Hz), 7. 56 (d, 1H, J = 7. 8Hz)， 7. 16 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，7. 10 (s, 1H)，7. 01 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，6. 54 (d, 1H, J = 15. 6Hz)， 5. 82 (d, 1H, J = 6. 9Hz)，5. 19 (t, 1H, J = 6. 9Hz)，4. 67-4. 63 (m, 1H)，3. 20 (s, 3H)，1. 56 (d, 6H, J = 6. 3Ηζ) · 1. 40 (d, 3H, J = 5. 4Hz) ·ESI[M_Hr:505实施例27 (R)-N-[1-(3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)_乙 基]-3- (4-氟-2-丙氧基-苯基)-丙烯酰胺
1 合成3-(4-氟-2-羟某-苯某)-丙烯酸甲某酯.如上所述，2-羟基-4-氟-苯甲醛(306mg，1. 99mmol)与(三苯基正亚膦基)乙酸 甲酯(681g，2. 044mmol)在110°C下反应过夜，得到标题化合物(334mg，85% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 93 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，7· 45 (m，1H)，6· 65 (m，1H)， 6. 59 (m, 1H)，6. 56 (s, 1H)，6. 53 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，5. 27 (br, 1H)，3. 82 (s, 3H) ·2 合成3-(4-氟-2-丙氧某-苯某)-丙烯酸甲某酯如上所述，3-(4-氟-2-羟基-苯基)_丙烯酸甲基酯(110. 5mg)与K2CO3 (Illmg) 和碘丙烷(0. Iml)在80°C下反应过夜，得到标题化合物(134mg，100% )。1H 匪R(300MHz，CDCl3) δ 7. 90 (d, 1H, J = 15. 9Hz), 7. 45 (t, 1H, J = 7. 5Hz)， 6. 65 (m, 1H)，6. 59 (m, 1H)，6. 49 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，3. 96 (t, 2H, J = 6. 6Hz)，3. 78 (s, 3H)， 1. 89 (m, 2H)，1. 07 (t, 3H, J = 7. 5Hz) ·3 合成3-(4-氟-2-丙氧某-苯某)-丙烯酸如上所述，3-(4_氟-2-丙氧基-苯基)_丙烯酸甲基酯(134mg，0. 563mmol)与 INLiOH水溶液(5ml)反应，得到标题化合物(117mg,92% )01H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 8. 00 (d, 1H, J = 16. 5Hz)，7· 49 (t，1H，J = 8. 4Hz)，
6.67 (m, 2H) 6. 50 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，3. 98 (t, 2H, J = 6. 6Hz)，1. 91 (m, 2H)，1. 09 (t, 3H, J =
7.2Hz).步骤4 合成(R)-N-「1-(3, 5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)-乙 某1 -3- (4-氟-2-丙氧,某-苯某)-丙烯酰胺(R)-N-(4-氨基乙基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl 盐(85mg，0. 29mmol)与 3_ (4-氟-2-丙氧基-苯基)-丙烯酸(65mg，0. 29mmol)、NMM(0. 15ml)禾Π DMTMM(98mg)在 室温下反应，柱色谱纯制(Hex/EtOAc = 1/1)后得到标题化合物(77mg，58% )。1H 匪R(300MHz，CDCl3) δ 7. 84 (d, 1H, J = 15. 6Hz), 7. 43 (t, 1H, J = 6. 9Hz)， 6. 98 (d, 1H, J = 8. 7Hz)，6. 63 (m, 2H)，6. 47 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，5. 87 (br, 1H)，5. 18 (m, 1H)， 4. ll(t，2H，J = 6. 9Hz)，3· 19(s，3H)，1. 87 (m, 2H)，1. 09(t，3H，J = 7. 5Hz)实施例28 :N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)_3_(4_氟_2_丙氧基-苯 基)_丙烯酰胺 N-(4_氨基甲基-2，6-二氟-苯基)_甲磺酰胺，HCl盐(66mg，0. 24謹ol)与 3_ (4-氟-2-丙氧基-苯基)-丙烯酸(51mg，0. 23mmol)、NMM(0. 15ml)禾Π DMTMM(78mg)在
室温下反应过夜，柱色谱纯制(Hex/EtOAc = 1/1)后得到标题化合物(52mg，0. 12mmol, 53% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 90 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，7· 44 (t，1H，J = 6. 6Hz)， 6. 99 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，6. 65 (m, 2H)，6. 52 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，5. 89 (br, 1H)，4. 55 (d, 2H, J =6. 0Hz)，3. 98 (t, 2H, J = 6. 6Hz)，3· 21 (s，3H)，1. 90 (m, 2H)，1. 08 (t, 3H, J = 7. 5Hz) ·实施例29 (R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)乙基]_3-(4_氟_2_丙 氨基苯基)-丙烯酰胺 步骤1.合成N-甲氧基-N-甲基-4-氟硝基-苯甲酰胺向4-氟-2-硝基苯甲酸(lg，5. 4mmol)、N，0_ 二甲基羟胺盐酸盐(0. 58g， 5. 95mmol)和N-甲基吗啉(0. 65mL，5. 91mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液内添加1_乙 基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1. 14g，5.95mmol)。该混合物在室温下搅拌80 分钟。该混合物减压浓缩，然后用乙酸乙酯和水进行稀释。有机层用3N HC1、饱和NaHCO3 水溶液和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩，得到N-甲氧基-N-甲 基-4-氟-2-硝基-苯甲酰胺(1. 15g，95% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 89 7. 85 (m，1Η)，7. 58 7. 54 (m，1H)，7. 47 7. 41 (m, 1H)，3. 37 (s, 3H)，3. 36 (s, 3H).2.合成N-甲氧某-N-甲某-2-氡某~4~氟-苯甲酰胺N-甲氧基-N-甲基-4-氟-2-硝基-苯甲酰胺(1. 15g,5. 04mmol)和5%钯炭 (190mg)在Et0H(30mL)中的混合物在氢气氛(3atm)下振摇过夜。该混合物过滤，然后减压 浓缩，得到N-甲氧基-N-甲基-2-氨基-4-氟-苯甲酰胺(0. 9g,90% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 44 7. 39 (m，1H)，6. 40 6. 30 (m，2H)，4. 90 (bs，2H)， 3. 57(s，3H)，3. 34(s,3H).3.合成N-甲氧某-N-甲某-4-氟丙氡某-苯甲酰胺在5°C下向N-甲氧基-N-甲基-2-氨基-4-氟-苯甲酰胺(0. 27g，1. 36mmol)、丙 醛(0. 15mL，2. 08mmol)禾Π AcOH(0. 12mL，2. Immo 1)在二氯甲烷(20mL)中的溶液内添加三乙 酰氧基硼氢化钠(576mg，2. 72mmol)。该混合物在相同的温度下搅拌90分钟，然后在室温下 搅拌40分钟。添加水，使反应停止。有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在无水硫酸 镁上干燥，过滤，然后减压浓缩，定量地得到N-甲氧基-N-甲基-4-氟-2-丙氨基-苯甲酰 胺。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 40 (t, 1H, J = 7. 2Ηζ)，6· 34 6· 25 (m，2Η)，3· 58 (s, 3Η)，3. 33 (s，3Η)，3. 03 (t, 2H, J = 6. 9Hz)，1· 72 1. 59 (m, 2H)，1. 00 (t, 3H, J = 7. 2Hz) ·4.合成3-(4-氟-2-丙t[某-苯某)-丙烯酸甲某酯在-45°C下向N-甲氧基-N-甲基_4_氟_2_丙氨基-苯甲酰胺(0. 33g，1. 37mmol) 在THF (4mL)中的溶液内滴加LiAlH4 (1M THF溶液，0. 7mL)。该混合物在_35°C下搅拌40分 钟，然后添加饱和KHSO4水溶液使反应停止。该混合物用EtOAc稀释，用3N HCl和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。所得的残留物与(三苯基正亚膦基)乙酸 甲酯(0. 5g，1. 5mmol)在甲苯(4mL)中于100°C下反应过夜。该混合物用水洗涤，在无水硫 酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩，在用柱色谱纯制(EtOAc 己烷=1 10)后得到标题化 合物(0. 23g,69% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 72 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，7· 34 7· 29 (m, 1H)，6· 41 6. 29(m，2H)，6. 27(d，1Η，J = 15. 6Hz)，4. 16 (bs，1H)，3. 80 (s，3H)，3. 12 3. 07 (m，2H)， 1. 76 1. 63 (m, 2H)，1. 02 (t, 3H, J = 7. 2Hz).步骤5.合成(R)-N-「l_(3,5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基1_3-(4_氟丙 氨基-苯基)-丙烯酰胺向3-(4-氟-2-丙氨基-苯基)-丙烯酸甲基酯(0. 23g，0. 95mmol)在THF(4mL) 和Me0H(2mL)中的溶液内添加IN LiOH(4mL)。该混合物在室温下搅拌2小时，减压浓缩，然 后用3N HCl进行酸化。该混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然 后减压浓缩，通过用EtOAc和己烷结晶进行纯制后得到3- (4-氟-2-丙氨基-苯基)-丙烯 酸(0. 17g,79% )0 向 3-(4-氟-2-丙氨基-苯基)-丙烯酸(50mg，0. 22mmol)、(R)-[l_(3， 5_ 二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙胺盐酸盐(64mg，0. 22mmol)和N-甲基吗啉(36 μ L，
0.33mmol)在THF(5mL)中的混合物内添加4-(4，6-二甲氧基[1,3,5]三嗪-2-基)-4-甲 基氯化吗啉水合物(DMTMM，68mg，0. 25mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。 残留物用EtOAc稀释，而含水层用2N HCl和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减 压浓缩，通过用EtOAc和己烷结晶进行纯制后得到标题化合物(35mg，34% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 78 (d, 1H, J = 15Hz)，7· 32 7· 26 (m，1H)，6· 93 (d， 2Η, J = 8. 4Ηζ)，6. 78 (s, 1Η)，6. 37 6. 29 (m, 2H)，6. 22 (d, 1H, J = 15Hz)，5. 87 (d, 1H, J = 6. 9Hz)，5. 13 (t, 1H, J = 6. 9Hz)，4. 48 (bs, 1H)，3. 18 (s, 3H)，3. 08 (t, 2H, J = 6. 9Hz)，1. 71
1.58 (m, 2H)，1. 49 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，0. 99 (t, 3H, J = 7. 2Hz) ·实施例30 :Ν-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苄基]_3_ (4_氟_2_正丙氨基-苯 基)_丙烯酰胺 向3- (4-氟-2-丙氨基-苯基)-丙烯酸(50mg，0. 22mmol) ,(3,5- 二氟_4_甲磺酰 基氨基)苄基胺盐酸盐(61mg，0. 22mmol)和N-甲基吗啉(36μ L，0. 33mmol)在THF(5mL)中 的混合物内添加4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉水合物(DMTMM， 68mg，0.25mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。该残留物用EtOAc和水稀 释，而含水层用2N HCl和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩，用柱色谱 (EtOAc 己烷=1 1)纯制后得到标题化合物(9mg，9%)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 60 (d, 1H, J = 15Hz)，7· 32 7· 26 (m，1H)，6· 96 (d， 2Η, J = 8. IHz)，6· 93 6. 32 (m, 2Η)，6. 14 (d, 1H, J = 15Hz)，6. 13 (br, 1H)，5. 95 (br, 1H)， 4. 53 (d, 2H, J = 5. 7Hz)，4. 25 (br, 1H)，3. 21 (s, 3H)，3. 09 (m, 2H)，1. 72 1. 65 (m, 2H)， 1. 01(t，3H，J = 7. 2Hz).
实施例31 (R)-3-(2-丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰
基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺 1 合成2- 丁氧某-4-三氟甲某-苯甲酸丁某酯如上所述，2-羟基-4-三氟甲基-苯甲酸(755mg)与丁基溴(0. 96ml)和 K2CO3 (1. 15g)在DMF溶液中反应，得到标题化合物。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8. 01 (s，1H)，7. 801 (d，1H，J = 7. 8Hz) ,7. 19 (m, 2H), 4. 32 (t, 2Η, J = 6. 6Ηζ)，4. 06 (t, 2Η, J = 6. 3Ηζ)，1. 82 (m, 2Η)，1. 75 (m, 2Η)，0. 98 (m, 6H)2 合成2- 丁氧某-4-三氟甲某-苯甲酸如上所述，2-丁氧基-4-三氟甲基-苯甲酸丁基酯与IN LiOH(IOml)反应，得到标 题化合物(687mg)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8. 29 (d, 1H, J = 8. 4Hz) ,7. 38 (d, 1H, J = 8. 1Hz)， 4· 31 (t，2H，J = 6. 3Hz)，1. 94 (m, 2H)，1. 53 (m, 2H)，1. 02 (t, 3H, J = 7. 5Hz)步骤3 合成2- 丁氧基-N-甲氧基-N-甲基三氟甲基-苯甲酰胺如上所述，2-丁氧基-4-三氟甲基-苯甲酸(687mg)与N，0_ 二甲基羟胺(33Img)、 NMM(0. 65ml)和DMTMM(911mg)反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc = 7. 5/1)后得到标题化合 物(825mg)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 36 (br, 1H), 7. 22 (d, 1H, J = 8. 1Hz) ,7. 11 (s, 1H), 4. 04 (t, 2H, J = 6. 3Hz)，3. 45 (s, 3H)，3. 35 (s, 3H)，1. 77 (m, 2H)，1. 46 (m, 2H)，0. 99 (t, 3H, J =7. 5Hz)步骤4 合成2- 丁氧基-4-三氟甲基-苯甲酵如上所述，2-丁氧基-N-甲氧基-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(825mg)与 IMLAH(31ml)在_50°C下反应1小时，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc = 20/1)后得到标题化合 物(423mg)。1H 匪R(300MHz，CDCl3) δ 10. 53 (s, 1H), 7. 92 (d, 1H, J = 7. 8Hz), 7. 27 (d, 1H, J =8. 7Hz)，7· 21 (s，1H)，4. 10 (t, 2H, J = 6. 3Hz)，1. 89 (m, 2H)，1. 57 (m, 2H)，1. 01 (t，3H，J = 7. 2Hz)5 合成3- (2- 丁氧某-4-三氟甲某-苯某)-丙烯酸甲某酯如上所述，2- 丁氧基-4-三氟甲基-苯甲醛(420mg)与(三苯基正亚膦基)乙酸 甲酯(679mg)在110°C下反应过夜，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc = 20/1)后得到标题化合物 (464mg)。1H 匪R (300MHz，CDCl3) 5 7. 91(d, 1H, J = 16. 5Hz), 7. 53 (d, 1H, J = 7. 8Hz)， 7. 13 (m, 1H)，7. 06 (s, 1H)，6. 54 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，4. 03 (t, 2H, J = 6. 6Hz)，3. 77 (s, 3H)， 1. 82 (m, 2H)，1. 48 (m, 2H)，0. 96 (t, 3H, J = 7. 5Hz)6 合成3- (2- 丁氧某-4-三氟甲某-苯某)-丙烯酸
如上所述，3-(2_ 丁氧基-4-三氟甲基-苯基)_丙烯酸甲基酯(464mg)与IN LiOH(IOml)在THF和CH3OH中反应1小时，得到标题化合物。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 8. 05 (d, 1H, J = 16. 2Hz), 7. 60 (d, 1H, J = 8. 1Hz)， 7. 20 (m, 1H)，7. 12 (s, 1H)，6. 62 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，4. 09 (t, 2H, J = 6. OHz)，1. 85 (m, 2H)， 1. 56 (m, 2H)，1. 04 (t, 3H, J = 7. 5Hz)步骤7 合成(R)-3_(2-丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-N-「l-(3,5-二氟-4-甲磺(R)-N-(4-氨基乙基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl 盐(75mg，0. 26mmol) 与 3-(2_ 丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(63mg，0. 230mmol)、NMM (0. 15ml)和 DMTMM(75mg)在室温下反应过夜，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc = 1/1)后得到标题化合物 (52mg，0. IOmmol，43% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 93 (d, 1H, J = 15. 6Hz), 7. 55 (d, 1H, J = 7. 8Hz)， 7. 18 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，6. 99 (d, 1H, J = 6. 6Hz)，6. 75 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，6. 52 (d, 1H, J =15. 6Hz)，5. 89 (br, 1H)，5. 18 (t, 1H)，4. 10 (d, 2H, J = 6. OHz)，3. 19 (s, 3H)，1. 87 (m, 2H)， 1. 52 (m, 2H)，0. 99 (t, 3H, J = 7. 2Hz) ·ESI[M_Hr:519实施例32 :3-(2-丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-N_(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨
基-苄基)_丙烯酰胺 N-(4_氨基甲基-2，6-二氟-苯基)_甲磺酰胺，HCl盐(65mg，0. 24謹ol)与 3- (2- 丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(57mg，0. 20mmol)、NMM (0. 2ml)和 DMTMM (66mg) 反应，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc = 1/1)后得到标题化合物(62mg，012mmol，62% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 96 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，7· 56 (d，1H，J = 8. 1Hz)， 7. 20(d，lH，J = 7. 2Hz)，7. 11 (s，1H)，6. 99 (d，1H，J = 8. 1Hz)，6. 75 (d，1H，J = 8. 1Hz)， 6. 52 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，6. 05 (br, 1H)，4. 55 (d, 2H, J = 6. 3Hz)，4. 10 (d, 2H, J = 6. 9Hz)， 3. 20 (s，3H)，1. 88 (m, 2H)，1. 57 (m, 2H)，0. 98 (t, 3H, J = 7. 2Hz).实施例33 (R)-3-(2- 丁氧基_4_氟-苯基)-N_[l_ (3，5_ 二氟_4_甲磺酰基氨 基-苯基)_乙基]-丙烯酰胺 步骤1 合成3-(2- 丁氧某-4-氟-苯某)-丙烯酸甲某酯如上所述，3-(4-氟-2-羟基-苯基)_丙烯酸甲基酯(106mg)与K2CO3 (125mg)和丁基碘(0. Iml)在80°C下反应3小时，得到标题化合物(121mg)。1H NMR (300MHz，CDCl3) δ 7. 90 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，7. 45 (m, 1H) ,6. 64 (m, 2H)， 6. 47 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，4. 00 (t, 2H, J = 6. 6Hz)，3. 79 (s, 3H)，1. 84 (m, 2H)，1. 53 (m, 2H)， 0. 99(t，3H，J = 7. 2Hz)2 合成3-(2- 丁氧某-4-氟-苯某)-丙烯酸如上所述，3-(2-丁氧基-4-氟-苯基)-丙烯酸甲基酯(12Img)与IN LiOH (5ml) 在THF和CH3OH中反应2小时，得到标题化合物(116mg)。1H NMR (300MHz，CDCl3) δ 7. 99 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，7. 48 (m, 1H) ,6. 65 (m, 2H)， 6. 49 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，4. 02 (t, 2H, J = 6. 3Hz)，1. 86 (m, 2H)，1. 54 (m, 2H)，1. 00 (t, 3H, J =7. 2Hz).步骤3 合成(R) -3- (2- 丁氧,某~4~氟-苯某)-N-「1_ (3，5- 二氟~4~甲磺酰某氨 基-苯基)-乙基1-丙烯酰胺(R)-N-(4-氨基乙基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl 盐(75mg，0. 26mmol)与 3-(2-丁氧基-4-氟-苯基)-丙烯酸(60mg，0. 25mmol)、NMM(0. 15ml)和 DMTMM(82mg)在 室温下反应过夜，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc = 1/1)后得到标题化合物(87mg，0. 19mmol, 74% ) ο1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 85 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，7· 42 (m，1H)，6· 94 (d，2H，J =8. 4Ηζ)，6. 62 (m, 2Η)，6. 47 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，6. 23 (d, 1H, J = 7. 2Hz)，5. 13 (t, 1H)， 4. ll(t，2H，J = 6·3Ηζ)，3· 17 (s，3Η)，1· 81 (m，2Η)，1· 54 (m，2Η)，1· 46 (d，3Η，J = 6. 6Hz)， 0. 90(t，3H，J = 7. 2Hz).ESI[M_Hr:469实施例34 3-(2- 丁氧基_4_氟-苯基)-N_(3，5_ 二氟_4_甲磺酰基氨基-苄 基)_丙烯酰胺N-(4-氨基甲基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(73mg，0. 26mmol)与 3_ (4-氟-2-丙氧基-苯基)-丙烯酸(55mg，0. 23mmol)、NMM(0. 15ml)禾Π DMTMM(73mg)在 室温下反应过夜，在柱色谱纯制(Hex/EtOAc = 1/1)后得到标题化合物(85mg，0. 19mmol, 81% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 89 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，7· 45 (m，1H)，6· 94 (d，2H，J =8. 4Ηζ)，6. 98 (m, 1Η)，6. 64 (m, 1H)，6. 50 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，6. 07 (br, 1H)，4. 55 (d, 2H, J =6. OHz)，4. 13 (t, 2H, J = 6. 3Hz)，3. 20 (s, 3H)，1. 83 (m, 2H)，1. 52 (m, 2H)，0. 88 (t, 3H, J = 7. 2Hz).实施例35 :N-(3-乙炔基_5_氟_4_甲磺酰基氨基-苄基)-3_(2_丙基_4_三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺 N-(4-氨基甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl盐(14mg，0. 050mmol) 与3-(2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(8mg，0. 031mmol)反应，在柱色谱纯制(梯度 由12%至100% EtOAc在Hex中)后得到标题化合物(12mg，80% )。1H 匪R (300MHz，DMSO-d6) δ 8. 79 (t，1H)，7. 69 (m，4H)，7. 74 (m，2H)，7. 60 (m，2H)， 7. 26 (m, 2H)，6. 72 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，4. 45 (s, 1H)，4. 38 (d, 1H, J = 5. 4Hz)，3. 01 (s，3H)， 2. 70 (t, 2H, J = 7. 5Hz)，1. 54 (m, 2H)，1. 23 (m, 2H)，0. 91 (m, 3H) · 实施例36 :(R)-3_(2-丁基-4-三氟甲基-苯基)-N-[l_(3-氟-4-甲磺酰基氨 基-苯基)_乙基]-丙烯酰胺 (R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2-氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl 盐(20mg,0. 074mmol) 与3-(2-丁基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(8mg，0. 031mmol)反应，在柱色谱纯制(梯度 由12%至100% EtOAc在Hex中)后得到标题化合物(5mg，35% )。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8. 66 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，7. 66 (m, 3H)，7. 51 (bs, 2H)， 7. 31(t，lH，J = 8. 4Hz)，7. 17 (d, 1H, J = 11. 4Hz), 7. 09 (d, 1H, J = 8. 1Hz) ,6. 70 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，5. 00 (m, 1H)，2. 91 (s，3H)，2. 78 (t, 2H, J = 7. 8Hz)，1. 47 (m, 2H)，1. 40 (d, 3H, J = 7. 2Hz)，1. 32 (m, 2H)，0. 89 (t, 3H, J = 7. 2Hz) ·ESI[M_Hr:485实施例37 :Ν-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_丙基]_3_(2-乙氧 基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺向3-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(39mg，0. 151mmol)和N-[4_(l-氨 基-丙基)-2，6-二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(50mg，0. 166mmol)在DMF(2mL)中的悬浮 液内添加N-甲基吗啉(0. 02ml, 0. 018mmol)。该混合物搅拌5分钟，向其中添加N_(3_ 二甲 氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(33mg，0. 166mmol)。该混合物在室温下搅拌12小 时，然后用EtOAc (4mL)稀释。有机层用IN HC1、水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤， 然后减压浓缩。粗残留物用柱色谱(Hex/EtOAc = 1/1)进行纯制，得到标题化合物(43mg， 51% )。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9. 50 (bs, 1H)，8. 65 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 74 (d, 1H, J=7. 8Hz)，7. 67 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，7. 33 (d, 1H, J = 8. IHz)，7. 31 (s，1H)，7. 15 (d, 1H, J = 8. 7Hz)，6. 82 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，4. 87-4. 80 (m, 1H)，4. 19 (q, 2H, J = 6. 9Hz)，3. 04 (s, 3H)， 1. 75-1. 70 (m, 2H)，1. 39 (t, 3H, J = 6. 9Hz) · 0. 88 (t, 3H, J = 6. 9Hz) ·实施例38 :3-(2-丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨
基-苯基)-丙基]-丙烯酰胺 N-[4-(1-氨基-丙基)-2，6-二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl 盐(50mg,0. 166mmol) 与3-(2-丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(43. 5mg，0. 151mmol)反应，柱色谱纯制后 得到标题化合物(43mg，54% )。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9. 47 (bs, 1H)，8· 65(d，2H，J = 8. 1Hz)，7. 73 (d, 1H, J =8. 4Hz)，7. 68 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，7. 33 (s, 1H)，7. 15 (d, 2H, J = 8. 7Hz)，6. 80 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，4. 82 (q, 1H, J = 7. 2Hz)，4. 12 (d, 2H, J = 6. 3Hz)，3. 04 (s, 3H)，1. 83-1. 67 (m, 4H)， 1. 51-1. 41 (m, 2H)，0. 96-0. 86 (m, 6H).实施例39 (R)-3-(2-仲丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺 酰基氨基-苯基)_乙基]_丙烯酰胺 步骤1 合成2-仲丁氧,某-N-甲氧,某-N-甲某三氟甲某-苯甲酰胺向2-羟基-4-三氟甲基-苯甲酸(300mg，1. 45mmol)在DMF中的混合物内添加碳 酸钾(442mg, 3. 20mmol)，然后添加2-碘丁烷(589mg，3. 2mmol)。该混合物在110°C下搅拌 48小时，然后用EtOAc稀释。有机层用IN HCl、水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤， 然后减压浓缩。粗残留物溶解在THF(2ml)中，然后加入0.5NLi0H溶液(2eq)。该混合物 在室温下搅拌2小时，接着用EtOAc稀释。有机层用1NHC1、水和盐水洗涤，在无水硫酸镁 上干燥，过滤，然后减压浓缩。向粗残留物和N，0-二甲基羟胺盐酸盐(316mg，0. 16mmol)在 CH2Cl2 (5mL)中的混合物内添加N-甲基吗啉(0. 176ml, 0. 160mmol)。该混合物搅拌5分钟， 向其中添加N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(316mg，0. 160mmol)。该混合 物在室温下搅拌2小时，用EtOAc稀释。有机层用IN HC1、水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上 干燥，过滤，然后减压浓缩。粗残留物通过色谱进行纯制，得到标题化合物(374mg，84%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 23—7. 19 (m，2H)，7. 09 (s，1H)，4. 40—4. 37 (m，1H)， 3. 42(s，3H)，3. 34(s，3H)，1. 77-1. 67(m，2H)，1. 30(d，3H，J = 3· OHz)，0· 97 (t，3H，J = 7. 2Hz).2 合成3- (2-仲丁氧某-4-三氟甲某-苯某)-丙烯酸甲某酯如上所述。2-仲丁氧基-N-甲氧基-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(130mg，
0.425mmol)进行还原以及wittig反应，用柱色谱纯制后得到标题化合物(100mg，61% )。1H NMR(300MHz, CDCl3) :7· 97 (d，1H，J = 16. 2Hz)，7· 58 (d，1H，J = 7. 8Hz)，7· 17 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 09 (s, 1H)，6. 57 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，4. 48-4. 42 (m, 1H)，3. 81 (s，3H)，
1.86-1. 69 (m, 2H)，1. 35 (d, 3H, J = 6. OHz)，1. 01 (t，3H，J = 7. 2Hz) ·步骤3 合成3-(2-仲丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-N-「1_(3,5- 二氟_4_甲磺酰N-[4- (1-氨基-乙基)-2，6-二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl 盐(17. 7mg，0. 062mmol) 与3-(2-仲丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(16. 2mg,0. 056mmol)反应，用柱色谱纯 制后得到标题化合物(15mg，52% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 93 (d, 1H, J = 15. 9Hz), 7. 56 (d, 1H, J = 8. 1Hz)， 7. ll(d，lH，J = 8. 1Hz)，7. 09(s，1H)，6. 99(d，2H，J = 8. 1Hz)，6. 53 (d，1H，J = 15. 9Hz)， 5. 96 (d, 1H, J = 7. 2Hz)，5. 23-5. 14 (m, 1H)，4. 43 (q, 1H, J = 6. 0Hz)，3. 19 (s,3H)， 1. 86-1. 77(m，1H)，1. 73-1. 62(m，1H)，1. 52(d，3H，J = 6. 9Hz)，1. 33 (d，3H，J = 6.0Hz)， 0. 99(t，3H，J = 7. 2Hz).ESI[M_Hr:519实施例40 : (R)-3-(2-仲丁氧基-4-氟-苯基)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨 基-苯基)_乙基]-丙烯酰胺 1 合成3-(2-仲丁氧某-4-氟-苯某)-丙烯酸甲某酯如上所述，3-(4-氟-2-羟基-苯基)-丙烯酸甲基酯(120mg)与K2CO3 (165mg)和 2_碘丁烷(0. 12ml)在100°C下反应3小时，得到标题化合物(105mg)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 90 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，7· 45 (m，1H)，6· 63 (m，2H)， 6. 45 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，4. 33 (m, 1H, J = 6. OHz)，3. 79 (s, 3H)，1. 82 (m, 1H)，1. 71 (m, 1H)， 1. 33 (d, 2H, J = 6. OHz)，0. 99 (t, 3H, J = 7. 2Hz)2 合成3-(2-仲丁氧某-4-氟-苯某)-丙烯酸如上所述，3-(2_仲丁氧基-4-氟-苯基)-丙烯酸甲基酯(105mg)与IN LiOH(5ml) 在THF和CH3OH中反应2小时，得到标题化合物(82mg)。1H NMR (300MHz，CDCl3) δ 7. 97 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，7. 50 (m, 1H) ,6. 62 (m, 2H)， 6. 47 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，4. 02 (m, 1H, J = 6. OHz)，1. 86 (m, 1H)，1. 73 (m, 1H)，1. 34 (d, 3H)， 1. 00(t，3H，J = 7. 2Hz).步骤3 合成(R)-3-(2-仲丁氧基-4-氟-苯基)-N-「1-(3, 5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺(R)-N-(4-氨基乙基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl 盐(69mg,0. 24mmol)与 3- (2-仲丁氧基-4-氟-苯基)-丙烯酸(55mg, 0. 23mmol)、NMM (0. 15ml)和 DMTMM (75mg)在 室温下反应过夜，柱色谱纯制(Hex/EtOAc = 1/1)后得到标题化合物(15mg，14% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 87 (d, 1H, J = 15. 6Hz), 7. 43 (m, 1H), 6. 99 (d, 1Η, J =8. 7Ηζ)，6. 64(m，2H)，6. 41(d，lH，J = 15. 6Hz) ,6. 11 (s，1Η)，5. 80 (d，1Η，J = 7. 5Hz)， 5. 17 (t, 1H)，4. 33 (m, 1H, J = 6. OHz)，3. 19 (s, 3H)，1. 78 (m, 1H)，1. 67 (m, 1H)，1. 49 (d, 3H, J =7. 2Hz)，1. 32 (d, 3H, J = 6. OHz)，0. 98 (t, 3H, J = 7. 2Hz) ·ESI[M_Hr:469 实施例41 3-(2-仲丁氧基_4_氟-苯基)-N_(3，5_ 二氟_4_甲磺酰基氨基-苄 基)_丙烯酰胺N-(4_氨基甲基-2，6-二氟-苯基)_甲磺酰胺，HCl盐(42mg，0. 15謹ol)与 3_ (4-氟-2-丙氧基-苯基)-丙烯酸(34mg，0. 14mmol)、NMM(0. 15ml)禾Π DMTMM(43mg)在 室温下反应过夜，柱色谱纯制(Hex/EtOAc = 1/1)后得到标题化合物(15mg，23% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 89 (d, 1H, J = 15. 9Hz), 7. 44 (m, 1H), 6. 97 (d, 1Η, J =8. 4Ηζ)，6. 65 (s，1Η)，6. 60 (d, 1Η, J = 9. 3Ηζ)，6. 47 (d, 1Η, J = 15. 6Ηζ)，6. 08 (s, 1Η)，
6.00 (s, 1H, J = 7. 5Hz)，4· 53(d，2H，J = 6. OHz) ,4. 34 (m, 1H, J = 6. 0Hz)，3. 20 (s，3H)， 1. 78 (m, 1H)，1. 67 (m, 1H)，1. 49 (d, 3H, J = 7. 2Hz)，1. 34 (d, 3H, J = 6. OHz)，0. 99 (t, 3H, J =
7.2Hz).实施例42 : (R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3-(2_乙氨 基-4-氟-苯基)_丙烯酰胺步骤1 合成N-甲氧某-N-甲某-4-氟-2-乙氨某-苯甲酰胺在5°C下向N-甲氧基-N-甲基-2-氨基-4-氟-苯甲酰胺(0. 20g，1. Olmmol)、乙 醛(86yL，1.53mmol)和AcOH(87 μ L，2. Immo 1)在二氯甲烷(20mL)中的溶液内添加三乙酰 氧基硼氢化钠(430mg，2. 03mmol)。该混合物在相同的温度下搅拌90分钟，接着在室温下再 搅拌40分钟。添加水，使反应停止。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，在无水硫 酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩，定量地得到N-甲氧基-N-甲基-4-氟-2-乙氨基-苯甲 酰胺。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 43 7. 38 (m, 1H) ,6. 35 6. 25 (m，2H)，3. 58(s，3H)， 3. 33 (s，3H)，3. 16 3. 07 (m, 2H)，1. 27 (t, 3H, J = 6. 9Hz) ·步骤2 合成3-(4-氟-2-乙氨某-苯某)-丙烯酸甲某酯 在-45°C下向N-甲氧基-N-甲基_4_氟_2_乙氨基-苯甲酰胺(0. 23g，1. 02mmol) 在THF(4mL)中的溶液内滴加LiAlH4(1M in THF,0.5ImL) 0该混合物在-35°C下搅拌40分 钟，然后添加饱和KHSO4水溶液，使反应停止。该混合物用EtOAc稀释，用3N HCl和盐水洗 涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。残留物用与(三苯基正亚膦基)乙酸甲酯 (375mg, 1. 12mmol)在甲苯(4mL)中于100°C下反应过夜。该混合物用水洗涤，在无水硫酸 镁上干燥，过滤，然后减压浓缩，用柱色谱纯制(EtOAc 己烷=1 10)后得到标题化合物 (0. 13g,57% )。1H 匪R(300MHz，CDCl3) δ 7. 73 (d, 1H, J = 15. 6Hz), 7. 32 (t, 1H, J = 7. 2Hz)，
6.42 6. 32 (m, 2H)，6. 27 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，4. 09 (br, 1H)，3. 80 (s, 3H)，3. 19 3. 15 (m, 2H), 1. 31(t，3H，J = 7. 2Hz).步骤3 合成(R)-N-「l_(3,5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基1 (4_氟乙 氨基苯基)丙烯酰胺向3-(4-氟-2-乙氨基-苯基)-丙烯酸甲基酯(128mg，0. 57mmol)在THF(4mL)和 MeOH(2mL)中的溶液内添加IN LiOH(4mL)。该混合物在室温下搅拌2小时，减压浓缩，然后 用3N HCl进行酸化。该混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后 减压浓缩，通过由EtOAc和己烷中结晶进行纯制，得到3-(4_氟-2-乙氨基-苯基)-丙烯 酸(88mg,73% )0 向 3-(4-氟-2-乙氨基-苯基)_ 丙烯酸(40mg，0. 19mmol)、(R)-[l_(3， 5_ 二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)-乙胺盐酸盐(55mg，0. 19mmol)和N-甲基吗啉(31 μ L， 0. 28mmol)在THF(4mL)中的混合物内添加4-(4，6-二甲氧基[1,3,5]三嗪-2-基)-4-甲 基氯化吗啉水合物(DMTMM，58mg，0. 21mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。 残留物用EtOAc和水稀释，用2N HCl和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓 缩，柱色谱纯制(EtOAc 己烷=1 IOto 2 1)后得到标题化合物(4.9mg，6% )。1H NMR (300MHz，CDCl3+DMS0-d6) δ 9. 05 (br, 1H) ,8. 00 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，
7.62 (d, 1H, J = 15. 3Hz)，7. 29 (t, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 01 (d, 2H, J = 8. 4Hz)，6. 40 (d, 1H, J = 15. 3Hz)，6· 37 6. 28 (m, 2Η)，5. 13 (t, 1H, J = 6. 9Hz)，4. 50 (bs, 1H)，3· 20 3. 10 (m, 2H)， 3. 08 (s，3H)，1. 48 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，1. 28 (t, 3H, J = 7. 2Hz) ·ESI[M_Hr:440实施例43 =N- (3，5_ 二氟_4_甲磺酰基氨基苄基)_3_ (4_氟_2_乙氨基苯基)丙 烯酰胺 向4-氟-2-乙氨基肉桂酸(40mg，0. 19mmol)、(3,5- 二氟_4_甲磺酰基氨基)苄 基胺盐酸盐(52mg，0. 19mmol)和N-甲基吗啉(31 μ L，0. 28mmol)在THF (4mL)中的混合物 内添加4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉水合物(DMTMM，58mg， 0.21mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。残留物用EtOAc和水稀释，而有 机层用2N HCl和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩用乙醚研磨之后得到 标题化合物(17mg，21% )。
1H NMR (300MHz，CDCl3+DMS0-d6) δ 9. 07 (bs, 1H), 8. 14 (br, 1H), 7. 66 (d, 1H, J =15. 6Hz)，7. 31 (t，1H，J = 7. 2Hz)，6. 98 (d, 2H, J = 8. 1Hz)，6. 40 (d, 1H, J = 15. 3Hz)， 6. 37 6. 29 (m, 2H)，4. 55 (br, 1H)，4. 47 (d, 2H, J = 5. 7Hz)，3. 18 3. 12 (m, 2H)，3. 09 (s, 3H)，1. 29(t，3H，J = 7. 2Hz).实施例44 (R) -N- (2-氟-4- {1- [3- (2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-烯丙基氨 基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2-氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl 盐(31mg，0. 12mmol) 与3-(2_丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(25mg，0. 097mmol)反应，通过由Hex/EtOAc 中重结晶进行纯制后得到标题化合物(32mg，70% )。1H NMR (300MHz，DMS0-d6) δ 8. 70 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，7. 66 (m，3H)，7. 33 (t，1H， J = 8. 1Hz)，7· 23 (d, 1H, J = 11. 7Hz)，7. 15 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，6· 70 (d, 1H, J = 15. 6Hz)， 5. 02 (m, 1H)，2. 98 (s, 3H)，2. 75 (t, 2H, J = 6. 9Hz)，1. 50 (m, 2H)，1. 40 (d, 3H, J = 6. 9Hz)， 1. 32 (m, 2H)，0. 89 (t, 3H, J = 7. 5Hz) ·实施例45 (R)-3-(2-丁氨基-4-氟-苯基)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨 基-苯基)_乙基]-丙烯酰胺步骤1 合成N-甲氧某-N-甲某-4-氟-2- if 丁氨某-苯甲酰胺在5°C下向N-甲氧基-N-甲基-2-氨基-4-氟苯甲酰胺(0. 35g，1. 75mmol)、丁醛 (0. 23mL，2. 62mmol)禾ΠAcOH(0. 15mL，2. 62mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液内添加三乙酰 氧基硼氢化钠(0.74g，3.49mmol)。该混合物在相同的温度下搅拌5小时，然后在室温下再 搅拌过夜。添加水使反应停止。有机层用饱和NaHCOyK溶液和盐水洗涤，在无水硫酸镁上 干燥，过滤，然后减压浓缩，定量地得到标题化合物。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 43 7. 38 (m, 1H) ,6. 35 6. 24 (m, 2H), 3. 58(s，3H)， 3. 33 (s，3H)，3. 10 3. 02 (m, 2H)，1. 67 1. 35 (m, 4H)，0. 95 (t, 3H, J = 7. 2Hz) ·步骤2 合成3-(4-氟-2- 丁某氨某-苯某)-丙烯酸甲某酯在-45 °C下向N-甲氧基-N-甲基_4_氟_2_正丁基氨基-苯甲酰胺(0. 5g， 1. 97mmol)在THF (8mL)中的溶液内滴加LiAlH4 (1M THF溶液，1. OmL)。该混合物在-35°C 下搅拌40分钟，然后添加饱和KHSO4水溶液使反应停止。该混合物用EtOAc稀释，用3NHC1 和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。所得的残留物与(三苯基正亚膦 基)乙酸甲酯(725mg，2. 17mmol)在甲苯(4mL)中于100°C下反应过夜。混合物用水洗涤， 在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩，柱色谱纯制(EtOAc 己烷=1 10)后得到标 题化合物(0. 15g，30% )。 1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 71(d, 1Η, J = 15. 9Hz)，7· 31 (t，1H，J = 8. 4Hz)， 6. 42 6. 31 (m, 2H)，6. 26 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，4. 13 (br, 1H)，3· 15 3. 09 (m, 2Η)，1· 71 1. 61 (m, 2H)，1. 49 1. 41 (m, 2H)，0. 98 (t, 3H, J = 7. 2Hz) · ^313 合成(!^-^「卜^力-二氟-彳-甲磺酰某氨某苯某)乙某1-3-(4-氟-2-if 丁基氨基苯基)丙烯酰胺向3-(4-氟-2-丁氨基-苯基)-丙烯酸甲基酯(145mg，0. 58mmol)在 THF(4mL) 和Me0H(2mL)中的溶液内添加IN LiOH(4mL)。该混合物在室温下搅拌氟小时，减压浓缩，然 后用3N HCl进行酸化。混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后 减压浓缩，通过由EtOAc和己烷中结晶进行纯制后得到3-(4-氟-2- 丁氨基-苯基)-丙烯 酸(120mg,88%)o 向 3-(4-氟-2-丁氨基-苯基)-丙烯酸(52mg，0. 22mmol)、(R)-[l_(3， 5_ 二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙胺盐酸盐(64mg，0. 22mmol)和N-甲基吗啉(36 μ L，
0.33mmol)在THF(5mL)中的混合物内添加4-(4，6-二甲氧基[1,3,5]三嗪-2-基)-4-甲 基氯化吗啉水合物(DMTMM，68mg，0. 25mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。 残留物用EtOAc和水稀释，用2N HCl和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓 缩，用乙醚研磨后得到标题化合物(4. 5mg，4% )。2 1).1H 匪R(300MHz，CDCl3) δ 7. 78 (d, 1H, J = 14. 7Hz), 7. 30 (t, 1H, J = 6. 9Hz)， 6. 95 6. 90(m，3H)，6· 36 6. 30 (m，2Η)，6. 23 (d，1Η，J = 14. 7Hz)，5· 95 (d，1H，J = 6. 6Hz)，5. 11 (t，1H，J = 6. 9Hz)，4. 50 (bs, 1H)，3. 18 (s, 3H)，3. 10 (t, 2H, J = 6. 9Hz), 1. 68 —
1.58 (m, 2H)，1. 48 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，1· 43 1. 38 (m, 2H)，0. 95 (t, 3H, J = 7. 2Hz) ·ESI[M_Hr:468实施例46 :3-(2-丁氨基-4-氟-苯基)-N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄 基)_丙烯酰胺向3- (4-氟-2- 丁氨基-苯基)-丙烯酸(52mg，0. 22mmol) ,(3,5- 二氟-4-甲磺酰 基氨基)苄基胺盐酸盐(61mg，0. 22mmol)和N-甲基吗啉(36μ L，0. 33mmol)在THF(5mL)中 的混合物内添加4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉水合物(DMTMM， 68mg，0. 25mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。残留物用EtOAc和水稀释， 用2N HCl和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩，用乙醚研磨后得到标题 化合物(45mg,45% )01H NMR(300MHz, CDCl3+DMS0_d6) δ 8. 71 (bs, 1Η), 7. 73 (br, 1Η), 7. 68 (d, 1Η, J = 15. 6Ηζ)，7. 30 (t, 1Η, J = 7. 5Ηζ)，6. 97 (d, 2Η, J = 8. 4Ηζ)，6. 40 6. 30 (m, 3Η)，4. 49 (d, 2Η, J = 6Ηζ)，3· 14 3· 09 (m, 5Η)，1· 69 1· 59 (m, 2H)，1· 50 1. 38 (m, 2H)，0. 96 (t, 3H, J = 7. 5Hz).实施例47 (R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3-(2_异丁 基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺 用实施例21的方法得到3-(2-异丙基-4-三氟甲基-苯基)_丙烯酸。(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)_2，6_ 二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl 盐(55mg，
0.20mmol)与3-(2-异丁基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(40mg，0. 15mmol)反应，用醚重 结晶进行纯制后得到标题化合物(18mg，24% )。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8. 74 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7· 67 (m，4H)，7. 17(d，2H，J =8. 7Ηζ)，6. 70 (d, 1Η, J = 15. 6Ηζ)，5. 03 (m, 1Η)，3. 04 (s, 3H)，2. 78 (t, 2H)，2. 67 (m, 1H)，
1.47 (m, 2H)，1. 41 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，1. 31 (m, 2H)，0. 87 (m, 9H) ·实施例48: (R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_2_甲 基-3- (2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺 步骤1 合成2-甲基-3- (2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸在-78 °C下向N-甲氧基-N-甲基_2_丙基_4_三氟甲基-苯甲酰胺(150mg， 0. 58mmol)在 THF(IOmL)中的悬浮液内滴加 1. OM LiAlH4 (0. 30mL，0. 30mmol)。该混合物温 热至-20°C，然后搅拌30分钟。向该反应混合物内添加酒石酸钾钠水溶液(10%w/v)，所得 的化合物剧烈搅拌30分钟，向其中添加Et20。两相分离后，含水层用醚萃取3次，而合并的 有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。该产物进行真空干燥，得到 2-丙基-4-三氟甲基-苯甲醛。向妝!1(60%在矿物油中，4511^，1. 13mmol)在THF (2mL)中的冰冷悬浮液内添加三 乙基-2-膦酰基丙酸酯(0. 16mL, 0. 75mmol)，而所得的混合物在室温下搅拌10分钟。将如 上得到的醛在THF中的溶液添加至所述反应混合物中，而所得的混合物在室温下搅拌3小 时。反应混合物用水和EtOAc进行稀释，而含水层用EtOAc萃取3次。合并的有机层在无水 硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱进行纯制(梯度由12%至100% EtOAc在Hex中)，得到2-甲基_3_ (2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸乙基酯(68mg， 39% )。向2-甲基-3-(2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸乙基酯(68mg，0. 23mmol) 在THF(ImL)中的悬浮液内添加IN LiOH(IOml)，该混合物在室温下搅拌3小时。所得的残 留物溶解在H2O中，接着用EtOAc洗涤3次，用IN HCl酸化至pH 1 2。该溶液用二氯甲 烷萃取3次，接着在无水硫酸镁上干燥，然后真空浓缩，得到标题化合物(60mg，96% )。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 91 (s, 1H), 7. 48 (bs, 2H), 7. 30 (d, 1Η, J = 8· 7Hz)， 步骤2:合成(R)-N-「1-(3, 5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基1_2_甲 某-3- (2-丙某-4-三氟甲某-苯某)-丙烯酰胺向(R)-N-[4_(l-氨基-乙基)-2，6_ 二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl盐(30mg， 0. llmmol)在THF(2mL)中的悬浮液内添加N-甲基吗啉(231,0. 21mmol)。该混合物搅拌5 分钟，向其中添加2-甲基-3-(2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(22mg，0. 081mmol) 和4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4_甲基氯化吗啉水合物(DMTMM，27mg，
0.098mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。该残留物用EtOAc和水稀释。有 机层用饱和碳酸氢钠溶液、IN HCl和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。 粗残留物通过柱色谱进行纯制(梯度由12%至100% EtOAc在Hex中)，得到标题化合物 (18mg,44% )。1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ 8. 41 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 58 (m, 2H)，7. 41 (m, 2H)， 7. 13 (d, 2H, J = 8. 4Hz)，5. 04 (m, 1H)，2. 97 (s, 3H)，2. 62 (t, 2H)，1. 86 (s, 3H)，1. 52 (m, 2H)，
1.43 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，0. 87 (t, 3H, J = 7. 2Hz) ·实施例49 (R) -N- [1- (3_氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]_2_甲基_3_ (2_丙 基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2-氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl 盐(52mg，0. 19mmol) 与2-甲基-3- (2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(40mg，0. 15mmol)反应，柱色谱纯制 (梯度由12%至100% EtOAc在Hex中)后得到标题化合物(68mg，93% )。1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ 9· 51 (bs，1H)，8· 41 (d，1H，J = 7. 8Hz)，7. 58 (m，2H)， 7. 29 (m, 5H)，5. 06 (m, 1H)，3. 00 (s, 3H)，2. 60 (t, 2H)，1. 86 (s, 3H)，1. 50 (m, 2H)，1. 44 (d, 3H, J =7. 2Hz)，0. 87 (t, 3H, J = 7. 5Hz) ·实施例50 :(R)-3_(2-环己基甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-N-[l_(3，5-二
氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺
步骤4步骤1 合成2-环己基甲氧基-4-三氟甲基_苯甲酸环己基甲基酯如上所述，2-羟基-4-三氟甲基-苯甲酸(246mg，l. 19mmol)与甲苯_4_磺酸环己 基甲基酯(640mg，2. 34mmol)反应，柱色谱纯制后得到标题化合物(470mg，99%)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 83 (d, 1H, J = 7. 8Hz) ,7. 20 (d, 1H, J = 7. 8Hz)， 7. 13(s，1H)，4. 13(d，2H，J = 6. 6Hz)，3. 84 (d，2H，J = 5. 7Hz)，2. 04—1. 74 (m，12H)， 1. 33-1. 02 (m, 10H).步骤2 合成2-环己基甲氧基-N-甲氧基-N-甲基三氟甲基-苯甲酰胺如上所述，2-环己基甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸环己基甲基酯(528mg， 1. 33mmol)与IN LiOH(2. 65mg,2. 65mmol)反应，真空干燥后得到2-环己基甲氧基-4-三氟 甲基-苯甲酸(361mg,90% )0如上所述，2-环己基甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸(361mg，l. 19mmol)与N，0_ 二 甲基羟胺，HCl盐(128mg，1.31mm0l)反应，真空干燥纯制后得到标题化合物(363mg，88%)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 36 (s, 1H), 7. 23 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，7· 10 (s，1H)， 3. 83 (d, 2H, J = 5. 7Hz)，3. 42 (s, 3H)，3. 37 (s, 3H)，1. 84-1. 73 (m, 6H)，1. 49-1. 05 (m, 5H) ·步骤3 合成3- (2-环己基甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸甲基酯如上所述，2-环己基甲氧基-N-甲氧基-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(363mg， 1. 05mmol)进行LAH还原以及wittig反应，柱色谱纯制(n-Hex/EtOAc = 20/1)后得到标题 化合物(250mg,69% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 97 (d, 1H, J = 16. 2Hz), 7. 58 (d, 1H, J = 7. 8Hz)， 7. 19 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 09 (s, 1H)，6. 60 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，3. 86 (d, 2H, J = 5. 7Hz)， 3. 82 (s，3H)，1. 91-1. 77 (m, 6H)，1. 43-1. 05 (m, 5H).步骤4 合成3-(2_环己基甲氧基-4-三氟甲基-苯基)_N_「1_(3，5~ 二氟_4_甲 石黄酉先基氨基丙《希酉糾安 N-[4-(1-氨基-乙基)-2，6-二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl 盐(28. 8mg，0. IOlmmol) 与3-(2-环己基甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(30mg，0.091mmol)反应，柱色谱纯 制后得到标题化合物(33mg，65% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 88 (d, 1H, J = 15. 6Hz), 7. 50 (d, 1H, J = 8. 1Hz)， 7. 12 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，7. 03 (s, 1H)，6. 94 (d, 2H, J = 8. 4Hz)，6. 51 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，6. 04 (s，1H)，5. 82 (d, 1H, J = 7. 2Hz)，5. 17-5. 10 (m, 1H)，3. 80 (d, 1H, J = 5. 7Hz)，3. 15 (s, 3H)，1. 86-1. 65 (m, 6H)，1. 47 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，1. 28-1. 02 (m, 5H) ·实施例51 :N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)_3_ (2_哌啶基_4_三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺 N-(4_氨基甲基_3，5-二氟-苯基)_甲磺酰胺，HCl盐(59mg，0. 217謹ol)与 3-(2_哌啶-1-基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(65mg，0. 217mmol)反应，通过由Hex/EtOAc 中结晶进行纯制后得到标题化合物(25mg，22% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 98 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，7· 60 (m，2H)，6· 99 (m，2H)， 6. 79 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，6. 46 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，6. 00 (s, 1H)，4. 37 (d, 2H, J = 6. 3Hz)， 3. 21 (s，3H)，2. 92 (m, 4H)，1. 77 (m, H)，1. 61 (m, 4H) 实施例52 (R)-N-[1-(3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)-3_(2_哌 啶-1-基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(R)-N-[4-(1_氨基-乙基)-2，6_ 二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl 盐(129mg， 0. 451mmol)与3-(2-哌啶-1-基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(135mg，0. 451mmol)反应， 通过由Hex/EtOAc中结晶进行纯制后得到标题化合物(65mg，27% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 94 (d, 1H, J = 15. 9Hz), 7. 55 (d, 1H, J = 8. 4Hz)， 7. 23 (m, 2H)，7. 01 (m, 2H)，6. 43 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，5. 99 (s, 1H)，5. 83 (s, 1H)，5. 20 (m, 1H)， 3. 21 (s，3H)，2. 92 (m, 4H)，1. 76 (m, 4H)，1. 59 (m, 2H)，1. 53 (d, 3H, J = 6. 6Hz).实施例53 (R)-N-[1-(3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)_乙 基]-3- (4-氟-2-丙基-苯基)-丙烯酰胺如上制备3-(4-氟-2-丙基-苯基)_丙烯酸。(R)-N-(4-氨基乙基-2，6-二氟-苯 基)_甲磺酰胺HCl盐(28mg，0.097mmol)与3_(4_氟-2-丙基-苯基)-丙烯酸(15mg， 0. 072mmol)、NMM(0. 20ml)和 DMI￥M(36mg)在室温下反应过夜，柱色谱纯制(Hex/EtOAc = 3/2)后得到标题化合物(12mg，38% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) 5 7. 91(d, 1H, J = 15. 3Hz), 7. 00 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，
7. 48 (m, 1H)，6. 92 (m, 2H)，6. 25 (d, 1H, J = 15. 3Hz)，6. 05 (br, 1H) ,5,82 (d, 1H, J = 6. 9Hz)， 5. 17 (t, 1H, J = 7. IHz)，3. 20 (s, 1H)，2. 72 (t, 2H, J = 7. 5Hz)，1. 60 (m, 2H)，0. 95 (t, 3H, J = 7. 2Hz)实施例54 =N- (3-氟_4_甲磺酰基氨基_5_乙烯基-苄基)_3_ (2_异丙氨基_4_三
氟甲基-苯基)-丙烯酰胺 N-(4-氨基甲基-2，5-二氟-苯基)_ 甲磺酰胺，HCl 盐(43mg，0. 154mmol)与 3_ (2-异丙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(42mg，0. 154mmol)反应，通过由Hex/EtOAc 中结晶进行纯制后得到标题化合物(34mg，42% )。1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ 8· 71 (s，1H)，7· 70 (d，1H，J = 15. 3Hz)，7. 50 (m，2H)， 7. 10 (m, 3H)，6. 83 (s, 1H)，6. 57 (d, 1H, J = 15. 3Hz)，5. 85 (m, 1H)，5. 70 (m, 1H)，5. 42 (m, 1H)， 4. 42 (d, 2H, J = 5. 4Hz)，3. 58 (m, 1H)，2. 98 (s, 3H)，1. 18 (d, 6H, J = 6. OHz) ·ESI[M-H]-498实施例55 (R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3-(2_丙氨 基-4-三氟甲基-苯基)_丙酰胺 (R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_ (2_丙氨基_4_三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺(12mg)在氢气氛下用Pd/C(15mg)还原，得到标题化合物(7mg， 60% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 02 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，6. 95 (d, 1H, J = 8. 7Hz)，6· 87 6. 71 (m, 3H)，6. 17 (br, 1H)，5. 62 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，4. 96 (t, 1H, J = 7. 2Hz)，3. 15 (s, 3H)， 3. 00 (m, 2H)，2. 83 (m, 2H)，2. 47 (m, 2H)，1. 32 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，0. 96 (t, 3H, J = 7. 5Hz) ·实施例56 :N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3_(2_丙氨基_4_三氟甲
基-苯基)-丙酰胺 N- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)_3_ (2_丙氨基_4_三氟甲基-苯基)-丙 烯酰胺(20mg，0. (Mlmmol)在氢气氛下用Pd/C(15mg)还原，得到标题化合物(12mg，59% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 08 (d, 1H, J = 7. 5Hz) ,6. 95 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，36. 87 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，6. 78 (s, 1H)，6. 76 (m, 1H)，6. 29 (s, 1H)，5. 93 (t, 1H)，4. 36 (d, 2H, J = 6. 3Hz)，3. 19 (s，3H)，3. 09 (m, 2H)，2. 91 (m, 2H)，2. 55 (m, 2H)，1. 70 (m, 2H)，1. 02 (t, 3H, J =7. 5Hz)实验例生物效力测试L45Ca内向通量测试1)分离新生大鼠中的脊神经节(DRG)及其原代培养物将新生(2-3天或少于2-3天龄)SD大鼠放入冰中5分钟进行麻醉，然后用70% 酒精进行消毒。分割脊髓所有部分的DRG(Wood等人，1988，J. Neurosci. 8，pp3208_3220)， 并收集在DME/F12培养基中，该培养基中已加入1. 2g/l的碳酸氢钠和50mg/l的庆大霉素。 DRG随后在37°C下分别于200U/ml的胶原酶和2. 5mg/ml的胰蛋白酶中培养30分钟。这些 神经节添加有10%马血清的DME/F12培养基清洗2次，通过火烧光滑的Pasteur吸管进行 研磨，由Nitex 80膜过滤，得到单细胞悬浮液，然后再洗涤该悬浮液1次。该悬浮液进行离 心，接着以特定的细胞密度水平重新悬浮细胞培养基中。作为细胞培养基，添加有10%马 血清的DME/F12培养基用在融合单层(1 1)上用C6神经胶质瘤细胞调节2天的相同培 养基稀释，然后添加NGF(神经生长因子)以调节至200ng/ml的最终浓度。细胞在添加有 阿糖胞苷(Ara-C，100yM)以杀死分化的非神经元细胞的培养基中生长2天后，将培养基 换成不含Ara-C的培养基。该重新悬浮的细胞在预先涂覆有10 μ g/ml poly-D-鸟氨酸的 Terasaki板上以1500-2000个神经元/孔的密度进行铺板。2) 45Ca内向通量实验来自2天原代培养物的DRG神经细胞用由HEPES (IOmM, pH 7. 4)缓冲的、无Ca2+， Mg2+的HBSS(H-HBSS)洗涤4次，由此进行平衡。由每个单独的孔中除去该孔中的溶液。向 每个孔中添加包含测试化合物以及在H-HBSS中的辣椒碱(最终浓度0. 5 μ M)和45Ca (最终 浓度10 μ Ci/ml)，然后在室温下温育10分钟。Terasaki板用H-HBSS洗涤5次，接着在室 温下干燥。向每个孔中添加0.3%505(1(^1)，以洗脱45&。在每个孔中添加闪烁鸡尾酒 后，通过计数放射活性来测量45Ca向神经元内向流入的量。测试化合物对香草酸受体的拮 抗活性以抑制浓度为0.5μ M的辣椒碱的最大应答的百分数来计算。结果示于表1中。表1钙内向通量测试的结果 2.镇痛活性测试由苯基-ρ-醌诱发的小鼠扭曲测试雄性ICR小鼠(平均体重25g)保持在受控照明环境(12小时开/12小时关)中 用于实验。给动物腹膜注射0. 3ml的化学刺激剂苯基-ρ-醌(溶解在包含5%乙醇的盐水 中，剂量为4.5mg/kg)并在6分钟后，计数在随后6分钟的时间内腹部缢缩的数量。在注射 苯基-P-醌之前30分钟时，向动物(10只动物/组)腹膜给药0. 2ml测试化合物在载体乙 Il /Tween 80/盐水(10/10/80)中的溶液。如果是口服给药，则在注射0. 2ml的0. 02%苯 基-P-醌之前54分钟时给药0. 2ml测试化合物在载体乙醇/Tween 80/盐水(5/5/90)中 的溶液。相对于盐水对照组中的应答数量，应答测试药物化合物时扭曲数量的减少被视作 镇痛效果的指示。镇痛效果根据％抑制等式(％抑制=(C-T)/CxlOO)来计算，其中C和T 分别代表对照组和化合物治疗组中扭曲的数量。本发明大多数具有良好体外活性的实施例 化合物在各种浓度(范围0. 3-3mg/kg)下进行测试，并且体内测试的所有化合物在各剂量 下分别表现出8-59%抑制作用的镇痛效果。3. PK 研究使用以下实验分析化合物在大鼠中的药代动力学。在给药之前，大鼠禁食一夜，并 直至给药后大约4小时。大鼠以相同的剂量单次口服给药化合物。给药体积为10ml/kg。 在随后的7小时过程中，在各时间点时由retro-orbital窦收集血样。每次收集之后，立即通过离心由血细胞中分离血浆并在-20°C下储存至进行分析。用反相高效色谱(HPLC)法分 析血浆样品。[表2]带有具有间位取代基的CF3-苯基的化合物的PK结果 4.对比实施例如表2和3所示，与具有叔丁基苯基部分结构、在苯基上有或没有其他的取代基的 化合物(它们至少部分地披露于现有技术中，如WO 06/101318或WO 06/101321)相比，本 发明之式(I)化合物令人惊奇地具有优异的PK性质(亦参考表3)。用F-苯基或CF3-苯 基替代叔丁基苯基可以观察到吸收作用以及表观半衰期的显著增加(见表2vs 3)。表3具有叔丁基_苯基的化合物的PK结果 aWO 06/101318中的实施例号b由于血浆浓度低不能测定(检测限0. 100mcg/ml).cWO 06/101321中的实施例号如表2和4所示，与至少在例如WO 06/101318或WO 06/101321的现有技术中公 开的具有CF3-苯基部分结构但在该苯基上没有其他取代基的化合物相比，本发明的式(I) 化合物具有优异的IC5tl值，而且在一些情况下还具有更好的PK特性。令人惊奇的是，在苯 基之与肉桂酰基骨架连接的位置的邻位引入其他的取代基可赋予化合物更高的VRl活性。 例如，对比化合物“G”的IC50值高于ΙΟμΜ，而本发明的化合物1、3、5-7、10、16-18、21、24、 26、31、39、47、50和52的IC50值都在0. 019-0. 34 μ M范围之内，它们与化合物“G”的区别 仅在于在苯基上都有额外的一个或多个取代基。另外，化合物“G”仅表现出差的PK性质， 而本发明的所有测试化合物都表现出更好的PK性质(以Tmax和AUC论)。同样，对比化 合物“F”的IC5tl值为0. 57 μ Μ,而本发明化合物相应实施例的IC5tl值(实施例12 (0. 15 μ Μ) 和实施例54 (0. 027 μ Μ))显著提高。表4具有CF3-苯基的化合物的PK结果 aWO 06/101318 中的实施例b由于血浆浓度低不能测定(检测限0. 100mcg/ml).总之，与现有技术中公开的化合物相比，本发明的式(I)化合物在VRl活性与PK 性质之间表现出显著提高的“平衡”。工业实用性如上所述，根据本发明的化合物可用于预防或治疗疼痛、关节的炎性疾病、神经 病、HIV相关的神经病、神经损伤、神经变性、中风、包括尿失禁的尿道膀胱过敏、膀胱炎、胃 十二指肠溃疡、肠易激综合征(IBS)和炎性肠疾病(IBD)、便急、胃-食管回流疾病(GERD)、 克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、神经性/变应性/炎性皮肤病、牛皮癣、瘙痒、痒疹、 对皮肤、眼或粘膜的刺激、听觉过敏、耳鸣、前庭过敏、偶发性眩晕、心脏病如心肌缺血、有关 毛发生长的疾病如脱发、秃发、鼻炎、以及胰腺炎，该方法包括向有此需要的哺乳动物包括 人给药治疗有效量的式(Ia)或(I)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐。更具体而言，本发明的化合物可用于预防和治疗疼痛，所述疼痛是选自以下组中 的病症或者与之有关骨关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、糖尿病性神经痛、术后疼 痛、牙疼、非炎性肌肉骨骼疼痛(包括纤维肌肉痛、肌筋膜疼痛综合征和背部疼痛)、内脏 痛、偏头痛、和其他类型的头痛。
权利要求
式(I)的化合物、其异构体或药物学可接受的盐式(I)其中，R1是氢、甲基或乙基；R2和R3独立地是氢、卤素、氰基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基；R4是三氟甲基或氟；R5是C2 C5烷基、C2 C5烷氧基、C1 C2烷氧基(C1 C3)烷氧基、C1 C2烷氧基(C1 C3)烷基氨基、C2 C5烷基氨基、二(C1 C3烷基)氨基、C3 C6环烷基氨基、C3 C6环烷氧基或(C3 C6)环烷基(C1 C3)烷基氧基；以及R6是氢、C1 C5烷基、C1 C5烷氧基或C1 C5烷基氨基。FPA00001186879800011.tif
2.根据权利要求1的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，其中如果R5是乙氧基、丁 氧基、戊氧基、(C3-C6)环烷氧基或(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氧基，则R1是甲基。
3.根据权利要求1的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，其中R1是氢；R2是卤素； 以及R5是C2-C4烷基或C2-C4烷基氨基。
4.根据权利要求1的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，其中R1是氢；R2是氟；R3 是氢、氟、氰基、甲基、乙烯基或乙炔基；R4是三氟甲基；R5是C2-C4烷基或C2-C4烷基氨基； 以及R6是氢。
5.根据权利要求1的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，其中R1是甲基。
6.根据权利要求1的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，其中R1是甲基；R2是卤 素；以及R5是C2-C4烷基、C2-C4烷基氧基或C2-C4烷基氨基。
7.根据权利要求1的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，其中R1是甲基；R2是氟； R3是氢、氟、乙烯基、甲基或乙炔基；R5是C2-C4烷基、C2-C4烷基氧基或C2-C4烷基氨基；以 及&是氢或C1-C3烷基。
8.根据权利要求1-7之一的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，其中R2和R3都是風ο
9.根据权利要求1-8之一的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，其中R6是氢。
10.根据权利要求1-9之一的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，其中R5是乙基、 丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁 氧基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基或环己基甲 氧基，条件是如果R5为乙氧基、丁氧基、戊氧基或环己基甲氧基，则R1是甲基。
11.根据权利要求1-10之一的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，其中R5是丙基、 丁基、异丁基、乙基氨基、丙基氨基或异丙基氨基。
12.根据权利要求1、2和5-11之一的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，其中如果 R1是甲基或乙基，则R1所连接的原子为(R)构型。
13.根据权利要求1的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，其中所述化合物选自以下组中(R)-N-[l-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]-3-(2-丙氨基-4-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，N- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3- (2-丙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-3-(2-丁氨基-4-三氟甲基-苯基)-N-[l-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，(R)-N-[l-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]-3-(2-丙氧基-4-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，(R) -N-[1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3- (2,6- 二丙基-4-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]-3-(2-乙氧基_4_三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-N-[l-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]-3-(2-乙氨基-4-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，N- (3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3- (2-丙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙 烯酰胺，N- (3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-乙烯基-苄基)-3- (2-丙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙 烯酰胺，N- (3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3- (2-丙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙 烯酰胺，N- (3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3- (2-丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙 烯酰胺，(R) -3- (2,6- 二丁基-4-三氟甲基-苯基)-N-[l-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，(R) -3- (2，6- 二乙基-4-三氟甲基-苯基)-N-[1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，N- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3- (2-乙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺，3- (2-乙氨基-4-三氟甲基-苯基)-N- (3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-丙 烯酰胺，N- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3- (2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯 酰胺，(R) -N- [1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3- (2-丙基-4-三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺，N- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3- (2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺，N- (3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3- (2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯 酰胺，(R) -3- (2- 丁基-4-三氟甲基-苯基)-N- [ 1 - (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙 基]-丙烯酰胺，(R) -N- [1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-丙基]-3- (2-丙基-4-三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺，(R) -N- [1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3- (2-异丙氧基_4_三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-N-[l-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(4_氟-2-丙氧基-苯 基)_丙烯酰胺，(R)-N-[l-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]-3-(4-氟-2-丙氨基-苯 基)_丙烯酰胺，(R)-3-(2-丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-N-[l-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，(R)-3-(2- 丁氧基-4-氟-苯基)-Ν-[1-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙 基]-丙烯酰胺，N- (3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3- (2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙 烯酰胺，(R) -3- (2- 丁基-4-三氟甲基-苯基)-N- [1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙 基]-丙烯酰胺，(R) -3- (2-仲丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-N-[1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，(R) -3- (2-仲丁氧基-4-氟-苯基)-N- [1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙 基]-丙烯酰胺，(R)-N-[l-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]-3-(2-乙氨基_4_氟-苯 基)_丙烯酰胺，N- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3- (2-乙氨基-4-氟-苯基)-丙烯酰胺， (R)-N-(2-氟-4-{l-[3-(2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-烯丙基氨基]-乙基}-苯 基)_甲磺酰胺，(R)-3-(2- 丁氨基-4-氟-苯基)-Ν-[1-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙 基]-丙烯酰胺，3- (2- 丁氨基-4-氟-苯基)-N- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)_丙烯酰胺， (R)-N-[l-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]-3-(2-异丁基-4-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-3-(2-环己基甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-Ν-[1-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨 基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺，(R) -N- [ 1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3- (4-氟-2-丙基-苯基)-丙 烯酰胺，N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-乙烯基-苄基)-3-(2-异丙氨基-4-三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺，以及(R)-N-[l-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2_丙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺。
14.根据权利要求1的化合物、其异构体或药物学可接受的盐，其中所述化合物选自以 下组中(R)-N-[l-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]-3-(2-丙氨基-4-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-3-(2-丁氨基-4-三氟甲基-苯基)-N-[l-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，(R)-N-[l-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]-3-(2-丙氧基-4-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，(R) -N-[1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3- (2,6- 二丙基-4-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]-3-(2-乙氧基_4_三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-N-[l-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2_乙氨基-4-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，N- (3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-苄基)-3- (2-丙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙 烯酰胺，N- (3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-乙烯基-苄基)-3- (2-丙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙 烯酰胺，N- (3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3- (2-丙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙 烯酰胺，(R) -3- (2,6- 二乙基-4-三氟甲基-苯基)-N-[l-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，N- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3- (2-乙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺，N- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3- (2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯 酰胺，(R) -N- [1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3- (2-丙基-4-三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺，(R) -3- (2- 丁基-4-三氟甲基-苯基)-N- [ 1 - (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙 基]-丙烯酰胺，(R) -N- [1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3- (2-异丙氧基_4_三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-3-(2-丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-N-[l-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，(R)-3-(2- 丁氧基-4-氟-苯基)-Ν-[1-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙 基]-丙烯酰胺，N- (3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-苄基)-3- (2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙 烯酰胺，(R)-3-(2- 丁基-4-三氟甲基-苯基)-Ν-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙 基]-丙烯酰胺，(R) -3- (2-仲丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-N-[1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，(R) -3- (2-仲丁氧基-4-氟-苯基)-N- [1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙 基]-丙烯酰胺，(R)-N-[l-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]-3-(2-乙氨基_4_氟-苯 基)_丙烯酰胺，(R)-N-(2-氟-4-{l-[3-(2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-烯丙基氨基]-乙基}-苯 基)_甲磺酰胺，(R)-3-(2- 丁氨基-4-氟-苯基)-Ν-[1-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙 基]-丙烯酰胺，(R)-N-[l-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]-3-(2-异丁基-4-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，以及N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-乙烯基-苄基)-3-(2_异丙氨基-4-三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺。
15.根据权利要求1-14之一的化合物，其是用作药物。
16.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1-14之一的化合物、其异构体 或药物学可接受的盐以及药物学可接受的载体。
17.根据权利要求16的药物组合物，其是用于预防或治疗与香草酸受体的病理性刺激 和/或异常表达有关的病症。
18.根据权利要求16或17的药物组合物，其是用于治疗选自以下组中的病症疼痛、 关节的炎性疾病、神经病、HIV相关的神经病、神经损伤、神经变性、中风、包括尿失禁的尿道 膀胱过敏、膀胱炎、胃十二指肠溃疡、肠易激综合征(IBS)和炎性肠疾病(IBD)、便急、胃-食 管回流疾病(GERD)、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、神经性/变应性/炎性皮肤病、 牛皮癣、瘙痒、痒疹、对皮肤、眼或粘膜的刺激、听觉过敏、耳鸣、前庭过敏、偶发性眩晕、心脏 病如心肌缺血、有关毛发生长的疾病如脱发、秃发、鼻炎、以及胰腺炎。
19.根据权利要求18的药物组合物，其中所述疼痛是选自以下组中的病症或者与之有 关骨关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、糖尿病性神经痛、术后疼痛、牙疼、非炎性肌肉 骨骼疼痛(包括纤维肌肉痛、肌筋膜疼痛综合征和背部疼痛)、内脏痛、偏头痛、和其他类型 的头痛。
20.根据权利要求1-14之一的化合物、其异构体或药物学可接受的盐在制备药物中的应用。
21.根据权利要求1-14之一的化合物、其异构体或药物学可接受的盐在制备用于预防 或治疗与香草酸受体的异常表达和/或异常激活有关的病症的药物中的应用。
22.根据权利要求1-14之一的化合物、其异构体或药物学可接受的盐在制备用于预防 或治疗选自以下组中的病症的药物中的应用疼痛、关节的炎性疾病、神经病、HIV相关的 神经病、神经损伤、神经变性、中风、包括尿失禁的尿道膀胱过敏、膀胱炎、胃十二指肠溃疡、 肠易激综合征(IBS)和炎性肠疾病(IBD)、便急、胃-食管回流疾病(GERD)、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、神经性/变应性/炎性皮肤病、牛皮癣、瘙痒、痒疹、对皮肤、目艮或 粘膜的刺激、听觉过敏、耳鸣、前庭过敏、偶发性眩晕、心脏病如心肌缺血、有关毛发生长的 疾病如脱发、秃发、鼻炎、以及胰腺炎。
23.根据权利要求22的应用，其中所述病症是疼痛，而所述疼痛是选自以下组中的病 症或者与之有关骨关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、糖尿病性神经痛、术后疼痛、牙 疼、非炎性肌肉骨骼疼痛(包括纤维肌肉痛、肌筋膜疼痛综合征和背部疼痛)、内脏痛、偏头 痛、和其他类型的头痛。
全文摘要
本发明涉及作为香草酸受体(香草酸受体1，VR1，TRPV1)拮抗剂的新化合物、其异构体或药物学可接受的盐，以及包含这些化合物的药物组合物。本发明的组合物可用于预防或治疗诸如疼痛、偏头痛、关节痛、神经痛、神经病、神经损伤、皮肤疾病、尿道膀胱过敏、肠易激综合征、便急、呼吸疾病、对皮肤、眼或粘膜的刺激、胃-十二指肠溃疡、炎性疾病、耳病、心脏病等的疾病。
文档编号C07C311/45GK101925575SQ200980103367
公开日2010年12月22日 申请日期2009年1月28日 优先权日2008年1月28日
发明者崔镇圭, 朴永镐, 李玘和, 林庆珉, 牟周炫, 申松锡, 禹柄英, 郑然守, 金善暎, 金镇官, 高现珠 申请人:株式会社爱茉莉太平洋