专利名称：合成血管紧张素ii拮抗剂的2′-卤代联苯-4-基中间体的制作方法
合成血管紧张素I I拮抗剂的2，-卤代联苯-4-基中间体发明领域
本发明一般涉及有机化学领域，特别是取代的联苯、尤其是4-卤代甲基-2'-卤 代联苯的制备以及其作为制备血管紧张素II拮抗剂的中间体的用途。本发明还涉及用于 制备替米沙坦的卤代和有机金属中间体。此外，本发明涉及在线分析(in line analytics) 的用途。此外，本发明涉及用于制备药物组合物和/或剂型的方法，其包括用于制备所述联 苯或中间体的方法。本发明的实施方案还可以有益地用于制备药物。
发明背景
血管紧张素II拮抗剂(“沙坦类(sartans)，，)是具有生物活性的有效活性化合 物，其已经证明用于治疗高血压。大多数市售可得的沙坦类包含在2’位上被5-四唑基或 羧基取代的联苯部分(式1，X是COOH或5-四唑基)。
权利要求
1.用于获得替米沙坦或其盐的方法，其特征在于，将3’_(2’ -卤代-联苯-4-基甲 基)-1，7’_ 二甲基-2’-丙基-1Η，3’Η-[2，5’]联苯并咪唑基转化为有机金属化合物并且 将所述有机金属化合物进一步与甲酸酯或酰胺反应并氧化，或与二氧化碳反应。
2.根据权利要求1的方法，其中甲酸酯或酰胺是N，N-烷基甲酸酯或二甲基甲酰胺。
3.根据权利要求1或2中任一项的方法，其特征在于，将3’-(2’ -卤代-联苯-4-基 甲基)-1，7’ - 二甲基-2’ -丙基-1H，3’ H-[2，5’ ]联苯并咪唑基用镁转化为格氏试剂，或 用格氏试剂通过卤素/金属-交换反应转化为另一种格氏试剂，或用锌转化为有机锌试剂； 优选用锂转化为有机锂试剂，或用有机锂试剂通过卤素/金属-交换反应转化为另一种有 机锂试剂。
4.用于获得3’-(2’-卤代-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1!1，3’!1-[2，5’] 联苯并咪唑基的方法，其特征在于将2-(1-丙基)-4-甲基-6- (1’ -甲基苯并咪唑-2-基) 苯并咪唑与4’ -卤代甲基-2-卤代-联苯偶联。
5.式4化合物
6.化合物，选自4’-溴甲基-2-溴-联苯、4’ -碘甲基-2-碘-联苯、4’ -碘甲 基-2-溴-联苯、4’-碘甲基-2-氯-联苯、4’-氯甲基-2-碘-联苯、4’-氯甲基-2-溴-联 苯或4’ -氯甲基-2-氯-联苯。
7.用于获得2’-卤代-4-甲基联苯的方法，其特征在于，将4-卤代甲苯与1，2_ 二卤 代苯在镁、锂、锌、钴或铜和任选的催化剂的存在下反应，其中使用相对于1，2_ 二卤代苯而 言少于1摩尔过量的4-卤代甲苯，并且通过元素卤素淬灭所产生的有机金属中间体。
8.根据权利要求7的方法，其中使用相对于1，2_二卤代苯而言少于0.9摩尔、特别是 少于0. 2摩尔过量的4-卤代甲苯。
9.根据权利要求7或8的方法，其中按比例地对于每Imol所用的1，2-二卤代苯，使用 少于2. 9mol、特别是1至2mol、优选Imol元素卤素来淬灭所述有机金属中间体。
10.根据权利要求7至9中任一项的方法，其特征在于，所述反应在醚溶剂中或在含醚 的非质子溶剂的混合物中进行。
11.用于合成替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、缬沙坦或他索沙坦或 其盐、酯或酰胺的方法，所述方法包括根据权利要求7至9中任一项的方法制备4’-卤代甲 基-2-商代-联苯并将其转化为所述化合物。
12.在线分析用于监控根据权利要求1至11中任一项的方法中的反应的用途。
13.根据权利要求12的在线分析的用途，其中所述反应是格式反应，在线分析是FIlR并且监控一个或多个下述峰7830^1 和 1227011^103501^,88()0^^69501^0
14.用于获得药物组合物和/或剂型的方法，其包括根据权利要求1至3中任一项制备 替米沙坦或其盐；或根据权利要求7至10中任一项获得2’ -卤代-4-甲基联苯，将其转化 为替米沙坦；或根据权利要求11制备化合物，将其和药用赋形剂、任选与另一种活性药用 成分混和。
15.根据权利要求1至4或7至11中任一项的方法、或根据权利要求5或6中任一项 的化合物用于制备药物的用途。
全文摘要
描述了用于获得2’-卤代-4-甲基联苯的方法，其包括将4-卤代甲苯与1，2-二卤代苯在元素金属例如镁、锂或锌的存在下反应，其中使用相对于1，2-二卤代苯而言0～0.9摩尔、特别是0～0.2摩尔过量的4-卤代甲苯，并且通过元素卤素淬灭所产生的有机金属中间体。此外，也描述了如下方法将所产生的2’-卤代-4-甲基联苯与2-(1-丙基)-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑偶联，得到3’-(2’-卤代-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑基，其可以进一步被转化为有机金属化合物，且将所述有机金属化合物与甲酸衍生物例如N，N-二甲基甲酰胺、烷基甲酸酯或二氧化碳进一步反应以获得替米沙坦。还描述了使用在线分析监控前述反应，用于制备药物组合物和/或剂型的方法，或在制备药物中的用途。
文档编号C07D235/18GK102036937SQ200980118039
公开日2011年4月27日 申请日期2009年3月19日 优先权日2008年3月20日
发明者A·普莱姆尔, A·科帕尔, Z·卡萨尔 申请人:力奇制药公司