水溶性对乙酰氨基酚类似物的制作方法

文档序号:3549633阅读:706来源:国知局
专利名称:水溶性对乙酰氨基酚类似物的制作方法
水溶性对乙酰氨基酚类似物相关申请的交叉引用本申请要求于2008年5月20日递交的发明名称为“水溶性对乙酰氨基酚类似物” 的美国临时申请61/054,774的优先权,该申请的内容全文引入本文作为参考,就如同在下 文中完整列出那样。
背景技术
对乙酰氨基酚(USAN)或扑热息痛(INN)(化学名称为N- (4-羟基苯基)乙酰胺) 是一种用于控制各种病因引起的发烧、轻微和严重的疼痛(包括手术后疼痛)以及各种病 痛和不适的常用的解热镇痛药。对乙酰氨基酚耐受良好并且没有许多其它镇痛药例如非甾 体抗炎药(NSAID)或环加氧酶(COX)抑制剂的不利副作用(例如胃粘膜刺激、对血小板和 肾功能的不利影响、胎儿动脉导管闭合并发症以及雷伊氏综合症)。还证实对乙酰氨基酚可以有效地保护组织免受缺血性损伤(即,由于缺血以及缺 血后的再灌注引起的损伤)。最近发现,当对豚鼠进行低血流全心肌缺血30分钟然后再灌 注60分钟时,对乙酰氨基酚可以在豚鼠中减少心肌细胞的凋亡(参见Am J Physiol Heart Circ Physiol 293 :H3348_H3355,2007)。在另一项研究中发现,对乙酰氨基酚可以抑制脂 质过氧化以及超氧化物阴离子的生成,从而在大脑缺血模型中可以使受到喹啉酸攻击的大 鼠海马保持结构完整性(参见 Metabolic Brain Disease 21(2-3) 180-190,2006)。与其 镇痛应用一样,用对乙酰氨基酚治疗缺血性疾病的一个重要的要素是治疗干预以及治疗性 血液峰浓度出现的速度。由于其出色的镇痛特性以及起效迅速,阿片制剂在临床中得到了广泛的应用(例 如,用于控制手术后疼痛)。但是,某些阿片制剂的使用通常伴随着明显的不利副作用(例 如呼吸抑制、胆道痉挛、便秘、镇静、成瘾和滥用的可能,以及手术后的恶心和呕吐等),这使 得它们不很令人满意。而当使用NSAID时,则会影响凝血(并且还有以上所述的其它副作 用),这在手术后是非常不利的,因为这时需要有效的伤口愈合和凝血。由于某些NSAID、 COX抑制剂以及阿片制剂的不利性质、特别是在某些临床应用中的不利性质,一直需要开发 有效的对乙酰氨基酚制剂。在临床应用中,对乙酰氨基酚的胃肠外制剂(例如静脉内制剂)是特别有用的。与 口服制剂相比,对乙酰氨基酚的胃肠外剂型,例如静脉内推注或皮下注射,具有许多治疗优 势。例如,胃肠外对乙酰氨基酚制剂的起效相对迅速,并且在例如手术后回复以及创伤的情 形下易于给药。此外,由于对乙酰氨基酚的半衰期相对较短(约2小时,参见Goodman and Gillman' sThe Pharmacological Basis of Therapeutics 10th ed, McGraw-Hi11 2001, P704),胃肠外给药的对乙酰氨基酚的剂量可以低于口服的对乙酰氨基酚,因为大部分口服 给药的对乙酰氨基酚在到达血液峰浓度之前就从体内清除了。尽管期望适于胃肠外给药的对乙酰氨基酚剂型,但对于超越口服剂型的有效的治 疗性对乙酰氨基酚的开发仍然受到限制。开发胃肠外剂型的一个主要的障碍是对乙酰氨 基酚的低水溶性(约1. 3g/100mL)。为了解决对乙酰氨基酚本身的溶解性问题,美国专利 4,322,410公开了一种新的对乙酰氨基酚的水溶性磷酸酯衍生物乙酰氨基苯基二氢磷酸酯),据报道其水溶解度为50g/100mL水。但是,据报道该对乙酰氨基酚衍生物不易发生 化学和/或酶水解(因此并不适于临床应用),因为其需要碱性磷酸酶并且在体外需要大约 15小时才能从衍生物生成所需的对乙酰氨基酚药物(参见Chemicaland Pharmaceutical Bulletin 29(2) =577-580,1981) 0其它含磷酸酯的前药公开于例如,美国专利4,322,410 ; 5,985,856 ;6,204,257 ;6,451,776 ;6,872,838 ;和 7,244,718 ;以及 2007 年 12 月 5 日递交 的美国专利申请号 11/999,660(US2008/0318905)。 在欧洲开发了一种对乙酰氨基酚的酯前药,Propacetamol (4-乙酰氨基苯
基2-( 二乙基氨基)乙酸酯),后来发现它的局部耐受性低于对乙酰氨基酚(90%比52%, British Journal of Anaesthesia 94(5) :642_648,2005 ;49 % 比 0 %,Anesthesia and
Analgesia 101 ;90-96,2005)。在欧洲上市的另一种对乙酰氨基酚产品为Perfa^ail ,它 是一种用于在相对长的时间内(约15分钟)输注给药的大体积的(100-mL)对乙酰氨基酚 静脉内制剂。由于它们的耐受性以及给药要求等问题,这些产品均不是最佳的临床解决方因此,对于适于以小体积进行胃肠外给药的改进的对乙酰氨基酚型药物、例如对 乙酰氨基酚前药而言,仍然存在明显尚未满足的需求。本文中提到的所有出版物、专利、专利申请以及其它文献均全文引入作为参考。发明概述一方面,本发明提供了式⑴的化合物
权利要求
1.式⑴化合物
2.权利要求1的化合物,其中的化合物是式(II)的二钠盐
3.包含权利要求1或2的化合物和载体的制剂。
4.包含有效量的权利要求1或2的化合物和可药用的载体的制剂。
5.权利要求3或4的制剂,其中的载体是盐水。
6.包含权利要求1或2的化合物以及选自阿片类、非留体抗炎药(NSAID)、苯二氮卓类 和巴比妥类的化合物的制剂。
7.包含权利要求1或2的化合物以及选自下列的化合物的制剂可待因、吗啡、氢可 酮、氢吗啡酮、左啡诺、阿司匹林、酮咯酸、布洛芬、萘普生、咖啡因、曲马多、右丙氧芬、甲己 炔巴比妥钠、地西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、丙氧芬、酮洛芬、氟比洛芬、依托度酸、双氯芬酸、 米索前列醇、美洛昔康、吡罗昔康、多西拉敏、帕马溴、卡立普多和布他比妥。
8.基本上纯形式的权利要求1或2的化合物。
9.治疗对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症的方法,包括向个体施用有效量的权利要 求1或2的化合物。
10.治疗对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症的方法,包括向个体施用权利要求3-7 任一项所述的制剂。
11.权利要求9或10的方法,其中的疾病或病症选自疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤和神 经元损伤。
12.权利要求9或11任一项所述的方法,其中将化合物胃肠外给药。
13.权利要求12的方法,其中将化合物静脉内给药。
14.权利要求12的方法,其中将化合物肌肉内给药。
15.权利要求12的方法,其中将化合物皮下给药。
16.权利要求9或11-15任一项所述的方法,其中化合物的剂量为约300mg至约2.6g。
17.权利要求16的方法,其中化合物的剂量为约1.3g至约1. 9g。
18.权利要求16或17的方法,其中剂量的体积为约ImL至约25mL。
19.权利要求18的方法,其中剂量的体积为约IOmL至约20mL。
20.权利要求18的方法,其中剂量的体积为约ImL至约10mL。
21.权利要求18的方法,其中剂量的体积为约5mL至约10mL。
22.权利要求16-21任一项所述的方法,其中的剂量每天给药一次以上。
23.权利要求16-21任一项所述的方法,其中的剂量每隔一天给药一次或更少。
24.用作药物的权利要求1或2的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物。
25.—种或多种权利要求1或2的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物在生产用于 治疗疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤的药物中的用途。
26.权利要求1或2的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物用于治疗疼痛、发烧、炎 症、缺血性损伤或神经元损伤的用途。
27.用于治疗或预防疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤的药盒,其包含权利要 求1或2的化合物;和用于治疗或预防疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤的使用说 明。
28.用于治疗或预防疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤的药盒,其包含权利要 求3-7任一项所述的制剂;和用于治疗或预防疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤 的使用说明。
29.一种低体积/高浓度制剂,其包含权利要求1或2的化合物和可药用的载体。
全文摘要
本发明提供了适于胃肠外给药的水溶性对乙酰氨基酚前药和制剂。还提供了用对乙酰氨基酚前药治疗对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症(例如发烧和/或疼痛)的方法、药盒、单位剂型以及与另外的药物的联合形式。
文档编号C07C229/00GK102149672SQ200980128218
公开日2011年8月10日 申请日期2009年5月20日 优先权日2008年5月20日
发明者K·R·布雷, N·穆罕默德 申请人:纽罗吉斯克斯公司
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