专利名称：一种具有手性螺环碳架结构的新化合物及其制备方法以及包含该化合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有手性螺环碳架结构的新化合物及其制备方法、以及包含该化合物的药物组合物。
背景技术：
近年经济的高速增长及医学的快速发展带来营养过剩以及老年人口增多的问题。 这导致肥胖及因肥胖引发的脂肪肝患者急剧增多，同时老龄化导致骨质疏松症患者人数增加。长期以来，脂肪组织仅被认为具有保护身体组织、维持体温的功能，并作为身体运动所需能量的储藏所。但是最近许多研究结果证明，脂肪组织对人体的生理或繁殖也起到重要的作用。特别是陆续发现了脂肪细胞中分泌如脂肪酶(adipsin)、甲型肿瘤坏死因子 (TNFa)、瘦索(Ieptin)等能够调节各种生理活性(均衡能量、调节血糖、调节胰岛素敏感性、生成血管等)的物质。因此脂肪细胞被认为是调节身体新陈代谢的中轴。另一方面，由于肥胖导致深刻的社会问题，因此也在大力开发抑制脂肪细胞形成的药物。但是，尽管因肥胖导致的非酒精性脂肪肝患者的急剧增加对现代人的健康已构成严重威胁，但治疗该病的有效药物还没有被开发。骨质疏松症是因均衡的骨骼形成、即成骨细胞的骨骼形成性能及破骨细胞的骨骼吸收性能遭到破坏导致的结果。调节成骨细胞及破骨细胞的生成是由荷尔蒙、外部营养、以及遗传方面决定，但并没有发现多少成为骨病直接原因的遗传基因。当前用于治疗的方法大都是通过抑制骨细胞的吸收性能来保持骨细胞平衡的方法。但是，由于这些药物副作用大或临床效果不明显，所以要求开发新概念的药物。因此， 很多科研人员试图开发可直接促进骨细胞的形成，即促进成骨细胞活性的药物，但还没有开发出显现优良效果的新药物。
发明内容
(一)要解决的技术问题第一、本发明的目的在于提供一种具有优良的成骨细胞的分化性能的新化合物。第二、提供一种具有出色的抑制脂肪细胞分化性能的新化合物。第三、提供一种对肝X受体(LXR)具有选择性且具有优良的拮抗活性的新化合物。第四、提供一种抑制肝的脂肪生物合成及脂肪吸收的新化合物。第五、提供一种作为有效成分包含所述新化合物的骨质疏松症、脂肪肝或肥胖症治疗用药物组合物。(二)技术方案本发明提供一种下述化学式(1)所示的新化合物、其立体异构体、对映异构体、以及在生物体内可水解的所述新化合物前体或药学上可接受的盐。
化学式(1)
权利要求
1. 一种具有以下化学式(1)结构的化合物、其立体异构体、对映异构体、以及在生物体内可水解的所述化合物前体或药学上可接受的盐，其特征在于，化学式(1)X上式中，W 为 CO 或 CHOR1 ；X 为 N3、Mffi2、OR2, SR2, SeR2 或 TeR2 ；所述R1及&分别独立地选自氢、Cl C8直链或支链烷基、C2 C8烯基、C2 C8炔基、C3 C8环烷基、C6 C20芳基、C4 C20杂芳基所述Y为0、S或NR4 ； Z 为单键、NH、0、S、k 或 Te ；R3和R4分别独立地选自氢、Cl C8直链或支链烷基、C2 C8烯基、C2 C8炔基、 C3 C8环烷基、C6 C20芳基或C4 C20杂芳基；M和N分别为氢、OH或不存在，在此与M或N连接的碳原子和其他碳原子形成单键或双键，各碳原子的双键为一个以下。
2.如权利要求1所述的具有化学式(1)的化合物、其立体异构体、对映异构体、以及在生物体内可水解的所述化合物前体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述W为CO或CHORl，X为N3、NHR2、OR2, SR2, SeR2或iTeIi2，所述队及&分别独立地选自氢、Cl C8直链或支链烷基、C2 C8烯基、C2 C8炔基或j_z_R3，所述Y为0，S或NR4, Z为单键、ΝΗ、0或S，R3和R4分别独立地选自氢、Cl C8直链或支链烷基、C2 C8烯基、C2 C8炔基，M和N分别为氢、OH或不存在，在此与M或N连接的碳原子和其他碳原子形成单键或双键，各碳原子的双键为一个以下。
3.如权利要求2所述的具有化学式(1)的化合物、其立体异构体、对映异构体、以及在生物体内可水解的所述化合物前体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述W为CO或CHORl ；X为N3、NHR2、(《2或；所述队及&分别独立地选自氢、Cl C8直链或支链烷基、C2 C8烯基、C2 C8炔基或_|_Z_R3;所述Y为0或S ;Z为单键；R3选自氢、Cl C8直链或支链烷基、C2 C8烯基或C2 C8炔基；M和N分别为氢、OH或不存在，在此，与M或N连接的碳原子和其他碳原子形成单键或双键，各碳原子的双键为一个以下。
4.如权利要求2所述的具有化学式(1)的化合物、其立体异构体、对映异构体、以及在生物体内可水解的所述化合物前体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化学式(1)的化合物选自如下化合物
5.一种权利要求1的化学式(1)的化合物的制备方法，其特征在于，包括 步骤a、将海绵动物W1Ortas sp.切断并进行干燥之后，用Cl C4醇提取；步骤b、使用水和二氯甲烷对所述步骤a得到的提取物进行溶质分布后，去除有机层溶剂，再使用正己烷、及甲醇与水的混合液进行溶质分布；步骤C、去除所述步骤b得到的甲醇分液层的溶剂之后，进行色谱分析，使用二氧化硅作为固定相，使用含水20重量％以下或无水甲醇溶液作为洗提液，从而获得分离液。
6.如权利要求5所述的化学式(1)的化合物的制备方法，其特征在于 所述步骤a中，干燥方式使用冷冻干燥方式，所述Cl C4醇使用甲醇。
7.如权利要求5所述的化学式(1)的化合物的制备方法，其特征在于所述步骤b中，所述甲醇与水的混合液中，含有60 90重量％的甲醇和10 40重量％的水。
8.如权利要求5所述的化学式(1)的化合物的制备方法，其特征在于所述步骤c中，使用含水20重量％以下或无水甲醇溶液作为洗提液之前，使用极性高于甲醇溶液水和甲醇的混合液作为洗提液，并按照洗提液极性的高低顺序进行一次以上色谱分析。
9.如权利要求5所述的化学式(1)的化合物的制备方法，其特征在于所述制备方法还包括步骤d对所述c步骤得到的分离液进行精制；所述精制是通过高效液相色谱(HPLC)来进行，使用含有50 80重量％的乙腈(ACN) 和20 50重量％的水的混合液作为洗提液。
10.一种用于治疗骨质疏松症的药物组合物，其特征在于，作为药学上可接受的载体及活性成分包含权利要求1的化学式(1)的化合物、其立体异构体、对映异构体、以及在生物体内可水解的所述化学式(1)的化合物前体或药学上可接受的盐。
11.一种用于治疗脂肪肝的药物组合物，其特征在于，作为药学上可接受的载体及活性成分包含权利要求1的化学式(1)的化合物、其立体异构体、对映异构体、以及在生物体内可水解的其前体或药学上可接受的盐。
12.—种肥胖症的药物组合物，其特征在于，作为药学上可接受的载体及活性成分包含权利要求1的化学式(1)的化合物、其立体异构体、对映异构体、以及在生物体内可水解的所述化学式(1)的化合物前体或药学上可接受的盐。
13.—种肝X受体(LXR)拮抗用药物组合物，其特征在于，作为药学上可接受的载体及活性成分包含权利要求1的化学式(1)的化合物、其立体异构体、对映异构体、以及在生物体内可水解的所述化学式(1)的化合物前体或药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明提供一种具有手性螺环碳架结构的新化合物、其立体异构体、对映异构体、以及在生物体内可水解的所述新化合物或药学上可接受的盐。所述具有手性螺环碳架结构的新化合物由于成骨细胞分化性能优异，且具有肥大细胞分化抑制性能及肝脏的脂肪酸合成抑制性能，所以对于骨质疏松症、脂肪肝及肥胖症的治疗非常有效。
文档编号C07D493/02GK102203099SQ200980143890
公开日2011年9月28日 申请日期2009年10月30日 优先权日2008年10月31日
发明者吾尚美, 姜宪中, 庐贞来, 朴胜范, 李在桓, 洪廷昊, 洪骏永, 申灿秀, 金恩吾, 金正雅 申请人:首尔大学校产学协力财团