专利名称：作为法尼基焦磷酸合酶抑制剂的喹啉类化合物的制作方法
作为法尼基焦磷酸合酶抑制剂的喹啉类化合物本发明涉及下文给出的新的式(I)联芳(Bi-Aryl)衍生物；下文给出的作为药 物的式(Γ)联芳衍生物；式(I)和(Γ)化合物用于治疗依赖于法尼基焦磷酸合酶(FPPS) 活性的病症的用途，所述病症特别是增殖性疾病和/或与胆固醇生物合成有关的病症；药 物制剂，任选存有组合搭档(partner)；所述制剂在治疗疾病或病症(特别是本文中公开的 病症)中的用途；式⑴和(Γ)化合物的制备；含有式⑴和/或(Γ)化合物的药物制剂 的制备。已知FPPS为甲羟戊酸途径中关键的分支点酶。因此，FPPS被认为是重要的药物 靶点。根据预期，新FPPS抑制剂对治疗肿瘤学方面的骨疾病、治疗胆固醇水平升高以及作 为抗感染药物具有治疗潜能。还已知某些联芳衍生物，其特别是来自取代的喹啉2，4_ 二羧酸酯 (dicarbxyles)，为VGLUT的竞争性抑制剂，因此可能为治疗CNS相关疾病的适当候选药物； 参见 J. Med. Chem.，2002，2260ffo因此本发明的一个目的是提供新的FPPS抑制剂和抑制FPPS-依赖性病症的方法， 特别是具有有利的药理性质，例如提高的效力、耐受性(tolarability)、口服生物利用度和 /或药代动力学。令人惊讶的是，现已发现本发明的联芳衍生物尽管不是双膦酸盐类，但它们具有 FPPS抑制作用；并且它们适用于治疗依赖于FPPS活性的疾病，尤其是治疗软组织和硬组织 的肿瘤和癌症疾病，尤其是转移(metastasis)，例如骨转移，或者作为降低胆固醇物质。此 外，已发现大量的这类新化合物为FPPS抑制剂。参照下面的说明书(包括下面的术语表和最后的实施例)可以更充分地理解本发 明。为简短起见，将本说明书中引用的出版物的公开内容引入文中作为参考。本文所用术 语“包括”、“含有”和“包含”在本文中以开放的、非限制性意义使用。本文中给出的任何式用于表示具有该结构式所述的结构的化合物以及某些变形 (variations)或形式。具体来说，本文中给出的任何式的化合物可能有一个或多个不对称 中心或其他不对称元素，因此存在不同的对映体形式。如果在式(I)化合物中存在至少一 个不对称碳原子，则这种化合物可能以光学活性形式或以光学异构体混合物形式(例如以 外消旋混合物形式)存在。所有光学异构体以及它们的混合物(包括外消旋混合物)都 为本发明的一部分。因此，本文中给出的任何给定式预期表示外消旋物、一种或多种对映 体形式、一种或多种非对映异构体形式、一种或多种阻转异构体形式，及其混合物。而且， 某些结构可能作为几何异构体(即顺式和反式异构体)、作为互变异构体或作为阻转异构 体存在。另外，本文中给出的任何式预期代表这些化合物的水合物、溶剂合物、多晶形物 (polymorphs)及其混合物。本文中所给的任何式还预期表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。除了 一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子代替外，同位素标记的化合物具有本 文给出的式所描述的结构。能引入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、 磷、氟和氯的同位素，例如，2Η、3Η、"(:、13(:、14(:、15Ν、18Ρ、31Ρ、32Ρ、355、36α、125Ι。各种同位素标记的本发明的化合物例如是将放射性同位素(例如3H、13C和14C)引入其中的那些。此类同位素 标记的化合物用于代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像 技术[例如正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机化断层摄影术(SPECT)包括 药物或底物组织分布测定，或者用于患者的放射性治疗。具体来说，可以特别优选18F或标 记的化合物用于PET或SPECT研究。而且，用较重同位素例如氘(即2H)取代可能得到更 高的代谢稳定性，从而产生某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少。同位素标 记的本发明的化合物及其前药一般可通过下文所述的流程或实施例和制备中公开的方法， 用易得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂进行制备。当提到本文中给出的任何式时，从指定的变量的可能的种类(species)清单中选 择特定基团并不意味对其它地方出现的该变量的基团进行限定。换句话说，当变量出现超 过一次时，从指定清单中的种类的选取独立于式中其他地方相同变量的种类的选取(其中 在如上下文中作为优选表征的实施方案中一个或多个(最多至所有)一般表述可以用更具 体的定义替换，从而分别得到本发明的更优选的实施方案)。除非另有说明，在本说明书中应用下列通用定义“一个(种)(a) ”化合物、“一种(a) ”盐、“一种(a) ”病症、“一种(a) ”疾病等优选 意为“一个(种)或多个(种)(one or more) ”化合物、盐、病症、疾病等。当使用复数形式 (例如，化合物、盐)时，这也包括单数形式(例如，单个化合物、单个盐)。“一种化合物”不 能排除(例如在药物制剂中)存在多于一种的式(I)化合物(或其盐)。“治疗”是指预防性或优选治疗性(包括但不限于减轻、治愈、症状缓解、症状减轻、 FPPS-活性调节和/或FPPS抑制)治疗所述疾病/病症，尤其是本文中提到的疾病/病症。“通过......可获得”可以优选用“通过......获得”代替。当使用术语“包含(包括)”时，这预期意指其后提到的或列举的成分、动作 (action)、特征不仅可以通过其自身单独来实现，而且除具体提及的那些外还可以存在 一种或多种其它成分和/或特征(例如，其它添加剂、其它动作)。这与术语“含有”或
“由......组成”不同，本文中“含有”或“由......组成”意为除了这种表述后具体提及
的那些成分或特征外，不再含其它成分或特征，因此表示对特征和/或成分的完全列举/表 示。在任何使用“包含”的地方，在可能和方便时，这可以(独立于其它情况)用较窄意义
的术语“由......组成”或(在方法情况下)用“含有......的步骤”代替，因此得到本
发明具体和优选的实施方案。“盐”(其，意指“其多种盐”或“其一种盐”)，可以单独存在或以与游离的式⑴化 合物的混合物形式存在)优选是药学上可接受的盐。此类盐可形成为例如酸加成盐，优选 由含有碱性氮原子的式(I)化合物与有机酸或无机酸形成的，尤其是药学上可接受的盐。 适当的无机酸例如为氢卤酸(例如盐酸)、硫酸或磷酸。适当的有机酸例如为羧酸类或磺酸 类，例如富马酸或甲磺酸。为了分离或纯化的目的，也可以使用药学上不接受的盐，例如苦 味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途而言，只可以使用药学上可接受的盐或游离化合物(当 以药物制剂形式应用时)，所以这些盐是优选的。鉴于游离形式的新化合物和它们的盐(包 括那些可以例如在新化合物的纯化或鉴别中用作中间体的盐)之间的密切关系，如果适当 和方便，上下文中任何提到游离化合物的地方将理解为还涉及相应的盐。“酯”(其，意指“其多种酯”或“其一种酯”)，可以单独存在或以与游离的式⑴
13化合物的混合物形式存在)优选是药学上可接受的酯。这些酯例如由具有酸性基团(例 如-C02H、-P(O)(OH)2等)的式⑴化合物与醇形成。适当的醇为例如乙醇、甲醇、苯甲醇。 对于治疗用途而言，只应用药学上可接受的酯或游离化合物(当以药物制剂形式应用时)， 所以这些酯是优选的。鉴于游离形式的新化合物和它们的酯(包括那些可以例如在新化合 物的纯化或鉴别中用作中间体的酯)之间的密切关系，如果适当和方便，上下文中任何提 到游离化合物的地方可以理解为也涉及相应的酯。“卤代”(或卤素)优选为氟、氯、溴或碘，最优选F、Cl或Br。在未取代的或取代的“烷基”中，烷基(还有烷氧基等中的烷基)优选具有至多20 个碳原子，更优选至多12个碳原子，为直链或支链的，更优选低级烷基，例如C1-C6-烷基，尤 其是C1-C4-烷基。取代的烷基优选为C1-至C2tl-烷基，更优选低级烷基，其可以是直链的或 分支一次或多次的(前提是碳原子数允许进行这种分支)，例如甲基、乙基、丙基、正丁基、 仲丁基、异丁基、叔丁基、2，2- 二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-丙基，并且还可以 是被一个或多个(优选至多3个)取代基取代的，所述的取代基独立选自如下所述的未取 代的或取代的杂环基，尤其是吡咯烷基(例如吡咯烷子基)、氧代吡咯烷基(例如氧代吡咯 烷子基)、C1-C7-烷基-吡咯烷基、2，5- 二- (C1-C7烷基)吡咯烷基(例如2，5- 二- (C1-C7烷 基)_吡咯烷子基)、四氢呋喃基、噻吩基、C1-C7-烷基吡唑烷基、吡啶基、C1-C7-烷基哌啶基、 哌啶子基、被氨基或N-单-或N，N- 二-[低级烷基、苯基、C1-C7-烷酰基和/或苯基-低级 烷基]_氨基取代的哌啶子基、经由环碳原子键合的未取代的或N-低级烷基取代的哌啶基、 哌嗪子基、低级烷基哌嗪子基、吗啉代、硫代吗啉代、S-氧代-硫代吗啉代或S, S- 二氧代硫 代吗啉代；如下所定义的未取代的或取代的芳基，尤其是苯基、萘基、单-至三-[C1-C7-烷 基、卤代和/或氰基]-苯基或单_或三-[C1-C7-烷基、卤代和/或氰基]-萘基；如下所 定义的未取代的或取代的环烷基，尤其是C3-C8-环烷基、单-至三-[C1-C7-烷基和/或羟 基]-C3-C8-环烷基；卤代(例如在三氟甲基中)、羟基、低级烷氧基、低级_烷氧基_低级烷 氧基、(低级_烷氧基)-低级烷氧基_低级烷氧基、卤素-C1-C7-烷氧基、三-(C1-C7-烷基) 甲硅烷基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-低级烷氧基；氨 基-低级烷氧基、低级-烷酰基氧基、苯甲酰氧基、萘甲酰氧基、硝基、氰基、甲酰基(CHO)、羧 基、低级烷氧基羰基，例如苯基-或萘基-低级烷氧基羰基(例如苄氧羰基)K1-C7-烷酰基 (例如乙酰基)、苯甲酰基、萘甲酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基，例 如N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基，其中取代基选自低级烷基和羟基-低级烷基；脒基、 胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、苯硫基或萘硫基、苯基_或萘基_低级烷硫基、低级烷基_苯 硫基、低级烷基_萘硫基、卤素_低级烷基巯基、低级烷基亚磺酰基、苯基_或萘基_亚磺酰 基、苯基_或萘基_低级烷基亚磺酰基、低级烷基_苯基亚磺酰基、低级烷基_萘基亚磺酰 基、磺基、低级烷烃磺酰基、苯基_或萘基_磺酰基、苯基-或萘基-低级烷基磺酰基、烷基 苯基磺酰基、卤素-低级烷基磺酰基(例如三氟甲磺酰基)；磺酰氨基(sulfonamide))、苯并 磺酰氨基(benzosulfonamido)、叠氮基、叠氮基-C1-C7-烷基(尤其是叠氮基甲基)、氨基、 氨基-C1-C7-烷基(尤其是氨基甲基)、N-单-或N，N- 二-[低级烷基、苯基、C1-C7-烷酰基 和/或苯基-低级烷基)-氨基或N-单-或N，N- 二-[低级烷基、苯基、C1-C7烷酰基和/ 或苯基-低级烷基)_氨基甲基；其中上面提到的作为取代的烷基(或本文中提到的取代的 芳基、杂环基等)的取代基或取代基的部分的每个苯基或萘基(还有在苯氧基或萘氧基中)
14是自身未取代的或被一个或多个(例如至多3个，优选1或2个)取代基取代的，所述取代 基独立选自卤素(尤其是氟、氯、溴或碘)、卤代-低级烷基(例如三氟甲基)、羟基、低级烷 氧基、叠氮基、氨基、N-单-或N，N- 二 _(低级烷基、苯基、萘基、CfC7-烷酰基、苯基-低级 烷基和/或萘基_低级烷基)“氨基、硝基、甲酰基(CHO)、羧基、低级-烷氧基羰基氨基甲酰 基、氰基和/或氨磺酰基。在式(I)中的R1情况下，未取代的或取代的烷基优选是C1-C7-烷 基(例如甲基或乙基)、卤代-C1-C7-烷基(例如卤代甲基)、羟基-C1-C7-烷基(例如羟基 甲基)、氨基-C1-C7-烷基(例如氨基甲基)或羧基-C1-C7-烷基(例如羧基甲基)。未取代的或取代的“烯基”优选是C2-C2tl-烯基，更优选C2-C12-烯基，然而更优选 C2-C7-烯基，其为直链的或支链的，并具有一个或多个双键。取代基优选为一个或多个(尤 其是至多三个)独立选自取代的烷基中所提到的那些取代基，优选前提条件是具有活性氢 的取代基(例如氨基或羟基)也可以以互变异构形式(如酮或亚胺基化合物)存在，或当 稳定性太低时从取代基中排除掉。未取代的或取代的“炔基”优选是C2-C2tl-炔基，更优选C3-C12-炔基，然而更优选 C3-C7-炔基，其为直链或支链的，并具有一个或多个三键。取代基优选为一个或多个(尤其 是至多三个)独立选自取代的烷基中所提到的那些取代基，优选前提条件是具有活性氢的 取代基(例如氨基或羟基)也可以以互变异构形式(如酮或亚胺基化合物)存在，或当稳 定性太低时从取代基中排除掉。未取代的或取代的“烷二基”优选是通过两个不同碳原子与分子部分(moiety)键 合的直链或支链烷二基，其优选表示直链或支链的(V12烷二基，特别优选表示直链或支链 的 Cp6 烷二基；例如，亚甲基(-CH2-) ,1,2-乙二基(-CH2-CH2-) ,1,1-乙二基((-CH(CH3)-)， 1，1-、1，2-、1，3_ 丙 二基和 1，1-、1，2-、1，3-、1，4_ 丁 二基，特别优选为亚甲基、1，1_ 乙 二基、1，2_乙二基、1，3_丙二基、1，4_ 丁二基。如果这类烷二基被一个或多个基团[例 如-0-、-C(0)-、-N(H)_]间隔，这包括例如-CH2-C(O)- ;-CH2-C(O)-N(H)-CH2-N(H)-C(O)-； -C (0) -CH2-N(H)-等基团。未取代的或取代的“烯二基”优选是通过两个不同碳原子与分子键合的直链或 支链烯二基，其优选表示直链或支链的C2_6烯二基；例如-CH = CH-、-CH = C(CH3)-、-CH =CH-CH2-、-C(CH3) = CH-CH2-、-CH = C (CH3)-CH2-、-CH = CH-C (CH3) H-、-CH = CH-CH =CH-、-C(CH3) = CH-CH = CH-、-CH = C(CH3)-CH = CH-，特别优选-CH = CH-CH2-、-CH =CH-CH = CH-。烯二基可以为取代的或未取代的。如果这类烯二基被一个或多 个基团[例如-O-、-C(O)-, -N(H)-]间隔，这包括例如-CH = CH-CH2-C(O)- ；-CH = CH-CH2-C (0) -N (H)-等基团。在未取代的或取代的“芳基”中，芳基优选是不超过20个碳原子(尤其是不超过16 个碳原子)的不饱和碳环系统，优选是单_、二 _或三_环的，例如苯基、萘基、菲基或芴基， 其为未取代的或者为取代的芳基，优选被一个或多个(优选至多三个，例如一个或两个)独 立选自上文对取代的烷基所提到的那些取代基或选自烯基的取代基取代。优选地，取代基 独立选自C1-C7-烷基(例如甲基)、羟基-C1-C7-烷基(例如羟基甲基)、卤代(例如氟、氯、 溴或碘)、羟基、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)、卤代-C1-C7-烷氧基(例如三氟甲氧基)、氨 基、C1-C7-烷酰基氨基(例如乙酰氨基)、氨基-烷基(例如氨基甲基)、N-单-或N，N- 二 取代的氨基-烷基(优选N-单-或N，N- 二取代的氨基-C1-C7-烷基，例如N-单-或N，
15N-二取代的氨基甲基)和叠氮基烷基(优选叠氮基-C1-C7-烷基，例如叠氮基甲基)、氰基 或C1-C7-烷酰基(尤其是CH0)或选自C2-C7-烯基。在未取代的或取代的“杂环基”中，杂环基优选为不饱和的(=在环中携带最大可 能数的共轭双键；优选杂芳基)、饱和的或部分饱和的杂环基团，优选单环或，在本发明的 更宽方面中，双环或三环；并具有3-24个、更优选4-16个、最优选4-10个环原子；其中一 个或多个，优选1-4个，尤其是1或2个碳环原子被选自氮、氧和硫的杂原子替换，键合环 优选具有4-12个，尤其是5-7个环原子；所述杂环基团(杂环基)为未取代的或被一个或 多个(尤其是1-3个)取代基取代的，所述的取代基独立选自上面对取代的烷基所定义的 取代基和氧代(=0)；其中杂环基尤其为选自下列基团的杂环基团环氧乙基、氮丙因基 (azirinyl)、氮丙啶基、1，2_氧硫杂环戊基、噻吩基(thienyl)(=噻吩基(thiophenyl))、 呋喃基、四氢呋喃基、批喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡 咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷 基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、巧恶唑基、异巧憑唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌 嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、(S-氧代或S，S-二氧代)-硫代吗啉基、中氮茚基、氮 杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基(尤其是1，4_ 二氮杂环庚烷基)、异吲哚基、3H-吲哚基、吲 哚基、苯并咪唑基、cumaryl、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉 基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯 并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、 咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻 嗪基、吩巧 1嗪基、色烯基、异色满基、色满基、苯并[1，3]-二氧杂环戊烯-5-基和2，3-二 氢-苯并[1，4] 二巧恶英-6-基，这些基团中的每一个为未取代的或被一个或多个(优选至 多3个)取代基取代，所述取代基选自上文对取代的烷基提到的那些取代基，选自烯基(例 如C1-C7-烯基)，且选自氧代，尤其是选自低级烷基(尤其为甲基或叔丁基)、低级烷氧基 (尤其为甲氧基)、氧代和卤素。在未取代的或取代的“环烷基”中，环烷基优选为具有3-16个(更优选3-9个)环 碳原子的饱和单环或二环烃基团，尤其为C3-C8-环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己 基、环庚基或环辛基，并被一个或多个(优选1-3个)取代基取代，所述取代基独立选自对 取代的烷基所述的那些取代基中、尤其选自C1-C7-烷基和羟基，或(优选)是未被取代的。在未取代的或取代的“烷酰基”(或烷基羰基)中，烷酰基优选为甲酰基，或更优 选为C2-C2tl-烷酰基，然而更优选C2-C7-烷酰基(例如乙酰基、丙酰基或丁酰基)，为直链或 支链的，且被一个或多个(尤其是至多3个)取代基取代，所述取代基独立选自上文对取代 的烷基提及的那些取代基，或优选是如上文提到的未取代的，或为甲酰基(-CH0)。相应地， 在未取代的或取代的“芳酰基”中，芳酰基优选为其中芳基如上文所定义的芳基-羰基(芳 基-C( = 0)-)，例如苯甲酰基或萘甲酰基，且为未取代的或被一个或多个(优选至多3个) 取代基取代，所述的取代基独立选自上文对烷基所提到的那些取代基。在“氨基-烷基”(还是取代的烷基的一种具体变形)，烷基优选是如上文所定 义的，且为直链或支链的。氨基部分优选结合到末端碳原子上。优选的氨基-烷基为氨 基-C1-C7-烷基，尤其是氨基甲基。在“N-单-或N，N- 二取代的氨基-烷基”中，烷基优选是如上文所定义的，且为直链或支链的。单-或二取代的氨基部分优选结合到末端碳原子上。取代基优选选自未取 代的或取代的烷基(尤其是C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基，例如甲基、乙基或苄基)、酰基 (尤其是C1-C7-烷酰基，例如乙酰基)、未取代的或取代的芳基(优选如上文所定义的，尤其 是苯基)、未取代的或取代的芳酰基(优选如上文所定义的，例如苯甲酰基)以及未取代的 或取代的环烷基(优选如上文所定义的，尤其是环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在“叠氮基-烷基”(还是取代的烷基的一种具体变形)中，烷基优选是如上文所 定义的，且为直链或支链的。叠氮基部分优选结合到末端碳原子上。优选的叠氮基-烷基 为叠氮基-C1-C7-烷基，尤其是叠氮基甲基。“醚化的羟基”优选为未取代的或取代的(优选C1-C7-)烷基氧基，其中取代基优选 独立选自对取代的烷基所提及的那些取代基，优选甲氧基或3- (2-三甲基甲硅烷基)-乙氧 基-甲氧基；或为未取代的或取代的芳基氧基，其中未取代的或取代的芳基如上文所定义 的，例如取代的或优选未取代的苯氧基或萘氧基。“酯化的羟基”优选是酰基氧基，其中酰基如下面所定义，更优选C1-C7-烷酰基氧 基(例如乙酰氧基)、苯甲酰氧基、萘甲酰氧基、C1-C7-烷磺酰氧基(烷基-S(O)2-O-)或苯 基-或萘基-磺酰氧基(苯基-S(O)2-O-或萘基-S(O)2-O-)，其中苯基为未取代的或例如 被一个或多个(例如至多3个)C1-C7-烷基基团取代。在第一个方面，本发明涉及式(I)化合物或其盐，
权利要求
式(I)化合物或其盐，其中A表示稠合至苯基环的芳基、环烷基、杂环基；R1表示不同于氢的取代基；R2表示氢、卤素、硝基、任选取代的氨基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基；R3表示氧代(＝O)、氨基、任选取代的烷基；R4表示氢、烷氧基；X1表示直接的键或烷二基，其可任选被一个或多个选自下列的基团间隔 O 、 C(O) 、 N(H) 、 N(低级烷基) 、烯二基，前提是当存在不止一个所述基团时，两个或更多个氧或氮原子不直接键合在一起；n表示0 3的整数，前提是将化合物2 甲基 8 萘 喹啉和2，2’ 二甲基 [8，8’] 联喹啉排除在外。FPA00001211693500011.tif
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中A与它所连接的苯基环一起表示选自萘、1，2，3，4_四氢萘、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹 啉、稠合至苯基环的芳基、环烷基、杂环基的基团；所述基团任选被一个或多个选自低级烷 基、羟基、氧代的取代基取代； R1表示下列基团之一其中
3.根据任意一项前述权利要求的化合物或其盐，其中A与它所连接的苯基环一起表示选自萘、α或β四氢萘酮、喷哚、羟吲哚、喹啉、2-(1Η) 喹啉酮、异喹啉、1_(2Η)异喹啉酮的基团； R1 表示(R1-I)、(R1D、(R1-S)基团之一； R2表示氢、碘、氯、硝基，或氨基、N-取代的氨基、N, N- 二取代的氨基，取代基选自乙氧基羰基、甲基磺酰基；或 者未取代的或取代的苯基，取代基选自羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、苄基、 甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、苄氧基、酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰 基、叔丁氧基羰基、三甲基甲硅烷基；或未取代的杂环基或被一个或两个取代基取代的杂环 基，所述的杂环基选自吡咯、吡啶、嘧啶、喷哚、异吲哚、呋喃、噻吩、1，3_苯并间二氧杂环戊 烯(特别是噻吩、吡啶、吡咯)，所述的取代基选自羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲 基、苄基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、苄氧基、酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异 丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、三甲基甲硅烷基、氧代；R3表示氧代、氨基、甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2，2- 二甲基丙 基、1，2，2_三甲基丙基、1-乙基-丙基、取代的甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、 叔丁基、2，2- 二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-丙基，取代基选自羟基、低级乙酰 基、丙酰基、丁酰基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基； R4表示氢；R5表示氢、低级烷基、被苯基取代的低级烷基(特别是苄基、甲基、乙基、丙基、正丁基、 仲丁基、异丁基、叔丁基、2，2- 二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-丙基)；R6表示氢、低级烷基(特别是甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-丙基)；R7表示氢、卤素、羟基、氨基、N-取代的氨基、N，N-二取代的氨基，取代基选自 (C1-C4)-烷氧基羰基、苄氧基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基-氨基磺酰基、苄氧基 羰基_氨基磺酰基，且R7 *表示氢、羧基、(C1-C4)-烷氧基羰基或R7 *和R7与它们所连接的碳一起表示任选被1个或2个氧代基团取代的杂环；X1表示直接的键或-CH = CH-或选自亚甲基、1，2-乙二基的烷二基，所述的烷二基任选被一个或多个选自-C(0)-、-N(H)-的基团间隔； η表示0或1。
4.根据任一项前述权利要求的化合物，其选自 8_萘-1-基-喹啉-2-甲酸；{[ (8-萘-1-基-喹啉-2-羰基)-氨基]-甲基}-膦酸；(8-萘-1-基-喹啉-2-基)-膦酸；[(8-萘-1-基-喹啉-2-基氨基)_甲基]_膦酸；[(6-硝基-8-萘-1-基-喹啉-2-基氨基)_甲基]_膦酸；[(6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基氨基)_甲基]-膦酸；[(6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-基氨基)_甲基]-膦酸；{[8-萘-1-基-6- (1Η-吡咯-3-基)-喹啉-2-基氨基]-甲基} _膦酸；[(8-萘-1-基-6-吡啶-3-基-喹啉-2-基氨基)_甲基]_膦酸；(8-萘-1-基-喹啉-2-基甲基)_膦酸；{[ (8-萘-1-基-喹啉-2-基甲基)-氨基]-甲基}-膦酸；外消旋的2-[(叔丁氧基羰基氨基_磺酰基)-氨基]-3-[ (8-萘-1-基-喹啉-2-羰 基)_氨基]-丙酸甲酯；夕卜消旋的2-[(氨基-磺酰基)-氨基]-3-[(8-萘-1-基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丙 酸甲酯；外消旋的8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸(1，1，4-三氧代-1人*6*-[1,2,5]噻二唑 烷-3-基甲基)-酰胺；夕卜消旋的2-[(氨基-磺酰基)-氨基]-3-[(8-萘-1-基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丙酸；[6- (3-甲氧基-苯基)-8-萘-1-基-喹啉-2-基]-膦酸； (8-萘-1-基-6-噻吩-2-基-喹啉-2-基)-膦酸； (8-萘-1-基-6-硝基-喹啉-2-基)-膦酸； (8-萘-1-基-6-硝基-喹啉-2-基)-膦酸单乙酯； (6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-膦酸；(6-碘-8-萘-1--基-喹啉-2-基)-膦酸;2-(8-萘-1-基_-2-膦酰基-喹啉-6-基)_■吡咯_1-甲酸叔丁酉丨[8-萘-1-基-6--(IH-吡咯-2-基)-喹啉_-2-基]_膦酸；[6-(1Η-吲哚-2--基)-8_萘-1-基_喹啉_-2-基]_膦酸；[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-8-萘-1-基-喹啉-2-基]-膦画[6- (6-羟基-吡啶-3-基)-8-萘-1-基-喹啉-2-基]-膦酸；[8--萘-1-基-6_(1H-■吡咯-3-基)-喹啉_2__基].[6--(3-羟基-苯基)-.8-萘-1-基-喹啉-2-基]_6-乙氧基羰基氨基_8:-萘_.1-基-喹啉-2- E種；6-氨基-5-乙氧基-8:-萘_.1-基-喹啉-2- E種；6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸； 6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸锂盐；6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸；5-乙氧基-6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸锂盐；5-乙氧基-6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸；8_萘-1-基-6-噻吩-3-基-喹啉-2--甲酸；8_萘-1-基-6-噻吩-2-基-喹啉-2--甲酸锂盐8_萘-1-基-6-噻吩-2-基-喹啉-2--甲酸；8_萘-1-基-6-吡咯-2-基-喹啉-2--甲酸；8-(5-羟基甲基-萘-1-基)-喹啉-2--甲酸；8-(5-甲基-萘-1-基)-喹啉-2-甲酉変；8-(5-氨基-萘-1-基)-喹啉-2-甲酉変；[(E)-2-(8-萘_1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-[2- (8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙基]-膦酸； [(E) -2- (6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸； [(E) -2- (6-硝基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸； [(E) -2- (6-甲氧基羰基氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸； [(E) -2- (6-乙酰氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸； [(E) -2- (6-甲磺酰基氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸； {(E) -2- [6- ( 二-甲磺酰基)氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基]-乙烯基}-膦酸； ((E) -2- {8-萘-1-基-6-[(吡啶-3-羰基)_氨基]_喹啉-2-基}-乙烯基)-膦酸； 外消旋的{(E)-2-[6-(2-叔丁氧基羰基氨基-3，3- 二甲基-丁酰基氨 基)-8_萘-1-基_喹啉-2-基]-乙烯基}_膦酸；外消旋的{(E)-2-[6-(2-氨基-3，3- 二甲基-丁酰基氨基)-8_萘-1-基-喹 啉-2-基]-乙烯基}-膦酸；N-[8-萘-1-基-2-(2H-四唑-5-基)-喹啉-6-基]-氨基甲酸乙酯； N- [8-萘-1-基-2- (2H-四唑-5-基)-喹啉-6-基]-乙酰胺； 6-噻吩-2-基-8-萘-1-基-2- (2H-四唑-5-基)-喹啉； 6-噻吩-2-基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)_8_萘-1-基-喹啉； 6-噻吩-2-基-2-(l-甲基-IH-四唑-5-基)-8_萘-1-基-喹啉； 6-氯-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸； 以及下表中所示的化合物5
5.式(II)的根据权利要求1的化合物或其盐
6.式(IIX)的根据权利要求1的化合物或其盐
7.作为药物的游离形式的式(Γ)化合物，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯，
8.游离形式或药学上可接受的盐形式的根据权利要求1-4中任意一项所述的式(I)化 合物，其用作药物。
9.游离形式或药学上可接受的盐形式的根据权利要求1-4中任意一项所述的式(I)化 合物用于治疗一种或多种FPPS-依赖性疾病的用途。
10.游离形式或药学上可接受的盐形式的根据权利要求1-6中任意一项所述的式(I) 化合物在制备用于治疗一种或多种FPPS-依赖性疾病的药物中的用途。
11.治疗FPPS-依赖性疾病的方法，该方法包括向有其需要的个体施用治疗有效量的 游离形式或药学上可接受的盐形式的根据权利要求1-4中任意一项所述的式(I)化合物的 步骤。
12.药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的作为活性成分的游离形式或药学上 可接受的盐形式的根据权利要求1-4中任意一项所述的式(I)化合物；和一种或多种药学 上可接受的载体物质和/或稀释剂。
13.适用于同时或相继施用的组合的药物组合物，该组合的药物组合物包含治疗有效 量的游离形式或药学上可接受的盐形式的根据权利要求1-4中任意一项所述的式(I)化合 物；治疗有效量的一种或多种组合搭档；一种或多种药学上可接受的载体物质和/或稀释 剂。
14.根据权利要求12所述的药物组合物或根据权利要求13所述的组合的药物组合物， 其用于治疗FPPS-依赖性疾病。
15.制备根据权利要求1-4中任意一项的式(I)化合物的方法，该方法包括以下步骤方法A 使式(II)化合物
16.制备用于治疗FPPS依赖性疾病的药物制剂的方法，该方法包括将根据根据权利要 求1-4中任意一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的酯与至少一 种药学上可接受的载体物质混合。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，其中取代基如说明书中所述，其可用作法尼基焦磷酸合酶调节剂，例如用于治疗增殖性疾病；涉及制备此类化合物的方法，并涉及其中间体。
文档编号C07F9/60GK101959865SQ200980106454
公开日2011年1月26日 申请日期2009年2月26日 优先权日2008年2月28日
发明者A·马尔勤兹克, C·穆勒-哈特维格, F·施陶费尔, G·博尔德, J·齐默尔曼, R·阿姆斯特费茨, S·奥夫纳, S·科泰斯塔, W·延克 申请人:诺瓦提斯公司