专利名称：作为bace-1抑制剂的苯基-取代的2-亚氨基-3-甲基吡咯并嘧啶酮化合物、组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明提供了某些新型2-亚氨基-3-甲基吡咯并嘧啶酮化合物和包含这些化合 物的组合物。本发明的化合物和组合物可用作BACE-I抑制剂，可用于治疗和预防与β-淀 粉样蛋白(“Αβ ”)产生相关的各种病变。背景淀粉样蛋白β肽(“Αβ ”)为β淀粉样蛋白原纤维和斑的主要成分，其被认为是 越来越多的病变的致病性特征。这样的病变的实例包括但不限于阿尔茨海默病、唐氏综合 征、帕金森病、记忆丧失(包括与阿尔茨海默病和帕金森病有关的记忆丧失)、注意力缺陷 (包括与阿尔茨海默病(“AD”)、帕金森病和唐氏综合征有关的注意力缺陷)、痴呆(包括 早老性痴、老年性痴呆、与阿尔茨海默病、帕金森病和唐氏综合征有关的痴呆)、进行性核上 性麻痹、皮质基底变性、神经变性、嗅觉损伤(包括与阿尔茨海默病、帕金森病和唐氏综合 征有关的嗅觉损伤)、淀粉样蛋白血管病(包括大脑淀粉样蛋白血管病)、遗传性脑出 血、轻度认知缺损(“MCI”)、青光眼、淀粉样变性病、II型糖尿病、血液透析(日2微球蛋白 和由此出现的并发症)、神经变性疾病如绵羊瘙痒病、牛海绵状脑炎和克雅病等。Αβ肽为被称为淀粉样蛋白前体蛋白(“ΑΡΡ”)的跨膜蛋白的异常蛋白水解分解 而得到的短肽。A β肽由β-分泌酶活性在相应于A β的N-末端的位置裂解APP得来，和 由Y-分泌酶活性在相应于A β的C-末端的位置裂解APP得来。(APP也由α-分泌酶活 性裂解，得到被称为可溶性APP α的分泌的、非淀粉样蛋白形成的片段)。β位APP裂解酶 (“BACE-1”)被认为是负责由分泌酶活性产生异常Αβ的主要天冬氨酰蛋白酶。抑制 BACE-I显示可抑制A β的生成。全世界估计有2千万以上人受阿尔茨海默病(“AD”)折磨，据信阿尔茨海默病为引 起痴呆的最常见原因。AD病以神经元变性和损失为特征，也以老年斑和神经原纤维缠结的 形成为特征。目前，对阿尔茨海默病的治疗限于治疗其症状而不是潜在的病因。被批准用于 此目的的症状改善药物包括，如，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂如美金刚(Namenda , Forrest Pharmaceuticals, Inc.)，胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐(Aricept ,Pfizer)、利凡 斯的明(Exelon , Novartis)、加兰他敏(Razadyne Reminyl )和他克林(Cognex )。在AD中，通过β-分泌酶和γ-分泌酶活性异常形成的A β肽可形成三级结构， 其可凝聚形成淀粉样蛋白原纤维。Αβ肽还显示可形成Αβ寡聚物(有时被称为“Αβ凝 聚物”或“Αβ寡聚物”)。Αβ寡聚物为由2-12个Αβ肽构成的小型多聚结构，与Αβ原纤 维在结构上不同。淀粉样蛋白原纤维可在对记忆和认知很重要的大脑区域中的神经元外部 以致密形式(in dense formations)沉积，被称为老年斑、神经斑或弥散性斑。当注射到大鼠脑中或在细胞培养物中时，Αβ寡聚物为细胞毒性的。这种Αβ斑形成和沉积和/或Αβ 寡聚物形成，以及作为结果的神经元死亡和认知缺损，都属于AD病理生理学的标志。AD病 理生理学的其它标志包括由异常磷酸化的tau蛋白构成的细胞内神经原纤维缠结和神经 炎症。有证据表明，A β和A β原纤维和斑在AD病理生理学中起着原因性的作用。(参 见 Ohno 等，Neurobiology of Disease, No. 26 (2007), 134-145) 已知 APP 基因突变和早 老素72(PSl/2)可引起家族性AD，Ai3的42-氨基酸形式生成的增加被认为是其原因。Αβ 已显示在培养物中和体内为神经毒性的。例如，当注射到成年灵长类的大脑中时，原纤维的 Aβ引起注射部位周围的神经细胞死亡。也已公开了其它直接和详细的(circumstantial) Αβ在阿尔茨海默病因学中的作用的证据BACE-I已成为治疗阿尔茨海默病的公认的治疗靶。例如，McConlogue等，J. Bio. Chem. ,vol. 282，No. 36 (Sept. 2007)，显示BACE-1酶活性的部分降低以及伴随的A β水平的 降低可显著地抑制A β -驱动的AD-样病变(同时可最小化全部抑制的副作用)，使β -分 泌酶成为 AD 治疗介入的靶。Ohno 等，Neurobiology of Disease, No. 26(2007), 134-145, 报道了 5XFAD小鼠中BACE-I基因缺失可取消Αβ产生，阻碍淀粉样蛋白沉积，防止大脑皮 层和下脚(subiculum) (5XFAD小鼠中显示最严重淀粉样变性病的大脑区域)神经元损失， 并拯救5XFAD小鼠的记忆缺失。该研究组还报道在AD中Αβ可最终导致神经元死亡，因 此推断BACE-I抑制可作为治疗AD的有效方法。Roberds等，Human Mol. Genetics, 2001, Vol. 10，No. 12，1317-1324，确定β -分泌酶活性抑制或降低在诱导伴随的β-淀粉样蛋白 肽减少的同时不会产生严重的表型缺陷。Luo等，NatureNeuroscience，vol. 4,no. 3,March 2001，报道BACE-I缺乏的小鼠具有正常表型，并且淀粉样蛋白生成完全被取消。BACE-I也被鉴定为或被认为是许多其它其中Aβ或Αβ片段被认为起着原因性作 用的各种病变的治疗靶。一个这样的实例在患唐氏综合征的患者的AD-型症状的治疗中。 在染色体21上发现了编码APP的基因，其也是在唐氏综合征中发现的作为额外拷贝的染色 体。唐氏综合征患者往往会在年龄较小时得AD，几乎所有这些人在40岁以上都会出现阿 尔茨海默-型病变。这被认为是由于在这些患者中发现APP基因的额外拷贝，其导致APP 过度表达，并因此导致引起此人群中所见的AD盛行的提高的Αβ的水平。此外，具有不包 含APP基因的染色体21小区域复制的唐氏综合征患者不会发展AD病变。因此，人们认为 BACE-I抑制剂可有效减少唐氏综合征患者中的阿尔茨海默型病变。另一个实例在青光眼的治疗(Guo等，PNAS，vol. 104，no. 33，August 14,2007)中。 青光眼为眼睛视网膜疾病，是全世界造成不可逆失明的主要原因。Guo等报道在实验性青 光眼中Αβ与细胞凋亡的视网膜神经节细胞(RGCs)共存(colocalizes)，并在体内以剂 量-和时间-依赖型方式诱导显著的RGC细胞消亡。该研究组的报道已证明靶向A β形成 和聚集途径的不同组分，包括单独抑制β-分泌酶和与其它方法一起抑制β-分泌酶，可在 体内有效降低青光眼的RGC细胞凋亡。因此，单独抑制BACE-I减少Aβ产生，或与其它方 法组合来抑制BACE-I减少Αβ产生，可有效治疗青光眼。另一个实例在嗅觉损伤的治疗中。Getchell等，Neurobiology ofAging， MQO(XB)，663-673，已观察到嗅上皮，一种排列于鼻腔后面背侧区的神经上皮，展现出许 多在AD患者大脑中发现的同样的病理变化，其中包括Αβ沉积、高度磷酸化的tau蛋白的存在和营养不良的神经突。Bacon AW，等，Ann NY Acad Sci 2002 ；855 :723-31 ；Crino PB, Martin JA, Hill WD，等，Ann Otol Rhinol Laryngol, 1995 ； 104 :655-61 ；Davies DC, 等，Neurobiol Aging, 1993；14 :353-7 ；Devanand DP,等，Am J Psychiatr,2000 ；157 1399-405 ；和 Doty RL，等，Brain Res Bull，1987 ;18 :597-600 中报道了与此相关的其它证 据。因此建议通过抑制BACE-I减少A β来处理这样的变化可帮助恢复AD患者的嗅觉敏感 性。其它以Αβ或其片段的不适当形成和沉积和/或以淀粉样蛋白原纤维的存在为特 征的各种病变包括神经变性疾病如绵羊瘙痒病、牛海绵状脑炎、克雅病等、II型糖尿病(其 以细胞毒性的淀粉样蛋白原纤维在胰腺的胰岛素生成细胞中局部聚集为特征)和淀粉样 蛋白血管病。在这方面可参考专利文献。例如，Kong等，US2008/0015180，公开了用抑制 Αβ肽形成的药物治疗淀粉样变性病的方法和组合物。下文还进一步讨论了其它以Αβ或 其片段的不适当形成和沉积，和/或以淀粉样蛋白原纤维的存在为特征的，和/或BACE-I 抑制剂具有预期治疗价值的各种病变。抑制Αβ沉积的治疗潜力驱动许多研究组去鉴定BACE-1，并鉴别BACE-I和其 它分泌酶酶抑制剂。来自专利文献的实例不断增多，包括W02006009653、W02007005404, W02007005366、W02007038271、W02007016012、US2005/0282826、US2007072925、 W02007149033、W02007145568、W02007145569、W02007145570, W02007145571、 W02007114771、US20070299087、W02005/016876、W02005/014540、W02005/058311、 W02006/065277、W02006/014762、W02006/014944、W02006/138195、W02006/138264、 W02006/138192, W02006/138217, W02007/05072U W02007/053506 和 W02007/146225。W02006/138264, (Zhu等)公开了某些天冬氨酰蛋白酶抑制剂，包含所述化合物的 药用组合物，及其在治疗心血管疾病、认知和神经变性疾病的用途，及其作为人免疫缺陷病 毒、plasmepsins、组织蛋白酶D和原生动物的酶抑制剂的用途。Zhu等中公开的化合物包 括下式的化合物
权利要求
权利要求书1/29
1. 一种化合物，或其氘代物，或所述化合物或所述氘代物的互变异构体，或所述化合 物、所述氘代物或所述互变异构体的药学可接受盐，所述化合物具有结构式(II-A)
2.权利要求1的化合物，或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学可 接受盐，其中R6选自低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基和低级烷基-0H; R7选自氟和氯；和R8选自低级烷基、低级烷氧基和环丙基。
3.权利要求1的化合物，或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学可 接受盐，其中R6选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、_CH20H、-CF3和-CF2CH3 ； R7选自氟和氯；和R8选自甲氧基、乙氧基、环丙基和乙基。
4.权利要求1的化合物，或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学可 接受盐，其中R6选自甲基、乙基和甲氧基； R7选自氟和氯；和R8选自甲氧基和环丙基。
5.权利要求1的化合物，或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学可 接受盐，其中R6选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、_CH20H、-CF3和-CF2CH3 ； R7选自氟和氯；和R8选自甲氧基、乙氧基、环丙基和乙基；
6.权利要求1的化合物，或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学可 接受盐，其中式(II-A)中所示的部分R7
7. 一种化合物，或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐，所 述化合物具有结构式(II-AA)
8.权利要求7的化合物，或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学可 接受盐，其中式(II-AA)中所示部分
9. 一种化合物，或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐，所 述化合物具有结构式(II-AB)
10. 一种化合物，或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐， 所述化合物选自
11. 一种化合物，或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐， 所述化合物具有选自下列的结构
12. 一种化合物，或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐， 所述化合物具有下面的结构
13. 一种化合物，或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐， 所述化合物具有下面的结构
14. 一种化合物，或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐， 所述化合物具有下面的结构
15. 一种化合物，或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐， 所述化合物具有下面的结构
16. 一种化合物，或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐， 所述化合物具有下面的结构
17. 一种化合物，或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐， 所述化合物具有下面的结构
18. 一种氘代化合物，或其互变异构体，或所述氘代化合物或所述互变异构体的药学可 接受盐，所述氘代化合物具有下面的结构
19. 一种氘代化合物，或其互变异构体，或所述氘代化合物或所述互变异构体的药学可 接受盐，所述氘代化合物具有下面的结构
20.一种药用组合物，所述组合物包含至少一种权利要求1-19中任一项的化合物，或 其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐，和药学可接受载体或稀 释剂。
21.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-19中任一项的化合物，或其互变异 构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐，连同至少一种另外的治疗药物，和 药学可接受载体或稀释剂。
22.权利要求21的药用组合物，其中所述至少一种另外的治疗药物为至少一种选自下 列的药物Hi1激动剂；m2拮抗剂；胆碱酯酶抑制剂；加兰他敏；利伐斯的明；N-甲基-D-天冬氨酸 受体拮抗剂；胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂的组合；Y分泌酶调节 剂；Y分泌酶抑制剂；非留体抗炎剂；可减少神经炎症的抗炎剂；抗-淀粉样蛋白抗体；维 生素E ；烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CBl受体反相激动剂；CBl受体拮抗剂；抗生素；生长激 素促分泌剂；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAa反相激动剂；淀粉样蛋白聚 集抑制剂；糖原合成酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性促进剂；PDE-10抑制剂；Tau激酶抑 制剂；Tau聚集抑制剂；RAGE抑制剂；抗-A β疫苗；APP配体；上调胰岛素的药物、降胆固醇 药物；胆固醇吸收抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂的组合；氯贝特类； 氯贝特类和降胆固醇药物和/或胆固醇吸收抑制剂的组合；烟碱受体激动剂；烟酸；烟酸和 胆固醇吸收抑制剂和/或降胆固醇药物的组合；LXR激动剂；拟LRP药；Η3受体拮抗剂；组 蛋白脱乙酰基酶抑制剂；hsp90抑制剂；5-HT4激动剂；5-HT6受体拮抗剂；mGluRl受体调 节剂或拮抗剂；mGluR5受体调节剂或拮抗剂；mGluR2/3拮抗剂；前列腺素EP2受体拮抗剂； PAI-I抑制剂；可诱导Αβ流出的药物；金属蛋白减弱化合物；GPR3调节剂；和抗组胺类。
23.权利要求22的药用组合物，其中所述至少一种另外的治疗药物为至少一种胆碱酯 酶抑制剂和药学可接受载体或稀释剂。
24.权利要求23的药用组合物，其中所述至少一种胆碱酯酶抑制剂选自多奈哌齐、利伐斯的明和加兰他敏。
25.权利要求22的药用组合物，其中至少一种另外的治疗药物为至少一种选自Hi1激动 剂和1112拮抗剂的毒蕈碱药物。
26.权利要求22的药用组合物，其中所述至少一种另外的治疗药物为至少一种N-甲 基-D-天冬氨酸受体抑制剂。
27.权利要求沈的药用组合物，其中所述至少一种N-甲基-D-天冬氨酸受体抑制剂选 自美金刚盐酸盐。
28.权利要求22的药用组合物，其中所述至少一种另外的治疗药物为 dimebolin (Dimebon )。
29.—种抑制分泌酶的方法，所述方法包括将表达分泌酶的细胞群暴露于抑 制分泌酶有效量的至少一种权利要求1-19中任一项的化合物，或其互变异构体，或所 述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐。
30.一种治疗、预防和/或延缓淀粉样蛋白β病变(“Αβ病变”)和/或所述病变的 一种或多种症状发病的方法，所述方法包括给予需要其的患者治疗所述病变有效量的至少 一种权利要求1-19中任一项的化合物，或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体 的药学可接受盐。
31.权利要求30的方法，其中所述Αβ病变选自阿尔茨海默病、唐氏综合征、帕金森 病、记忆丧失、与阿尔茨海默病有关的记忆丧失、与帕金森病有关的记忆丧失、注意力缺陷 症状、与阿尔茨海默病(“AD”)有关的注意力缺陷症状、帕金森病和/或唐氏综合征、痴呆、 中风、微神经胶质增生和脑炎、早老性痴呆、老年性痴呆、与阿尔茨海默病有关的痴呆、帕金 森病和/或唐氏综合征、进行性核上性麻痹、皮质基底变性、神经变性、嗅觉损伤、与阿尔茨 海默病有关的嗅觉损伤、帕金森病、和/或唐氏综合征、β -淀粉样蛋白血管病、大脑淀粉样 蛋白血管病、遗传性脑出血、轻度认知缺损(“MCI”)、青光眼、淀粉样变性病、II型糖尿病、 血液透析并发症(从血液透析患者中的β 2微球蛋白和由此产生的并发症)、绵羊瘙痒病、 牛海绵状脑炎和克雅病。
32.权利要求31的方法，其中所述Αβ病变选自阿尔茨海默病、唐氏综合征、轻度认知 缺损、青光眼、大脑淀粉样蛋白血管病、痴呆、中风、微神经胶质增生、脑炎和与阿尔茨海默 病有关的嗅觉功能丧失。
33.权利要求31的方法，其中所述Αβ病变为阿尔茨海默病。
34.一种试剂盒，所述试剂盒包括单个或多个容器(a)包含一种或多种权利要求1-19 中任一项的化合物，或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学可接受盐的 药学可接受组合物，(b)任选的包含一种或多种另外的治疗药物的药学可接受组合物；和 (c)使用其用途的说明书。
全文摘要
在其多个实施方案中，本发明提供了某些2-亚氨基-3-甲基吡咯并嘧啶酮化合物，包括式(II)的化合物并包括互变异构体、立体异构体，或所述化合物、立体异构体或所述互变异构体的药学可接受盐或溶剂合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立选择，如本文所定义。还公开了包含一种或多种这样的化合物的药用组合物，和它们的制备方法，以及在治疗与淀粉样蛋白β(Aβ)蛋白有关的病变的用途，所述病变包括阿尔茨海默病。
文档编号C07D487/04GK102066380SQ200980124480
公开日2011年5月18日 申请日期2009年4月21日 优先权日2008年4月22日
发明者A·W·斯坦福德, J·N·库明, M·曼达尔, U·伊泽罗, Y·吴, 刘小翔, 朱昭宁, 李国青 申请人:先灵公司