专利名称：用作食欲素受体拮抗剂的四唑化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具式(I)的新型四唑化合物及其作为药物的用途。本发明还涉及相关 方面，包括该化合物的制备方法，包含一种或多种式(I)的化合物的药物组合物，特别是它 们作为食欲素受体拮抗剂的用途。
背景技术：
食欲素(食欲素A或OX-A以及食欲素B或0Χ-Β)是由两个研究组在1998年发 现的新型神经肽，食欲素A是一种33氨基酸肽，而食欲素B是一种观氨基酸肽(Mkurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。食欲素由外侧下丘脑的分离神经元生成，并结合至G-蛋 白-偶合的受体(OX1和OX2受体)。食欲素-1受体(OX1)对OX-A具有选择性，而食欲素-2 受体(OX2)能够结合OX-A和0Χ-Β。据发现食欲素能刺激大鼠体内的食物消耗，从而提示 了这些肽作为调节取食行为的中枢反馈机制的介质的生理作用(Mkurai T.等人，Cell, 1998,92,573-585)。另一方面，另有观察发现食欲素调节睡眠和觉醒的状态，从而为嗜睡症 以及失眠和其他睡眠障碍提供了潜在的新型治疗方法(Chemelli R. M.等人，Cell，1999， 98,437-451)。此外，食欲素信号转导在与成瘾相关的神经可塑性的腹侧被盖区中的关键作 用的体外和体内证据已被发表(S. L. Borgland等人Neuron，2006，49，589-601)。因此，从文献已知食欲素受体可能对例如情绪不良，情绪，精神和焦虑性障碍；糖 尿病和食欲，口味，进食或饮水失调；下丘脑疾病；扰乱的生物和昼夜节律；伴有如神经系 统紊乱，神经性疼痛和不宁腿综合征等疾病的睡眠障碍；与精神紊乱有关的失眠；睡眠呼 吸暂停；嗜睡症；特发性失眠；异睡症；良性前列腺增生症；健康人群及精神和神经紊乱中 的所有痴呆和认知功能障碍；以及其它有关一般食欲系统功能障碍的疾病有众多的病理学 影响。化合物(2R)-2-{(lS)-6，7-二甲氧基-l-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二 氢-IH-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(W02005/118M8)目前处于针对原发性失 眠的临床开发中。在大鼠中，该化合物已显示可以例如降低警觉，其特征是主动醒觉和运动 两者的减少；还可以以剂量依赖性的方式增加在REM和NREM睡眠两者中的时间(F. Jenck 等人，Nature Medicine 2007，13，150-155)。该化合物还被显示可以在大鼠模型中增强记 忆功能(W02007/105177)，并在创伤后应激障碍的大鼠模型具有活性(W02009/047723)。
发明内容
本发明提供了四唑衍生物，其为人类食欲素受体的非肽拮抗剂，因此可潜在用于 治疗与食欲素系统有关的疾病，该疾病特别包括了各类睡眠障碍、各类压力有关的综合症、 各类成瘾(特别是精神活性物质的使用、滥用、寻求和恢复)、各类健康人群及精神和神经 紊乱中的认知功能障碍、各类进食或饮水失调。特别地，这些化合物在进食失调、饮水失调、 睡眠障碍或在精神和神经紊乱中的认知功能障碍的治疗中具有潜在用途。部分四唑化合物 可由CAS登记数据库已知，然而，不管是这些化合物的制备还是它们作为药剂的用途(特别 是它们作为食欲素受体拮抗剂的用途)都未得到描述。
1)本发明涉及式(I)的四唑化合物
权利要求
1.式(I)的化合物式(I)其中X 代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或键；Y代表-CH2-,其可选地被(Cy)烷基单取代；Z 代表-CH2-或-S-；R1代表芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基独立地未被取代或被单、双或三取代，其 中该取代基独立地选自(C1J烷基、(CV4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基、卤素、N(CH3)2、苯基和 苯氧基，其中所述苯基和苯氧基独立地未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选 自(U烷基、(CV4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基和卤素；或者当X代表-CH2-时，R1额外地代表(C1J烷基或(C3_6)环烷基；R2代表苯基，其未被取 代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(Cy)烷基、(C1^4)烷氧基、卤素、氟烷基和 氟烷氧基；或者R2代表萘基基团或联苯基基团，该基团独立地未被取代或被单或双取代，其 中该取代基独立地选自(U烷基、(C1J烷氧基、氟烷基、氟烷氧基和卤素；以及R3代表氢或甲基；或其盐；
2.如权利要求1所述的化合物，其中X代表-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；或其盐。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中Y代表-CH2-；或其盐。
4.如权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中R1代表芳基或杂芳基，其中所述芳基 或杂芳基独立地未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(Cy)烷基、(CV4) 烷氧基、氟烷基、氟烷氧基、卤素、N(CH3)2、苯基和苯氧基，其中所述苯基或苯氧基独立地未 被取代或被单或双取代，其中所述取代基独立地选自(C1J烷基、(CV4)烷氧基、氟烷基、氟 烷氧基和卤素；或其盐。
5.如权利要求1-4任意一项所述的化合物，其中R2代表苯基，其未被取代或被单、双或 三取代，其中该取代基独立地选自(Cy)烷基、(CV4)烷氧基、卤素、氟烷基和氟烷氧基；其 中，当一个取代基连接至苯环的4号位时，另一个取代基连接至苯环的2号位；或者R2代表萘基基团或联苯基基团，该基团独立地未被取代或被单或双取代，其中该取代 基独立地选自(C1J烷基、(CV4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基和卤素；或其盐。
6.如权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中R2代表苯基，其被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(Cy)烷基、(CV4)烷氧基、卤素、氟烷基和氟烷氧基，其中一个取代 基连接至苯环的2号位；或其盐。
7.如权利要求1-6任意一项所述的化合物，其中R3代表氢； 或其盐。
8.如权利要求1所述的化合物，其选自如下组合2- [ 1- (2，3- 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N- [2- (4-甲氧基-苄基)-2H-吡 唑-3-基]-乙酰胺；2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-3-甲基-苄 基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；2-[1-(2，3_ 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄 基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；2- [1- (2，3- 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N- [2- (4-异丙基-苄基)-2H-吡 唑-3-基]-乙酰胺；2-[ 1- (2，3- 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N- [2- 甲基-苄基)-2H-吡 唑-3-基]-乙酰胺；N- [2- (3,4- 二甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2- [1- (2，3- 二甲基-苯基)-IH-四 唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；2-[1-(2，3_ 二甲基-苯基)-1Η-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-三氟甲氧基-苄 基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；2-[1-(2，3_ 二甲基-苯基)-1Η-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-三氟甲基-苄 基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；2- [ 1- (2，3- 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N- [2- (4-乙氧基-苄基)-2H-吡 唑-3-基]-乙酰胺；2- [ 1- (2，3- 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N- [2-甲基-苄基)-2H-吡 唑-3-基]-乙酰胺；N- [2- (3-氯-4-甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2- [1- (2，3- 二甲基-苯基)-IH-四 唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；N- [2- (4-叔丁基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2- [ 1- (2，3- 二甲基-苯基)-IH-四 唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；2- [1- (2，3- 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N- [2- (6-甲氧基-吡啶-3-基 甲基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；2-[1-(2，3- 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-吡啶-4-基甲基-2H-吡 唑-3-基)-乙酰胺；N-[2-(4- 二甲氨基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3- 二甲基-苯基)-IH-四 唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；2-[1-(2，3- 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-噻吩-3-基甲基-2H-吡 唑-3-基)-乙酰胺；2-[1-(2，3- 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-噻吩-2-基甲基-2H-吡 唑-3-基)-乙酰胺；N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-(1-邻-甲苯基-IH-四唑_5_基硫烷 基)-乙酰胺；2- [ 1- (2，4- 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N- [2- (4-甲氧基-苄基)-2H-吡 唑-3-基]-乙酰胺；N- [2- (4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2- [1- (2-甲氧基-苯基)-IH-四唑-5-基 硫烷基]-乙酰胺；N- [2- (4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2- [1- (3-甲氧基-苯基)-IH-四唑-5-基 硫烷基]-乙酰胺；N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-(1-间-甲苯基-IH-四唑-5-基硫烷 基)-乙酰胺；2- [ 1- (2，5- 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N- [2- (4-乙氧基-苄基)-2H-吡 唑-3-基]-乙酰胺；2- [ 1- (2，5- 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N- [2- (4-甲氧基-苄基)-2H-吡 唑-3-基]-乙酰胺；2- [ 1- (2，6- 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N- [2- (4-甲氧基-苄基)-2H-吡 唑-3-基]-乙酰胺；2-[1-(2_乙基-6-甲基-苯基)-1Η-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄 基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；以及2-[1-(2，5_ 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄 基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；或该种化合物的盐。
9.如权利要求1所述的化合物，其选自如下组合2-[1-(2，3_二甲基-苯基)-1Η-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-异丙氧基-苄 基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；2- [ 1- (2，3- 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N- [2- (4-丙氧基-苄基)-2H-吡 唑-3-基]-乙酰胺；N- [2- (4-氯-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2- [ 1- (2，3- 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基 硫烷基]-乙酰胺；N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-IH-四 唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；2- [ 1- (2-氟-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N- [2- (4-甲氧基-苄基)-2H-吡 唑-3-基]-乙酰胺；2- [1- (2，5- 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N- [2- (4-异丙基-苄基)-2H-吡 唑-3-基]-乙酰胺；2- [ 1- (2，5- 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N- [2- 甲基-苄基)-2H-吡 唑-3-基]-乙酰胺；以及2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-3-甲基-苄 基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；或该种化合物的盐。
10.如权利要求1所述的化合物，其选自如下组合2- [ 1- (2-氯-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N- [2- (4-甲氧基-苄基)-2H-吡 唑-3-基]-乙酰胺；2-[1-(2，5_ 二氯-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)_2H_吡 唑-3-基]-乙酰胺；2- [ 1- (3，5- 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N- [2- (4-甲氧基-苄基)-2H-吡 唑-3-基]-乙酰胺；2- [ 1- (3-氯-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N- [2- (4-甲氧基-苄基)-2H-吡 唑-3-基]-乙酰胺；2-[1-(2,3- 二甲基-苯基)-1Η-四唑-5-基硫烷基]-N42-苯乙基-2H-吡 唑-3-基)-乙酰胺；2- [1- (2，3- 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N- [2- (5-甲氧基-吡啶-3-基 甲基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；2- [ 1- (2，3- 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N- [2- (3-苯基-丙基)-2H-吡 唑-3-基]-乙酰胺；2- [ 1- (2，3- 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N- [2- (4-苯氧基-苄基)-2H-吡 唑-3-基]-乙酰胺；N-[2-(4-苄氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3_ 二甲基-苯基)_1Η_四 唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；N- {2- [3- (2，5- 二氟-4-甲氧基-苯基)-丙基]-2H-吡唑-3-基} -2- [1- (2，3- 二甲 基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；N-[2-(2，3- 二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，6- 二甲基-苯 基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；2-[1-(2,5- 二甲基-苯基)-1Η-四唑-5-基硫烷基]-N42-苯乙基-2H-吡 唑-3-基)-乙酰胺；2-[ 1- (2，6- 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N-[2- (3-苯基-丙基)-2H-吡 唑-3-基]-乙酰胺；2- [ 1- (2，6- 二氟-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N- [2- (4-甲氧基-苄基)-2H-吡 唑-3-基]-乙酰胺；2- [ 1- (2，6- 二乙基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N- [2- (4-甲氧基-苄基)-2H-吡 唑-3-基]-乙酰胺；2-[1-(2，6_ 二异丙基-苯基)-1Η-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄 基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；2- [ 1- (2，6- 二氯-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N- [2- (4-甲氧基-苄基)-2H-吡 唑-3-基]-乙酰胺；2-[1-(2_氯-6-甲基-苯基)-1Η-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄 基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；N-[2- (4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[ 1- (2，4，6-三甲基-苯基)-IH-四 唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；2-1-(2-氟-5-甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N--[2-(4-甲氧基基)-2H-吡唑-3-基]_乙酰胺；2-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N--[2-(4-甲氧基基)-2H-吡唑-3-基]_乙酰胺；N-2-(4-甲氧基_-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3，5- Ξ三氟-苯基)-1ΗI _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ------- _-5-2-2N-5-2-3-3-3-3-3-3-3-N-5-N 3-3-313-3-3-3-3J2J3J2-3-2 唑 唑唑唑 唑唑唑 胺唑唑 唑唑基 基基唑基硫烷基]-乙酰胺；1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1Η-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄 -吡唑-3-基]-乙酰胺；2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2-三氟甲氧基-苯基)-IH-四 基硫烷基]-乙酰胺；1-(2，3- 二氯-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N- [2- (4-甲氧基-苄基)-2H-吡 基]-乙酰胺；1- ，3-二甲基-苯基)-1Η-四唑-5-基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)_2H_吡 基]-丙酰胺；1-(2,5- 二甲基-苯基)-1Η-四唑-5-基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)_2H_吡 基]-丙酰胺；1-(2,6-二甲基-苯基)-1Η-四唑-5-基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)_2H_吡 基]-丙酰胺；2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-3-[l-(2，4，6-三甲基-苯基)-IH-四 基]-丙酰胺；2- (4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-3-(1-萘-1-基-IH-四唑-5-基)-丙酰1-(2,6- 二乙基-苯基)-1Η-四唑-5-基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)_2H_吡 基]-丙酰胺；1- (2，3- 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基]-N- [2- (4-异丙基-苄基)-2H-吡 基]-丙酰胺；1- (2，5- 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基]-N- [2- (4-异丙基-苄基)-2H-吡 基]-丙酰胺；1-(2,6- 二甲基-苯基)-1Η-四唑-5-基]-N-[2-(4-异丙基-苄基)-2H-吡 基]-丙酰胺；1-(2,6- 二乙基-苯基)-1Η-四唑-5-基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)_5_甲 吡唑-3-基]-丙酰胺；1- (2，3- 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N- [2- (4-甲氧基-苄基)-5-甲 吡唑-3-基]-乙酰胺；1-(2,6- 二乙基-苯基)-1Η-四唑-5-基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)_4_甲 吡唑-3-基]-丙酰胺；1- (2，5- 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N- [2- (4-甲氧基-苯基)-2H-吡 基]-乙酰胺；1- (2，3- 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N- [2- (4-异丙基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；2-[1-(2，3- 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-氟-苯基)-2H_吡 唑-3-基]-乙酰胺；2- [ 1- (2，3- 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N- [2- (3-甲氧基-苯基)-2H-吡 唑-3-基]-乙酰胺；2- [ 1- (2，3- 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N- [2- (4-苯氧基-苯基)-2H-吡 唑-3-基]-乙酰胺；2- [ 1- (2，3- 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N- (2-对-甲苯基-2H-吡 唑-3-基)-乙酰胺；2-[1-(2，3_ 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯 基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；2-[1-(2,3- 二甲基-苯基)-1Η-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(6-甲氧基-吡 啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；N-[2- (4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[ 1- (2，4，6-三甲基-苯基)-IH-四 唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；N-[2- 甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2- (1-萘-1-基-IH-四唑-5-基硫烷 基)-乙酰胺；2- [ 1- (2，6- 二氯-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N- [2- (4-甲氧基-苯基)-2H-吡 唑-3-基]-乙酰胺；以及2- [ 1- (2，6- 二甲基-苯基)-IH-四唑-5-基硫烷基]-N- [2- (4-甲氧基-苯基)-2H-吡 唑-3-基]-乙酰胺；或该种化合物的盐。
11.药物组合物，其包含作为主要活性成分的包括了权利要求1中明确排除的化合物 的根据权利要求1的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，以及至少一种无治疗活性的赋 形剂。
12.如权利要求1所述的化合物，包括其中明确排除的化合物；或其药学可接受的盐， 其用作药剂。
13.如权利要求1所述的化合物，包括其中明确排除的化合物；或其药学可接受的盐， 其用于预防或治疗选自以下组合的疾病各类睡眠障碍、各类压力有关的综合症、各类成 瘾、各类健康人群及精神和神经紊乱中的认知功能障碍、各类进食或饮水失调。
14.如权利要求1所述的化合物，包括其中明确排除的化合物；或其药学可接受的盐， 在制备用于预防或治疗选自以下组合的疾病的药剂中的用途各类睡眠障碍、各类压力有 关的综合症、各类成瘾、各类健康人群及精神和神经紊乱中的认知功能障碍、各类进食或饮 水失调。
全文摘要
本发明涉及式(I)的四唑化合物其中X、Y、Z、R1、R2和R3如说明书所述；涉及它的药学可接受的盐，并涉及该种化合物作为药剂的用途，特别是作为食欲素受体拮抗剂的用途。
文档编号C07D405/14GK102056920SQ200980122468
公开日2011年5月11日 申请日期2009年6月10日 优先权日2008年6月11日
发明者克里斯托弗·博斯, 克里斯蒂娜·布罗茨奇, 拉尔夫·科贝尔施泰因, 汗默德·艾萨维, 约翰·加特菲尔德, 约迪·T·威廉姆斯, 罗曼·西格里斯特, 蒂埃里·西弗朗 申请人:埃科特莱茵药品有限公司