用于治疗视网膜和黄斑疾病的新型释放no的甾类化合物的制作方法

文档序号:3554129阅读:214来源:国知局
专利名称:用于治疗视网膜和黄斑疾病的新型释放no的甾类化合物的制作方法
用于治疗视网膜和黄斑疾病的新型释放NO的留类化合物本发明涉及留类化合物的硝基氧基衍生物、它们的制备方法、包含这些化合物的药物组合物及使用这些化合物和组合物来治疗眼的疾病(特别是糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、年龄相关的黄斑变性及其他视网膜和黄斑的疾病)的方法。视网膜为眼睛对光敏感的部分。黄斑是视网膜中使我们能阅读和识别脸部的区域。黄斑的疾病,例如年龄相关的黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿,为失明的主要原因。为了抗击这些疾病,已经研究了多种药物用于失明疾病的效果。目前,通过外科程序例如玻璃体内(intravitreal)或眶周注射,或者通过系统途径将这些药物递送至黄斑和视网膜。外科的方法通常需要重复注射且可能导致严重的眼的并发症,包括眼内炎、 视网膜脱离和玻璃体出血。同样地,系统给药伴随多种潜在的系统副作用且难以将治疗水平的药物递送至视网膜。最近,已有多篇报道关于玻璃体内的曲安奈德(triamcinolone acetonide)用于治疗难以用激光治疗的弥散的黄斑水肿的效力。然而玻璃体内的曲安西龙 (triamcinolone)注射伴随多种眼的并发症。玻璃体内的曲安西龙治疗的并发症包括甾类化合物引起的眼内压的升高、引发白内障、术后感染和非感染性眼内炎和假眼内炎。在目前的化学治疗中,留类化合物和碳酸酐酶抑制剂因显著的功效被用于症状治疗,但是它们的效力是不确定的且它们的长时间给予导致副作用(例如白内障、甾类化合物引起的眼内压的升高、青光眼和感染)的发生,因此在这些情况下在慢性疾病例如糖尿病中难以持续使用这些药物。EP 0929565公开了通式B-X1-NO2的化合物,其中B包含留类残基,特别是氢化可的松,且&为二价连接桥,其为苄基环、烷基链或醚。此种化合物可用于治疗眼的疾病。EP 1475386公开了式A-B-C-NO2的化合物,其中A包含甾类残基且B-C为二价连接桥,其包含抗氧化残基。此种化合物可用于治疗氧化应激和/或内皮功能障碍。在公开的化合物中,抗氧化剂连接体通过羧基连接至留类化合物的21-0H形成酯键。WO 03/64443公开了通式B-X1-NO2的化合物,其中B包含甾类残基且\为二价连接桥,其为苄基环或杂环连接体。此种化合物可用于治疗眼的疾病。WO 07/025632公开了式R-Z-X-ONO2的化合物,其中R-X包含曲安奈德、戊酸倍他米松或乙基碳酸泼尼松龙残基且^C1为二价连接桥,其为芳环、烷基链、醚、阿魏酸、香草酸或杂环。此种化合物可用于治疗皮肤或粘膜疾病且特别是治疗特应性皮炎、接触性皮炎和银屑病。F. Galassi 等· Br J Ophthalmology 2006,90,1414-1419 公开了地塞米松 21-[(4_硝基氧基甲基)]苯甲酸酯在兔的皮质留类引起的青光眼的实验模型中的作用。将释放NO的地塞米松每天局部给予两次,结果显示该化合物可预防可能由皮质留类局部治疗引起的眼内压增加、眼球后循环减弱和睫状体形态改变。EP 1336602—般性地公开了硝酸酯前药(其包括甾类化合物的硝酸酯前药)及它们用于预防和治疗肌骨骼的、皮肤的、呼吸的、胃肠的、生殖泌尿的和中枢神经系统的炎性的、局部缺血的、退化的及增生的疾病的用途。EP 1336602表明这些化合物的经生物膜被动扩散的吸收慢于已知的硝酸酯血管舒张药的吸收。WO 97/34871公开了具有至少直接或间接连接至甾类部分的位置11和/或21的亚硝基和/或硝酸酯基的亚硝化的(nitrosated)或亚硝酰化的(nitrosylated)留类化合物。此种化合物可用于预防或治疗呼吸疾病。本发明的一个目的是提供用于治疗炎性疾病的留类化合物的硝基氧基衍生物。本发明的另一目的是提供用于预防或治疗眼的疾病(特别是糖尿病性黄斑变性、 糖尿病性视网膜病、年龄相关的黄斑变性及其他视网膜和黄斑的疾病)的留类化合物的硝基氧基衍生物。本发明的一个方面,这些化合物的一种或多种减少了与留类化合物的标准治疗关联的副作用。在另一实施方案中,这些化合物的一种或多种与当前的标准治疗相比具有提高的药理学活性。本发明的一个目的是通式(I)的化合物及其药学可接受盐或其立体异构体,
权利要求
1.式(I)化合物及其药学可接受盐或其立体异构体
其中R1为CH3或0H,&为F或Cl且民为H或F,条件为 -当R1为CH3时R3为H, -当R1为OH时&为F ;当R1为CH3时,该CH3在β位置连接至碳原子16, 当R1为OH时,该OH在α位置连接至碳原子16 ; R5为直链或支链C1-Cltl亚烷基; &为H或直链或支链C1-C4烷基; R4为-H或R4选自(A)-R1-CH (NHR2) -C (0) -O-Y(B)-R1-CH (COOH) NH-C (0) -Y(C)-R1-CH (COOH) -O-C (0) -Y(D)-C (0) CH (R3) -NH-C (0) -Y(E)-C (0) CH2-CH (R4) -NH-C (0) -Y(F)-(Z)-Y(G) 自中选D 其R1R1
R3为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2) 2_、苄基; R4为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2) 2_、苄基; Z为-C (0)或-C (0) -X,,,其中X”为0、S或NR12,其中R12为H或C1-C4烷基; Y选自-R7-CH(ONO2)R8-R7-CH (ONO2) - (CR9R10) t_CH (ONO2) R8-[(CH2)。-X] p- [ (CH2) r-X] s- (CH2) q- (CR9R10) t_CH (ONO2) R8-[(CH2)。-Χ] p- [ (CH2) r-X] s- (CH2) q-CH (ONO2) - (CR9R10) t_CH (ONO2) R8其中R7为直链或支链C1-Cltl亚烷基; &为H或直链或支链C1-C4烷基;R9和Rltl每次出现独立地为H或直链或支链C1-Cltl亚烷基; ο和r为1至6的整数; P和s为1至6的整数; q为0至6的整数; t为0至6的整数;X为0、S或NR11其中R11为H或C「C4烷基。
2.权利要求1的化合物,其中R4为-H。
3.权利要求2的化合物,其中R1为在β位置连接至碳原子16的CH3,R2 为 F,R3 为 H,&为!1或013。
4.权利要求1的化合物,其中 R4为(F)-(Z)-Y, 其中Z 为-C(O)或-C(O)-X”,其中 X” 为 0, Y选自-R7-CH(ONO2)R8-R7-CH (ONO2) - (CR9R10) t_CH (ONO2) R8-[(CH2)。-X] p- [ (CH2) r-X] s- (CH2) q- (CR9R10) t_CH (ONO2) R8-[(CH2)。-Χ] p- [ (CH2) r-X] s- (CH2) q-CH (ONO2) - (CR9R10) t_CH (ONO2) R8其中R7为直链或支链C1-Cltl亚烷基, & 为 H 或-CH3,R9和Rltl每次出现独立地为H或-CH3, ο和r为1至4的整数, P和s为1至4, q为 至4, t为 或1。
5.权利要求4的化合物,其中R1为在β位置连接至碳原子16的CH3, R2为F且R3为H。
6.权利要求1的化合物,其中 R4选自
其中 Y选自-R7-CH(ONO2)R8-R7-CH (ONO2) - (CR9R10) t_CH (ONO2) R8-[(CH2)。-X] p- [ (CH2) r-X] s- (CH2) q- (CR9R10) t_CH (ONO2) R8其中R7为直链C1-Cltl亚烷基; & 为 H 或-CH3 ;R9和Rltl每次出现独立地为H或-CH3 ; ο和r为1至4的整数, P和s为1至4, q为 至4, t为 或1, X为0。
7.权利要求6的化合物,其中R1为在β位置连接至碳原子16的CH3, R2为F且R3为H。
8.权利要求1的化合物,其中 R4选自(A)-R1-CH (NHR2) -C (0) -O-Y(B)-R1-CH (COOH) NH-C (0) -Y(C)-R1-CH (COOH) -O-C (0) -Y(D)-C (0) CH (R3) -NH-C (0) -Y(E)-C (0) CH2-CH (R4) -NH-C (0) -Y 其中Y选自-R7-CH(ONO2)R8-R7-CH (ONO2) - (CR9R10) t_CH (ONO2) R8 其中R7为直链C1-Cltl亚烷基; & 为 H 或-CH3 ;R9和Rltl每次出现独立地为H或-CH3 ; t为 或1。
9.权利要求8的化合物,其中 Rla为
Rlb)为-C(O)-CH2-, R3 为 H 或-CH3, R4 为-H 或-CH3。
10.权利要求8的化合物,其中R1为在β位置连接至碳原子16的CH3, R2为F且R3为H。
11.权利要求1的化合物,所述化合物选自如下

(82) 。
12.权利要求1的化合物,所述化合物用作药物。
13.权利要求1-11中任一项的化合物,所述化合物用于治疗炎性疾病。
14.权利要求1-11中任一项的化合物,所述化合物用于治疗眼的疾病。
15.权利要求1-11中任一项的化合物,所述化合物用于治疗糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、年龄相关的黄斑变性及其他视网膜和黄斑的疾病。
16.一种药物组合物,所述组合物以适合玻璃体内或眶周给药的形式包含药学有效量的至少权利要求1中的化合物和眼可接受的赋形剂。
17.权利要求16的药物组合物,所述组合物用于治疗炎性疾病。
18.权利要求17的药物组合物,所述组合物用于治疗眼的疾病。
19.权利要求18的药物组合物,所述组合物用于治疗糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、年龄相关的黄斑变性及其他视网膜和黄斑的疾病。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物及其药学可接受盐或其立体异构体(式1)。该化合物用于治疗糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、年龄相关的黄斑变性及其他视网膜和黄斑的疾病。
文档编号C07J7/00GK102186873SQ200980139352
公开日2011年9月14日 申请日期2009年7月24日 优先权日2008年8月5日
发明者F·贝内迪尼, R·斯蒂尔, V·奇罗利, E·翁吉尼, S·比翁迪 申请人:尼科克斯公司
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