治疗癌症α-螺旋模拟物的制作方法

文档序号:3555210阅读:386来源:国知局
专利名称:治疗癌症α-螺旋模拟物的制作方法
技术领域
本发明一般涉及α -螺旋模拟的结构和涉及相关的化合物。本发明还涉及在治疗医疗状况例如癌症疾病、纤维化疾病的应用和包括模拟物的药物组合物。
背景技术
最近,在发现具有生物活性的蛋白质或肽中,已开发了更密切模拟回折 (reverse-turns) 二级结构的非肽类化合物。例如,Kahn的美国专利号5,440,013以及公布的 Kahn 的 PCT 申请号 W094/03494、W001/00210A1、和 W001/16i;35A2 各自公开了构象约束的非肽类化合物,其模拟回折立体结构。此外,Kahn的美国专利号5,929,237及其继续申请美国专利号6,013,458公开了构象约束的化合物,其模拟生物活性肽和蛋白质的回折区域的二级结构。在相关的回折模似物中,Kahn在W02007/056513和W02007/056593中公开了新的构象约束的化合物,其模拟生物活性肽和蛋白质的α -螺旋区域的二级结构。
虽然在合成和鉴定构象约束的回折和α -螺旋模似物中取得了显著的进步,本领域仍然需要模似肽二级结构的小分子。本领域还需要包含这些成员的文库,以及合成和筛选文库成员对有兴趣的靶标特别是生物靶标的技术,以鉴定生物活性文库成员。
本发明还满足了这些需求,并通过提供模拟生物活性肽和蛋白质的α -螺旋区域的二级结构的构象约束的化合物而进一步提供相关的优势。
Wnt信号通路调节多种进程,包括细胞生长、肿瘤发生和发展(Moon等,1997, Trends Genet. 13,157-162 ;Miller 等,1999, Oncogene 18,7860-7872;Nusse 和 Varmus,1992, Cell 69,1073-1087 ;Cadigan 和 Nusse,1997, Genes Dev. 11,3286-3305 ; Peifer 禾口 Polakis,2000 Science 287,1606-1609 ;Polakis 2000,Genes Dev. 14, 1837-1851)。Wnt信号通路已经在多种生物中进行了热烈的研究。已发现由Wnt信号传导激活的TCF4/i3-连环蛋白介导的转录在其生物学功能中发挥关键作用(Molenaar等, 1996, Cell 86 391-399 ;Gat 等,1998 Cell 95605-614 ;0rford 等,1999 J. Cell. Biol. 146:855-868 ;Bienz 和 Clevers, 2000, Cell 103:311-20)。
在Wnt信号缺失下,肿瘤抑制基因腺瘤性结肠息肉病(APC)同时与丝氨酸激酶糖原合酶激酶(GSK)-3 β和β-连环蛋白发生相互作用(Su等,1993,Science 262, 1734-1737: Yost 等,1996 Genes Dev. 10,1443-1454: Hayashi 等,1997,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,94,242-247: Sakanaka 等,1998,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 3020-3023: Sakanaka 和 William,1999,J. Biol. Chem 274,14090-14093)。经 GSK-3β 的APC磷酰化调节β-连环蛋白与APC的相互作用,这反过来又可以调节β-连环蛋白的信号功能(B. Rubinfeld等,Science 272,1023,1996)。Wnt信号稳定β-连环蛋白,允许其迁移到细胞核,在此其与转录因子的淋巴增强因子(LEFl)/T-细胞因子(TCF4)家族的成员发生相互作用(Behrens等,1996 Nature 382, 638-642: Hsu等,1998,ΜοΙ· Cell. Biol. 18,4807-4818: Roose 等,1999 Science 285,1923-1926)。
最近c-myc,已知的癌基因,被证明是β -连环蛋白/TCF4-介导转录的靶基因(He等,1998 Science 281 1509-1512: Kolligs 等,1999 MoI. Cell. Biol. 19,5696-5706)。 已经鉴定了其他许多重要的基因是由TCF4/i3-连环蛋白转录途径调节的,所述基因包括细胞周期蛋白D1、和金属蛋白酶,其亦涉及肿瘤发生(Crawford等,1999,Oncogene 18, 2883-2891: Shtutman 等,1999,Proc. Natl. Acad. Sci. USA.,11,5522-5527: Tetsu 和 McCormick, 1999 Nature,398,422-426)。此外,已发现Wnt信号的几种下游介质的过表达调节细胞凋亡(Moris 等,1996,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,93,7950-7954: He 等, 1999,Cell 99,335-345 Orford 等,1999 J. Cell. Biol.,146,855-868 Strovel 和 Sussman,1999,Exp. Cell. Res.,253,637-648)。在人类结直肠癌细胞中 APC 的过表达诱导细胞凋亡(Moris 等,1996,Proc. Natl. Acad. Sci. USA.,93,7950-7954),β -连环蛋白的异位表达抑制与细胞外基质附件损失相关的细胞凋亡(Orford等,1999,J. Cell Biol. 146,855-868) 0由显性负性突变体TCF4过表达抑制的TCF4/ β -连环蛋白转录阻断了 Wnt-I-介导的细胞存活并致使细胞对细胞凋亡的刺激诸如抗癌剂敏感(Shaoqiong Chen等,2001,J. Cell. Biol.,152,1,87-96)和APC突变通过允许组成的存活素(众所周知的抗细胞凋亡蛋白)表达而抑制细胞凋亡(Tao Zhang等,2001,Cancer Research, 62, 8664-8667)。
虽然Wnt基因的突变在人类癌症中尚未发现,APC或β-连环蛋白的突变(其为多数结肠直肠肿瘤的情况)导致不适当的激活TCF4、c-myc过表达和肿瘤生长的生产 (Bubinfeld 等,1997,Science, 275,1790-1792: Morin 等,1997,Science, 275,1787-1790: Casa 等,1999,Cell. Growth. Differ. 10,369-376)。肿瘤抑制基因(APC)在 85 % 结直肠癌和其他各种癌症中是缺失或灭活的。(Kinzler和Vogelstein, 1996, Cell 87, 159-170)。APC的主要作用是Wnt信号传导级联的负调控剂作用。通过与包括APC的大洋虫胶(Axin)-为基础的复合物的相互作用,该通路的中心功能特征涉及稳定性调节和β-连环蛋白细胞溶质池的定位。这种相互作用导致β-连环蛋白的磷酰化从而靶向作用其降解。
CREB结合蛋白(CBP)/ρ300在蛋白质相互作用的实验中得到初步鉴定,首先通过其与转录因子CREB缔合(Chrivia等,1993,Nature,365,855-859),然后通过其与腺病毒转化蛋白 ElA 相互作用(Stein 等,1990,J. Viol.,64,4421-4421 Eckner 等, 1994, Genes. Dev.,8,869-884)。CBP有可能参与多种细胞功能,包括转录辅激活因子功能(Shikama 等,1997,Trends. Cell. Biol. ,7,230-236: Janknecht 和 Hunter,1996, Nature,383,22-23)。CBP/p300可能参与β -连环蛋白介导激活的siamois促进子——个已知的Wnt靶标(Hecht等,2000,EMBO J. 19,8,1839-1850)。β -连环蛋白直接与CBP的 CREB-结合区域相互作用,β -连环蛋白与CBP协同作用,以刺激TCF4/ β -连环蛋白的转录激活(Ken-lchi Takemaru 禾口 Randall Τ. Moon, 2000 J. Cell. Biol.,149,2,249-254)。
发明概述本发明一般涉及α-螺旋模拟的结构和涉及相关的化合物。本发明还涉及在治疗医疗状况例如癌症疾病、纤维化疾病的应用和包括模拟物的药物组合物。
从上面的背景讨论中,可以看出,Wnt通路的TCF4/β-连环蛋白和CBP复合物可以作为调节细胞生长、肿瘤发生和细胞凋亡等的靶分子。因此,本发明还解决了对化合物的需要,所述化合物通过抑制CBP阻滞TCF4/i3 -连环蛋白转录途径,因此可用于治疗癌症,尤其是结肠直肠癌和纤维化疾病。在其一个方面,本发明涉及新类型的构象约束的化合物,它模拟生物活性肽和蛋白质的α-螺旋区域的二级结构。本发明还公开了含有这类化合物的文库,以及其合成和筛选。
因此,本发明包括以下的实施方案。
(1)具有下列通式(I)的化合物
权利要求
1.具有下列通式(I)的化合物
其中A 为-(CHR7)-; 其中R7为氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基;B和E是相同或不同的,且独立选自氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、和任选取代的炔基或形成由虚线表示的任选取代的螺环;G 为-NH-、-NR6-、-0-、-CH2-、CHR6-或-C (R6) 2_ ;其中各个R6是相同或不同的,且独立选自任选取代的烷基、任选取代的链烯基、和任选取代的炔基;R1为任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基; R2 为-W21-W22-Rb-R20 ; 其中W21 为-(CO)-或-(SO2)-;W22为键、-0-、-NH-或任选取代的低级亚烷基;Rb为键或任选取代的低级亚烷基;和R2ci为任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、或任选取代的杂环烷基;和R3为氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、或任选取代的炔基; 条件是1)当Rb为任选取代的低级亚烷基时,那么W22应为-0-或-NH-,2)当E和B为氢时,那么R3应为氢,3)当G为-NH-、-CH2-,-CHR6-或-NR6-时,那么B和E不为氢,和4)当G为-0-、B和E为氢和R3为氢时,那么R1不为8-喹啉基甲基; 或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物,其中B和E是相同或不同的,且独立选自氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、和任选取代的炔基或形成任选取代的3-、4-、5-、6_或7元不饱和的单环,当形成的螺环是杂环时,杂原子选自S、N和0,且杂原子数目为1。
3.权利要求2的化合物,其中B和E是相同或不同的,且独立选自氢、和任选取代的烷基或形成任选取代的3-、4-、5-、6_或7元不饱和的单环,当形成的螺环是杂环时,杂原子选自S、N和0,且杂原子数目为1。
4.权利要求1的化合物, 其中G 为-NR6-、-0-、-CH2-或-C (R6) 2-; 其中各个R6是相同或不同的,且独立选自任选取代的烷基、任选取代的链烯基、和任选取代的炔基。
5.权利要求1的化合物, 其中A 为-(CHR7)-; 其中R7为任选取代的烷基、任选取代的芳基、或任选取代的芳基烷基。
6.权利要求1的化合物, 其中R1为任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、或任选取代的环焼基焼基。
7.权利要求1的化合物, 其中R2 为-W21-W22-Rb-R2ci ; 其中W21 为-(CO)-或-(SO2)-;W22为键、-0-、-NH-或任选取代的低级亚烷基;Rb为键或任选取代的低级亚烷基;和R2tl为任选取代的烷基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基。
8.权利要求1的化合物, 其中R1 为-Ra-R10 ; 其中Ra为任选取代的低级亚烷基和R10为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
9.权利要求8的化合物, 其中Rltl为任选取代的联苯基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的哒嗪基、任选取代的吡嗪基、任选取代的三嗪基、任选取代的吡咯基、任选取代的噻吩基、任选取代的呋喃基、任选取代的噻唑基、任选取代的嚷唑基、任选取代的咪唑基、 任选取代的萘基、任选取代的四氢萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并嘴唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的》 唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基或任选取代的咪唑并吡啶基。
10.权利要求1的化合物, 其中R2 为-W21-W22-Rb-R2ci ; 其中W21 为-(CO)-或-(SO2)-;W22为键、-0-、-NH-或任选取代的低级亚烷基;Rb为键或任选取代的低级亚烷基;和R20为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
11.权利要求10的化合物, 其中R2tl为任选取代的联苯基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的哒嗪基、任选取代的吡嗪基、任选取代的三嗪基、任选取代的吡咯基、任选取代的噻吩基、任选取代的呋喃基、任选取代的噻唑基、任选取代的*悪唑基、任选取代的咪唑基、 任选取代的萘基、任选取代的四氢萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的€唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基或任选取代的咪唑并吡啶基。
12.权利要求1的化合物, 其中R3选自氢和CV4低级烷基。
13.权利要求1的化合物, 其中A 的 R7 为-Rc-Rto其中Rc为键或任选取代的低级亚烷基,和 R70为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
14.权利要求13的化合物, 其中R7tl为任选取代的联苯基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的哒嗪基、任选取代的吡嗪基、任选取代的三嗪基、任选取代的吡咯基、任选取代的噻吩基、任选取代的呋喃基、任选取代的噻唑基、任选取代的嚷唑基、任选取代的咪唑基、 任选取代的萘基、任选取代的四氢萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并嗜唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的胃 1唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基或任选取代的咪唑并吡啶基。
15.权利要求2或4的化合物, 其中R1 为-Ra-R10 ; 其中Ra为任选取代的低级亚烷基,和R10为任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基,和R3选自氢和C^4低级烷基。
16.权利要求2或4的化合物, 其中R2 为-W21-W22-Rb-R2ci ; 其中W21 为-(CO)-或-(SO2)-;W22为键、-0-、-NH-或任选取代的低级亚烷基;Rb为键或任选取代的低级亚烷基;和R20为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;和R3选自氢和C^4低级烷基。
17.权利要求2或4的化合物, 其中A 的 R7 为-Rc-Rto 其中Rc为键或任选取代的低级亚烷基,和R70为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;和R3选自氢和C^4低级烷基。
18.权利要求3或4的化合物, 其中R1 为-Ra-R10 ; 其中Ra为任选取代的低级亚烷基,和 R10为任选取代的烯丙基和 R3选自氢或CV4低级烷基。
19.权利要求3或4的化合物, 其中R2 为-W21-W22-Rb-R2ci ; 其中W21 为-(CO)-或-(SO2)-;W22为键、-0-、-NH-或任选取代的低级亚烷基;Rb为键或任选取代的低级亚烷基;和R20为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基,和R3选自氢和CV4低级烷基。
20.权利要求3或4的化合物, 其中A 的 R7 为-RC-Rto 其中Rc为键或任选取代的低级亚烷基,和R70为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;和R3选自氢和CV4低级烷基。
21.权利要求2、3或4的化合物, 其中R1 为-Ra-R10 ; 其中Ra为任选取代的低级亚烷基,和R10为任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基,R2 为-W21-W22-Rb-R2ci ;其中W21 为-(CO)-或-(SO2)-;W22为键、-0-、-NH-或任选取代的低级亚烷基;Rb为键或任选取代的低级亚烷基;R20为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;R3选自氢和CV4低级烷基;A 的 R7 为-Rc-Rto其中Rc为键或任选取代的低级亚烷基,和R70为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
22.权利要求15或18的化合物,其中Rltl为任选取代的联苯基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的哒嗪基、任选取代的吡嗪基、任选取代的三嗪基、任选取代的吡咯基、任选取代的噻吩基、任选取代的呋喃基、任选取代的噻唑基、任选取代的唑基、任选取代的咪唑基、 任选取代的萘基、任选取代的四氢萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并嗜唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基或任选取代的咪唑并吡啶基。
23.权利要求16或19的化合物,其中R2tl为任选取代的联苯基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的哒嗪基、任选取代的吡嗪基、任选取代的三嗪基、任选取代的吡咯基、任选取代的噻吩基、任选取代的呋喃基、任选取代的噻唑基、任选取代的 簿唑基、任选取代的咪唑基、 任选取代的萘基、任选取代的四氢萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并嚷唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的嗜唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基或任选取代的咪唑并吡啶基。
24.权利要求17或20的化合物,其中R7°为任选取代的联苯基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的哒嗪基、任选取代的吡嗪基、任选取代的三嗪基、任选取代的吡咯基、任选取代的噻吩基、任选取代的呋喃基、任选取代的噻唑基、任选取代的嚷唑基、任选取代的咪唑基、 任选取代的萘基、任选取代的四氢萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并 唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基或任选取代的咪唑并吡啶基。
25.药物组合物,其包括根据权利要求I-M任何一项的化合物或其药学上可接受的盐,以及任选药学上可接受的载体或稀释剂。
26.权利要求25的药物组合物,其中组合物包括有效量的化合物。
27.化合物的文库,其包括根据权利要求I-M任何一项的至少一种化合物。
28.治疗或预防癌症的方法,其包括给需要它的受试者施用有效量的根据权利要求 1-24任何一项的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求25的组合物,以治疗或预防癌症。
29.治疗或预防纤维化的方法,其包括给需要它的受试者施用有效量的根据权利要求 1-24任何一项的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求25的组合物,以治疗或预防纤维化。
30.治疗或预防选自以下的疾病或状况的方法癌症、纤维化、血管成形术相关的再狭窄、多囊性肾病、异常血管生成的疾病、复合型结节性硬化症(TSC)、KSHV相关的肿瘤、脱发、和阿尔茨海默氏病,其包括给需要它的受试者施用有效量的根据权利要求I-M任何一项的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求25的组合物,以治疗或预防所述疾病或状况。
31.治疗或预防癌症的试剂,其包括根据权利要求I-M任何一项的化合物或其药学上可接受的盐。
32.治疗或预防纤维化的试剂,其包括根据权利要求I-M任何一项的化合物或其药学上可接受的盐。
33.治疗或预防选自以下的疾病或状况的试剂癌症、纤维化、血管成形术相关的再狭窄、多囊性肾病、异常血管生成的疾病、复合型结节性硬化症(TSC)、KSHV相关的肿瘤、脱发、和阿尔茨海默氏病,其包括根据权利要求I-M任何一项的化合物或其药学上可接受的Τττ . ο
34.根据权利要求I-M任何一项的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求25 和沈任何一项的组合物,用作药物,用于治疗或预防癌症。
35.根据权利要求I-M任何一项的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求25 和沈任何一项的组合物,用作药物,用于治疗或预防纤维化。
36.根据权利要求I-M任何一项的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求 25和沈任何一项的组合物,用作药物,用于治疗或预防选自以下的疾病或状况癌症、纤维化、血管成形术相关的再狭窄、多囊性肾病、异常血管生成的疾病、复合型结节性硬化症 (TSC)、KSHV相关的肿瘤、脱发、和阿尔茨海默氏病。
37.具有下列通式(II)的化合物
其中A 为-(CHR7)-; 其中R7为氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基;B和E是相同或不同的,且独立选自氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、和任选取代的炔基或形成由虚线表示的任选取代的螺环;G 为-NH-、-NR6-、-0-、-CH2-、-CHR6-或-C (R6) 2_ ;其中各个R6是相同或不同的,且独立选自任选取代的烷基、任选取代的链烯基、和任选取代的炔基;R1为任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基; R2 为-W21-W22-Rb-R2ci ; 其中W21 为-(CO)-或-(SO2)-;W22为键、-0-、-NH-或任选取代的低级亚烷基;Rb为键或任选取代的低级亚烷基;和R2tl为任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、或任选取代的杂环烷基;R3为氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、或任选取代的炔基; R91选自任选取代的烷基、连接子和固体载体;和 Ri32选自任选取代的烷基、连接子和固体载体; 条件是1)当Rb为任选取代的低级亚烷基时,那么W22应为-0-或-NH-,2)当E和B为氢时,那么R3应为氢,3)当G为-NH-、-CH2-,-CHR6-或-NR6-时,那么B和E不为氢,和4)当G为-0-、B和E为氢和R3为氢时,那么R1不为8-喹啉基甲基; 或其盐。
38.制备具有下列通式(I)的化合物或其盐的方法
R7为氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基;B和E是相同或不同的,且独立选自氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、和任选取代的炔基或形成由虚线表示的任选取代的螺环;G 为-NH-、-NR6-、-0-、-CH2-、-CHR6-或-C (R6) 2_ ;其中各个R6是相同或不同的,且独立选自任选取代的烷基、任选取代的链烯基、和任选取代的炔基;R1为任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基; R2 为-W21-W22-Rb-R2ci ; 其中W21 为-(CO)-或-(SO2)-;W22为键、-0-、-NH-或任选取代的低级亚烷基;Rb为键或任选取代的低级亚烷基;和R2tl为任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、或任选取代的杂环烷基;和R3为氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、或任选取代的炔基; 条件是1)当Rb为任选取代的低级亚烷基时,那么W22应为-0-或-NH-,2)当E和B为氢时,那么R3应为氢,3)当G为-NH-、-CH2-,-CHR6-或-NR6-时,那么B和E不为氢,和4)当G为-0-、B和E为氢和R3为氢时,那么R1不为8-喹啉基甲基; 所述方法包括将具有下列通式(II)的化合物或其盐与酸进行反应
其中R91选自任选取代的烷基、连接子和固体载体;和 Ri32选自任选取代的烷基、连接子和固体载体;和其它符号如上定义。
全文摘要
本发明公开了由式(I)代表的α-螺旋模拟的结构和化合物、其相关的化合物、和相关的方法,其中通式和每个符号的定义在说明书中进行了限定。进一步公开了这些化合物在治疗医疗状况例如癌症疾病、纤维化疾病的应用和包括模拟物的药物组合物。
文档编号C07D487/04GK102186853SQ200980140830
公开日2011年9月14日 申请日期2009年10月14日 优先权日2008年10月14日
发明者小路弘行, 小上裕二, 小田上刚直 申请人:株式会社棱镜生物实验室
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