专利名称：3-烷基-哌嗪衍生物及其用途的制作方法
3-烷基-脈嗪衍生物及其用途单胺缺乏长期以来一直被认为与抑郁、焦虑和其它障碍有关(参见例如=Charney 等人，J. Clin. Psychiatry (1998) 59,1-14 ；Delgado 等人，J. Clin. Psychiatry (2000) 67, 7-11 ；Resser 等人，D印ress. Anxiety (2000) 12 (Suppll) 2-19 ；和 Hirschfeld 等人，J. Clin. Psychiatry (2000)61,4-6)。具体地讲，血清素(5-羟色胺)和去甲肾上腺素被认为是 在心情调节中起重要作用的关键的调节性神经递质。选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI)诸如氟西汀、舍曲林、帕罗昔丁、氟伏沙明、西酞普兰和依他普仑为抑郁症提供了治 疗(Masand等人，Harv. Rev. Psychiatry (1999) 7，69_84)。去甲肾上腺素再摄取抑制剂诸 如瑞波西汀、托莫西汀、地昔帕明和去甲替林为抑郁、注意力缺陷多动障碍提供了有效治疗 (Scates 等人，Ann. Pharmacother. (2000) 34,1302-1312 ；Tatsumi 等人，Eur. J. Pharmacol. (1997)340,249-258)。与仅单独增强5-羟色胺或去甲肾上腺素神经传递相比，5-羟色胺和去甲肾 上腺素神经传递的增强在抑郁和焦虑症的药物治疗中被认为是协同性的(Thase等人， Br. J. Psychiatry (2001) 178,234,241 ；Tran 等)κ, J. Clin. Psychopharmacology (2003) 23, 78-86)。5-羟色胺和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂诸如度洛西汀、米那 普仑和文拉法辛目前正在开发用于治疗抑郁和焦虑症(Mallinckrodt等人， J. Clin. Psychiatry (2003) 5 (1) 19-28 ；Bymaster 等 人，Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12 (4) 531-543)。5-羟色胺和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂也为精神分 裂症和其它精神病、运动功能障碍、药物成瘾、认知障碍、阿耳茨海默氏病、强迫症、注意力 缺陷障碍、恐慌发作、社交恐惧症、饮食障碍诸如肥胖、厌食症、贪食症和“暴食症”、紧张状 态、高血糖、高血脂、非胰岛素依赖型糖尿病、癫痫发作病症如癫痫、以及与由中风、脑外伤、 大脑局部缺血、头部损伤、脑溢血引起的神经损伤有关的病症提供了潜在的治疗。5-羟色胺 和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂还为泌尿道病症和疾病状态以及疼痛和炎症提供了 潜在的治疗。最近发现，抑制去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺再摄取的“三重再摄取”抑 制剂(“广谱抗抑郁药”)可用于治疗抑郁和其它CNS适应症(Beer等人，J. Clinical Pharmacology (2004)44 1360-1367 ；Skolnick φ A, EurJ Pharmacol. (2003)Feb 14; 461(2-3) :99-104)。因此需要可有效作为5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴 胺再摄取抑制剂和/或5-羟色胺、去甲肾上腺素和/或多巴胺的双重再摄取抑制剂或5-羟 色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的三重再摄取抑制剂的化合物，以及制备该化合物的方法和 在治疗抑郁、焦虑、泌尿生殖疾病、疼痛和其它病症中使用该化合物的方法。本发明满足了 这些需要。本发明提供了式I化合物或其可药用盐
权利要求
式I化合物或其可药用盐其中m是1至3；n是0至2；Ar是任选取代的吲哚基；任选取代的吲唑基；任选取代的氮杂吲哚基；任选取代的氮杂吲唑基；任选取代的2，3 二氢 吲哚基；任选取代的苯并噻吩基；任选取代的苯并咪唑基；任选取代的苯并唑基；任选取代的苯并噻唑基；任选取代的喹啉基；任选取代的异喹啉基；任选取代的萘基；或任选取代的苯基；X、Y和Z之一是N且其它的是CRa，或者X、Y和Z是CRa，其中各Ra彼此独立地是氢或R7；R1是氢；C1 C6 烷基；或胺保护基；R2是C3 C6 烷基；C1 C6 烷氧基 C1 C3 烷基；羟基 C1 6烷基；C3 C6 环烷基；C3 C6 环烷基 C1 C3 烷基；C3 C6 环烷基氧基 C1 C3 烷基；C3 C6 环烷基 C1 C3 烷氧基 C1 C3 烷基；芳基；杂芳基；芳氧基 C1 C3 烷基；杂芳氧基 C1 C3 烷基；杂环基；或杂环基 C1 C3 烷基；R3是氢；或C1 C6 烷基；或R2和R3与它们所连接的原子一起可形成C3 C6 环烷基；R4是氢；或C1 C6 烷基；或R2和R4与它们所连接的原子一起可形成5或6元杂环。FPA00001197645800011.tif,FPA00001197645800012.tif
2.权利要求1所述的化合物，其中R1是氢。
3.权利要求1所述的化合物，其中R3是氢。
4.权利要求1所述的化合物，其中R4是氢。
5.权利要求1所述的化合物，其中R2和R3与它们所连接的原子一起形成C3-C6-环烷
6.权利要求1所述的化合物，其中R2和R4与它们所连接的原子一起形成5元杂环。
7.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式Ia或Ib的化合物
8.权利要求1所述的化合物，其中Ar是任选取代的吲哚基。
9.权利要求1所述的化合物，其中Ar是任选取代的吲唑基。
10.权利要求1所述的化合物，其中Ar是任选取代的苯并噻吩基。
11.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式IIa或式IIb的化合物 r4r4
12.权利要求1所述的化合物，其中R2是基-C1-C6-烧基；C3-C6-环烧基；C3-C6-环烧基 基；C3-C6-环烧基-C1-C3-烧氧基-C1-C3-烧基= C3-C6-烷基K1-C6-烷氧基-C1-C3-烷基；羟 -C1-C3-烧基；C3-C6-环烧基氧基-C1-C3-烧；芳基；杂芳基；或杂环基-C1-C3-烷基。
13.权利要求1所述的化合物，其中R2是=C3-C6-烷基K1-C6-烷氧基-C1-C3-烷基；轻 基-C1-C6-烧基；C3-C6-环烧基；C3-C6-环烧基-C1-C3-烧基；C3-C6-环烧基氧基-C1-C3-烧 基；C3-C6-环烷基-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基；或杂环基-C1-C3-烷基。
14.权利要求1所述的化合物，其中R2是=C3-C6-烷基K1-C6-烷氧基-C1-C3-烷基；轻基-C1-C6-烧基；C3-C6-环烧基-C1-C3-烧基；C3-C6-环烧基氧基-C1-C3-烧基；C3-C6-环烧 基-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基；或杂环基-C1-C3-烷基。
15.权利要求1所述的化合物，其中R2是=C3-C6-烷基K1-C6-烷氧基-C1-C3-烷基；轻 基-C1-C6-烷基；c3-c6-环烷基-C1-C3-烷基；c3-c6-环烷基氧基-C1-C3-烷基；或c3_6环烷 基"C^C3-焼氧基"C^C3-焼基。
16.权利要求1所述的化合物，其中R2是=C3-C6-烷基或C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基。
17.权利要求1所述的化合物，其中R2是C3-C6-烷基。
18.权利要求1所述的化合物，其中R2是C1-C6-烷氧基-C1-C3-烷基。
19.
20.权利要求1所述的化合物，其中R2是羟基-C1-C6-烷基。
21.权利要求1所述的化合物，其中R2是C3-C6-环烷基。
22.权利要求1所述的化合物，其中R2是C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基.
23.权利要求1所述的化合物，其中R2是C3-C6-环烷基氧基-C1-C3-烷基。
24.权利要求1所述的化合物，其中R2是C3-C6-环烷基-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基。
25.权利要求1所述的化合物，其中R2是任选取代的苯基。
26.权利要求1所述的化合物，其中R2是杂芳基任选取代的吡啶基。
27.包含权利要求1所述的化合物和可药用载体的药物组合物。
28.治疗通过5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺神经传递或其组合介导的抑郁、焦虑 或其组合的方法，所述方法包括向需要所述治疗的个体施用有效量的权利要求1的化合 物。
全文摘要
式(I)化合物或其可药用盐，其中Ar、R1、R2、R3和R4如本文所定义。还提供了药物组合物、使用方法和制备该化合物的方法。
文档编号C07D403/04GK101952278SQ200980105051
公开日2011年1月19日 申请日期2009年2月5日 优先权日2008年2月15日
发明者D·S·卡特, M·C·卢卡斯, R·C·舍恩菲尔德, R·J·韦克特 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司