专利名称：一种3-吡咯取代的2-吲哚酮苹果酸盐的制备工艺的制作方法
一种3-吡咯取代的2-吲哚酮苹果酸盐的制备工艺对有关申请的相互引用本专利申请要求于2008年10月10日提交的、通过引用而被并入的、编号为 61/104，344的美国临时专利申请的权益。本
背景技术：
舒尼替尼(化合物I)是N-[2_( 二甲基胺)乙基]-5-[(Z)_(5-氟-1，2-二氢化-2-氧代-3H-吲哚-3-甲叉基)甲基]-2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-酰胺的国际上普遍接受的名称，其经验式为C22H27N402，其分子量为398. 47克/摩尔。舒尼替尼是用于哺乳
动物，尤其是人类的异常细胞生长，如癌症治疗的活性制药物质。
权利要求
1. 一种制备化学式(I)的舒尼替尼苹果酸盐的工艺
2.权利要求1的工艺，其中从包含以下酸的基团中选择比苹果酸弱的酸醋酸、甲酸、 丙酸、3-羟基丙酸、丁二酸、丁酸、2-甲基丙酸、3-羟基丁酸、4-羟基丁酸、尿酸、戊二酸、甲基丁二酸、戊酸、特戊酸、抗坏血酸、己酸、4-甲基戊酸、苯甲酸、m-二羟基苯甲酸、ρ-二羟基苯甲酸、环己基甲酸、苯乙酸、顺式-肉桂酸、反式-肉桂酸、马尿酸、D-葡萄糖酸、DL-乳酸、 油酸、4-乙酰氨基苯甲酸、己二酸、癸二酸、(+)_樟脑酸、烟酸、癸酸或正癸酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、十一烯酸、辛酸或正辛酸、乳清酸和碳酸，最好为醋酸。
3.权利要求1或2的工艺，其中有机溶剂包含至少一种C1-C5醇溶液。
4.权利要求3的工艺，其中有机溶剂至少包含有正丁醇。
5.舒尼替尼的一种酸加成盐，其中上述盐是比苹果酸弱的一种酸的盐。
6.权利要求5的酸加成盐，其中从包含有以下酸的基团选择比苹果酸弱的酸醋酸、甲酸、丙酸、3-羟基丙酸、丁二酸、丁酸、2-甲基丙酸、3-羟基丁酸、4-羟基丁酸、尿酸、戊二酸、 甲基丁二酸、戊酸、特戊酸、抗坏血酸、己酸、4-甲基戊酸、苯甲酸、m-二羟基苯甲酸、ρ-二羟基苯甲酸、环己基甲酸、苯乙酸、顺式-肉桂酸、反式-肉桂酸、马尿酸、D-葡萄糖酸、D，L-乳酸、油酸、4-乙酰氨基苯甲酸、己二酸、癸二酸、(+)_樟脑酸、烟酸、癸酸或正癸酸、月桂酸、 棕榈酸、硬脂酸、十一烯酸、辛酸或正辛酸、乳清酸和碳酸，最好为醋酸。
7.制备权利要求5或6的舒尼替尼的酸加成盐的工艺，上述过程包括(1)提供舒尼替尼基在一种有机溶液中的一种溶液；(2)用比苹果酸弱的一种酸处理上述的舒尼替尼基的溶液来获得包含舒尼替尼的酸加成盐的一种混合物；(3)作为选择，从混合物中分离舒尼替尼的酸加成盐；以及(4)作为选择，提纯上述舒尼替尼的酸加成盐。
8.权利要求7的工艺，其中有机溶剂包含至少一种C1-C5醇溶液。
9.权利要求8的工艺，其中有机溶剂至少包含有正丁醇。
10.使用权利要求5或6的任何一个的舒尼替尼酸加成盐来制备舒尼替尼的苹果酸盐。
11.权利要求7的工艺，其中通过在一种有机溶剂中使N-[2-(二乙胺)乙基]-5-甲酰-2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-酰胺与5-氟-1. 3- 二氢化-2H-吲哚-2-酮反应来制备包含步骤(i)中的舒尼替尼基的溶液。
12.权利要求1 4或7 11的任何一个的工艺，其中苹果酸是L-(-)_苹果酸。
全文摘要
揭示了一种用舒尼替尼的一种酸加成盐制备包括使苹果酸与舒尼替尼的酸加成盐反应的舒尼替尼的苹果酸盐工艺，它是一种癌症治疗剂，其中舒尼替尼的酸加成盐是一种酸性弱于苹果酸的盐。另外，还揭示了其中酸为其酸性弱于苹果酸的舒尼替尼的酸加成盐。
文档编号C07D403/06GK102177155SQ200980140546
公开日2011年9月7日 申请日期2009年10月9日 优先权日2008年10月10日
发明者伯纳蒂诺·曼其昂 申请人:麦迪凯姆股份公司