专利名称：6-[(4s)-2-甲基-4-(2-萘基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]哒嗪-3-胺的晶型的制作方法
6-[(4S) -2-甲基-4-(2-萘基)-1,2，3，4-四氢异喹 啉-7-基]哒嗪-3-胺的晶型概括地讲，本发明涉及6-[(4幻-2-甲基-4-(萘基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基] 哒嗪-3-胺的晶型。概括地讲，本发明还涉及包含该晶型的药物组合物以及使用该晶型治 疗抑郁症和其他病症的方法和得到这类晶型的方法。重性抑郁症(单极性抑郁症)是具有高发病率和极高全球负担的病症。在美国， 该疾病的发病率估计在12个月的时间内超过6%，终生超过16% (参见Kessler R. C.等， "Prevalence, severity, and comorbidityof 12-month DSM-IV disorders in the National Comorbidity SurveyR印lication (国家共病反复调查中12个月DSM-IV病症的 发病率、严重性和共病)” · Arch. Gen. Psychiatry, 62 :617-627 (2005))。按照国际健康组 织的说法，该病症的影响严重，抑郁症是疾病负担的第四主要原因(参见，Ustun J.L.等， "Global burden of depressive disorders in theyear 200(^2000 年抑郁症的全球负 担)”，British Journal of Psychiatry (英国精神病学杂志)，184 :386-392 Q005))。有 许多与重性抑郁症相关的症状。这些症状通常分成两种主要类型情绪抑郁、兴趣与愉悦丧 失(快感缺乏)。虽然情绪病症的病因学基础还不明确，但是系列证据表明这种病症与单胺能体 系(即，包括多巴胺、去甲肾上腺素和serotonin血清素的体系)的异质失调有关(参见 Garlow S. J.等,‘‘The neurochemisty ofdepressive disorders :clinical studies (抑郁 症的神经化学临床研究)”.Neurobiology of Mental Illness (精神病的神经生物学)， 第二版，Charney，D. S.等编辑，440-460页，Q004)。例如，通常报道在抑郁患者中血清素、 去甲肾上腺素和多巴胺代谢物的含量异常。此外，用于抑郁症的主要药物疗法针对单胺体 系，主要是血清素和去甲肾上腺素。据报道典型抗忧郁药的反应率为约65%，而对于该病症的症状缓解仅为约30% (参见 Hirschfeld R. M.等，“Partial response andnonresponse to antidepressant therapy current approaches and treatmentoptions (对抗忧郁药疗法的部分反应和无 反应当前方法和治疗选择)”.J. Clin. Psychiatry, 63 :826-837(2002)).抑郁症药物的起 作用时间经常很长，反应时间为约4周。因此，改善反应率、症状缓解或起作用时间的用于 治疗抑郁症以及其他病症的新药将代表着对当前疗法的一项重要改进。症状缓解的幅度也 是功效的重要部分，因为选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)和血清素-去甲肾上腺素再摄 取抑制剂(SNRI)(虽然对于与抑郁情绪有关的症状有效，但在愉快的动机形成和兴趣领域 中通常不是最佳有效的。因此，需要优于SSRI和SNRI的增加功效。另外，还希望降低副作用程度。例如， 解决与当前抗抑郁剂相关的性欲降低以及睡眠和肠胃失调(GI)病症将为患者提供明显的 益处。在抗忧郁药发展中出现的一种策略是使用三重再摄取抑制剂(TRUI)，其共同抑 制血清素、去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取。已经假定这些化合物比单一或双重再摄取 抑制剂抗忧郁药具有更快的活性起作用时间和更好的功效，这部分归因于加入了多巴胺组分。虽然抑郁症的单胺理论是围绕去甲肾上腺素和血清素的，但是也有资料提出还涉 及至Ij多巴胺(参见 Dunlop B. W.等，"The role of dopamine in thepathophysiology of expression(多巴胺在抑郁症病理生理学中的作用)”，Arch. Gen. Psychiatry,64 327-337(2007)；禾口Papakostas G. I.等,“Ametaanalysis of clinical trials comparing moclobemide with selectiveserotonin reuptake inhibitors for the treatment of major cbpressivedisorder(比较用于治疗重性抑郁症的吗氯贝胺(moclobemide) 和选择性血清素再摄取抑制剂的临床试验的荟萃分析)”，Can. J. Psychiatry, 51 783-790(2006))。体验愉快的动机、密集度和能力通过中枢多巴胺能体系部分地调节，它 们也消极地影响抑郁症。还观察到抑郁患者的亚组具有降低的多巴胺代谢物高香草酸的 脑脊髓液(csf)含量，暗示着那些患者中多巴胺能的作用降低。在过去的数年中，许多 研究证实了组合具有多巴胺转运蛋白(DAT)抑制性质的药物(如安非他酮(bupropion) 和哌醋甲酯(methyphenidate))与SSRI或SNRI的益处(参见Marshall R. D.等， "Paroxetine/bupropion combination treatment forrefractory depression (对于难 治疗的抑郁症的帕罗西汀(Paroxetine) /安非他酮组合治疗)”，16 80-81 (1996) ；Bodkin J. A. "Combiningserotonin reuptake inhibitors and buproprion in partial responders toantidepressant monotherapy (在Jjttft有P药单疗^去的部分反者中组合il 清素再摄取抑制剂和安非他酮(buproprion))”. J.Clin. Psychaitry，58 :137-145(1997)； Lavretsky H.等，‘‘Combined treatment withmethylphenidate and citalopram for accelerated response in the elderly :an open trial (用于力口速老年人反应的哌 醋甲酯和西酞普兰(citalopram)的组合治疗公开试验)”，J. Clin. Psychiatry, 64 1410-1414(2003) ；Trivedi M. H. "Medication augmentation after the failure of SSRIs ford印ression(用于抑郁症的SSRI失效后的加大药物治疗)”，N. Engl. J. Med.， 354 :1243-1252(2006))。希望提供靶向DAT、血清素转运蛋白(SERT)和去甲肾上腺素转运蛋白(NET)的药 物。理想的是，该药物将提供最佳比率的SERT、DAT和NET抑制。因此，SERT、DAT和NET占 有率(occupancies)是考虑的重要药理学标准。本发明的一方面，提供产生约20-60% DAT 占有率同时保持SERT占有率大于约80%的化合物。根据本发明，提供6-[(4S)_2-甲基-4-(萘基)-l，2，3，4-四氢异喹啉_7_基] 哒嗪-3-胺的特定晶型，其除了治疗多种其他病症(例如焦虑症、疼痛、注意力缺陷障碍 (attention deficit disorder ;ADD)、戒烟和肥胖症)以外，其还可用于治疗抑郁症。为了清楚起见，由式⑴表示的外消旋-6-Κ4)_2-甲基-4-(萘基)-1，2，3，4_四 氢异喹啉-7-基]哒嗪-3-胺的游离碱外消旋体在本文中称为化合物(1)。由式(II)表示 的化合物1的0 -对映异构体在本文中统称(不管是任何具体晶型)为化合物2。也由 式(II)表示的本发明化合物2的晶型在本文中称为晶型N-1。
权利要求
1.下式化合物的晶型N-I
2，计算密度
3.下式化合物的晶型N-I
4.下式化合物的晶型N-I
5.下式化合物的晶型N-I
6.下式化合物的基本纯的晶型N-I
7.权利要求6的晶型，其中所述晶型N-I的纯度为至少98%重量。
8.权利要求6的晶型，其中所述晶型N-I的纯度为至少99%重量。
9.药物组合物，其包含下式化合物的晶型N-I
10.药物组合物，其包含与一种或多种其他药物组合的下式化合物的晶型N-I
11.治疗哺乳动物的抑郁症的方法，其包括给予哺乳动物治疗有效量的下式化合物的 晶型N-I
12.权利要求11的方法，其中所述哺乳动物为人类。
13.治疗哺乳动物的焦虑症的方法，其包括给予哺乳动物治疗有效量的下式化合物的晶型N-I
14.治疗哺乳动物的疼痛的方法，其包括给予哺乳动物治疗有效量的下式化合物的晶 型N-I
15.治疗哺乳动物的肥胖症的方法，其包括给予哺乳动物治疗有效量的下式化合物的 晶型N-I
全文摘要
本发明通常涉及6-[(4S)-2-甲基-4-(萘基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]哒嗪-3-胺的晶型。本发明通常还涉及包含所述晶型的药物组合物以及在抑郁症和其他病症的治疗中使用晶型的方法和得到所述晶型的方法。
文档编号C07D401/04GK102112465SQ200980130762
公开日2011年6月29日 申请日期2009年6月4日 优先权日2008年6月4日
发明者M·伊谢伍德, M·胡, R·阿明, S·刘, Y·A·杨, 仇俊, 高琦 申请人:百时美施贵宝公司, 阿尔巴尼分子研究公司