专利名称：治疗性抗病毒肽的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、其合成方法、治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的组合物和方法。
背景技术：
丙型肝炎病毒(HCV)感染是美国最常见的慢性血源性感染。尽管新感染的数量已下降，但慢性感染的负担仍相当大，据疾病防治中心(Center for Disease Control)估计， 美国受感染人数达3，900，000个(1.8%)。在美国，慢性肝病是引起成人死亡的第十大病因，并且每年造成约25，000人死亡，或者说占所有死亡人数的约1 %。研究指出，40 %的慢性肝病与HCV相关，据估计，其导致每年8，000-10, 000人死亡。与HCV相关的末期肝病是成人肝移植的最常见适应症。针对慢性丙型肝炎的抗病毒疗法在过去十年中发展迅速，其治疗功效取得了显著改良。尽管如此，即使使用聚乙二醇化IFN-α加上利巴韦林的组合疗法，对40%到50%的患者仍治疗无效，即这些患者为无反应者(nonresponder)或复发者(relapser)。目前尚无有效治疗这些患者的替代方案。具体点说，肝活组织检查发现的患有晚期纤维化或硬化的患者发展晚期肝病并发症的风险较高，这些并发症包括腹水、黄疸、静脉曲张出血、脑病变和进行性肝衰竭，以及患肝细胞癌的风险明显增加。慢性HCV感染的高盛行率对美国未来慢性肝病的负担具有重大的公共健康影响。
S1S (National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES III)的数据指示，从1960年代末到1980年代初，新HCV感染的发生率大量增加， 尤其是年龄介于20岁到40岁之间的人。据估计，患有长期HCV感染(20年或20年以上) 的人数从1990年到2015年翻了四倍以上，从750，000人增至超过3，000, 000人。感染30 年或40年的人数的比例增加甚至将更大。因为与HCV相关的慢性肝病的风险与感染持续时间有关，感染超过20年的人发生硬化的风险渐进式增加，所以此将导致在1965年到1985 年之间受感染的患者中与硬化相关的发病率和死亡率大幅增加。HCV为黄病毒家族中的包膜正链RNA病毒。单链HCV RNA基因组的长度约为9500 个核苷酸，并这一基因组具有编码约3000个氨基酸的单一大型聚合蛋白质的单一开放阅读框架(ORF)。在受感染细胞中，此聚合蛋白质的多个位点经细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解而产生病毒的结构和非结构(NS)蛋白质。在HCV的状况下，成熟非结构蛋白质(NS2、NS3、 NS4、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生是由两种病毒蛋白酶实现。第一种病毒蛋白酶裂解聚合蛋白质的NS2-NS3接合点。第二种病毒蛋白酶为NS3的N末端区域内所含的丝氨酸蛋白酶(本文中称作“NS3蛋白酶”)。NS3蛋白酶介导聚合蛋白质中相对于NS3位置处于下游的位点(即，位于NS3的C末端与聚合蛋白质C末端之间的位点)处的所有后续裂解事件。NS3蛋白酶以顺式方式(在NS3-NS4裂解位点)与反式方式(对于其余NS4A-NS4B、 NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点)展现活性。相信NS4A蛋白质可发挥多种功能，其充当NS3 蛋白酶的辅因子，并且可能协助NS3和其它病毒复制酶组分的膜定位。显然，NS3与NS4A之
29间形成复合物是NS3介导的加工事件所必需的，并且会增强由NS3识别的所有位点处的蛋白水解效率。NS3蛋白酶也展现核苷三磷酸酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B是HCV RNA复制中所涉及的RNA依赖性RNA聚合酶。
发明内容
一些实施例提供一种式1所表示的化合物，
权利要求
1.一种下式所表示的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中ζ为O。
3.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中G为
4.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中Ar为任选经取代的喹啉基。
5.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中Ar为任选经取代的喹啉-4-基。
6.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中Ar为
7.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其进一步由下式表示
8.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中Ar为
9.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中Ar为任选经取代的3-(噻唑-2-基)异喹啉基。
10.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中Ar为任选经取代的苯并噻唑-2-基，B为任选经取代的苯基且D为C4_6烃基。
11.根据权利要求1至3和10中任一权利要求所述的化合物，其中Ar为苯并噻唑-2-基，其具有0到3个独立地选自以下的取代基CF3、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、 和
12.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中Ar为任选经取代的苯并咪唑-2-基且B为任选经取代的苯基。
13.根据权利要求1至3和12中任一权利要求所述的化合物，其中Ar为苯并咪唑-2-基，其具有0到3个独立地选自以下的取代基CF3、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、
14.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中 Ar为任选经取代的异吲哚啉-2-基；ζ为1;且B为任选经取代的苯基；其限制条件为如果D为环丙基，那么Β为氟三氟-甲基苯基且E为环丙基。
15.根据权利要求1至3和14所述的化合物，其中Ar为异吲哚啉_2_基，其具有0到 3 个独立地选自以下的取代基CF3、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3^ CH(CH3)2、OCH3> OCF3和\
16.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中Ar为未经取代的异喹啉基。
17.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物，其中B为任选经取代的苯基。
18.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物，其中B为苯基，其具有1到3 个独立地选自以下的取代基CF3、F、Cl、Br、I、C"烷基、OCH3和0CF3。
19.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物，其中B为任选经取代的苯并噁唑-2-基。
20.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物，其中B为苯并噁唑-2-基，其具有1到3个独立地选自以下的取代基CF3、F、Cl、Br、I、C^3烷基、OCH3和0CF3。
21.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物，其中B为任选经取代的苯并噻唑-2-基。
22.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物，其中B为苯并噻唑-2-基，其具有1到3个独立地选自以下的取代基CF3、F、Cl、Br、I、C^3烷基、OCH3和0CF3。
23.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物，其中B为任选经取代的5元或6元杂芳基。
24.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物，其中B为吡啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噻吩基或呋喃基；且B具有1到3个独立地选自以下的取代基CF3、F、Cl、Br、 KC1^ 烷基、OCH3 禾口 OCF3。
25.根据权利要求1至M中任一权利要求所述的化合物，其中D为1-甲基环丙基。
26.根据权利要求1至M中任一权利要求所述的化合物，其中D为环丙基。
27.根据权利要求1至M中任一权利要求所述的化合物，其中D为N(CH3)2。
28.根据权利要求1至27中任一权利要求所述的化合物，其中E为CV6烷基。
29.根据权利要求1至27中任一权利要求所述的化合物，其中E为乙基。
30.根据权利要求1至27中任一权利要求所述的化合物，其中E为乙烯基。
31.根据权利要求1至27中任一权利要求所述的化合物，其中E为环丙基。
32.根据权利要求1所述的化合物，其选自
33.根据权利要求1所述的化合物，其进一步由下式表示
34.根据权利要求33所述的化合物，其中R2为苯基，其具有0到3个独立地选自以下的取代基_C02H、-0)2CH3、-C02CH2CH3、-0CF3、-CN、-C0(CH2)2We2、
35.根据权利要求33至34中任一权利要求所述的化合物，其进一步由下式表示
36.根据权利要求33至35中任一权利要求所述的化合物，其进一步由下式表示
37.根据权利要求33至35中任一权利要求所述的化合物，其进一步由下式表示
38.根据权利要求33至35中任一权利要求所述的化合物，其进一步由下式表示
39.根据权利要求33至35中任一权利要求所述的化合物，其进一步由下式表示
40.根据权利要求33至35中任一权利要求所述的化合物，其进一步由下式表示
41.根据权利要求33至40中任一权利要求所述的化合物，其中R4为氢c
42.根据权利要求33或34所述的化合物，其进一步由下式表示
43.根据权利要求33至35、37、38、41和42中任一权利要求所述的化合物，其中X为单键C
44.根据权利要求33所述的化合物，其选自
45.根据权利要求33所述的化合物，其进一步由下式表示
46.根据权利要求33所述的化合物，其进一步由下式表示
47.一种医药组合物，其包含医药学上可接受的赋形剂和根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物。
48.一种抑制NS3/NS4蛋白酶活性的方法，其包含使NS3/NS4蛋白酶与根据权利要求1 至46中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求47所述的组合物接触。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述接触是在体内进行。
50.根据权利要求48所述的方法，其进一步包含鉴别感染丙型肝炎的受试者，和对所述受试者投予有效治疗所述感染的量的所述化合物。
51.根据权利要求49所述的方法，其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的核苷类似物。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述核苷类似物选自利巴韦林(ribavirin)、左旋韦林(Ievovirin)、伟拉咪定(viramidine)、L-核苷和艾沙托立宾(isatoribine)。
53.根据权利要求49所述的方法，其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的人免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制剂。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述蛋白酶抑制剂为利托那韦(ritonavir)。
55.根据权利要求49所述的方法，其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的 NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。
56.根据权利要求49所述的方法，其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的干扰素-Y (IFN- y )。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述IFN-γ是以约IOyg到约300μ g的量皮下投予。
58.根据权利要求48所述的方法，其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的干扰素-α (IFN- α )。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述IFN-α为单聚乙二醇化复合IFN-α，其是以每8天到每14天的给药间隔投予。
60.根据权利要求58所述的方法，其中所述IFN-α为单聚乙二醇化复合IFN-α，其是以每7天一次的给药间隔投予。
61.根据权利要求58所述的方法，其中所述IFN-α为INFERGEN复合IFN- α。
62.根据权利要求49所述的方法，其进一步包含投予有效量的选自以下的药剂 3'-叠氮胸苷、2'，3' - 二脱氧肌苷、2'，3' - 二脱氧胞苷、2-，3_ 二脱氢-2'，3' -二脱氧胸苷、可比韦(combivir)、阿巴卡韦(abacavir)、阿德福韦酯(adefovir dipoxil)、西多夫韦(cidofovir)和肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂。
63.根据权利要求49所述的方法，其中持续病毒反应得以实现。
64.根据权利要求48所述的方法，其中所述接触是离体进行。
65.一种治疗个体的肝纤维化的方法，所述方法包含对所述个体投予有效量的根据权利要求1所述的化合物。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的核苷类似物。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述核苷类似物选自利巴韦林、左旋韦林、伟拉咪定、L-核苷和艾沙托立宾。
68.根据权利要求65所述的方法，其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的人免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制剂。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述蛋白酶抑制剂为利托那韦。
70.根据权利要求65所述的方法，其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的 NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。
71.根据权利要求65所述的方法，其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的干扰素-Y (IFN- y )。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述IFN-γ是以约IOyg到约300μ g的量皮下投予。
73.根据权利要求65所述的方法，其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的干扰素-α (IFN- α )。
74.根据权利要求73所述的方法，其中所述IFN-α为单聚乙二醇化复合IFN-α，其是以每8天到每14天的给药间隔投予。
75.根据权利要求73所述的方法，其中所述IFN-α为单聚乙二醇化复合IFN-α，其是以每7天一次的给药间隔投予。
76.根据权利要求73所述的方法，其中所述IFN-α为INFERGEN复合IFN- α。
77.根据权利要求65所述的方法，其进一步包含投予有效量的选自以下的药剂 3'-叠氮胸苷、2'，3' - 二脱氧肌苷、2'，3' - 二脱氧胞苷、2-，3_ 二脱氢-2'，3' -二脱氧胸苷、可比韦、阿巴卡韦、阿德福韦酯、西多夫韦和肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂。
78.一种增强感染丙型肝炎病毒的个体的肝功能的方法，所述方法包含对所述个体投予有效量的根据权利要求1至46中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求47所述的组合物。
79.根据权利要求78所述的方法，其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的核苷类似物。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述核苷类似物选自利巴韦林、左旋韦林、伟拉咪定、L-核苷和艾沙托立宾。
81.根据权利要求78所述的方法，其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的人免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制剂。
82.根据权利要求81所述的方法，其中所述蛋白酶抑制剂为利托那韦。
83.根据权利要求78所述的方法，其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的 NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。
84.根据权利要求78所述的方法，其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的干扰素-Y (IFN- y )。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述IFN-γ是以约IOyg到约300μ g的量皮下投予。
86.根据权利要求78所述的方法，其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的干扰素-α (IFN- α )。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述IFN-α为单聚乙二醇化复合IFN-α，其是以每8天到每14天的给药间隔投予。
88.根据权利要求86所述的方法，其中所述IFN-α为单聚乙二醇化复合IFN-α，其是以每7天一次的给药间隔投予。
89.根据权利要求86所述的方法，其中所述IFN-α为INFERGEN复合IFN- α。
90.根据权利要求78所述的方法，其进一步包含投予有效量的选自以下的药剂 3'-叠氮胸苷、2'，3' - 二脱氧肌苷、2'，3' - 二脱氧胞苷、2-，3_ 二脱氢-2'，3' -二脱氧胸苷、可比韦、阿巴卡韦、阿德福韦酯、西多夫韦和肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂。
全文摘要
本文中揭示以本文中所述的式1所表示的化合物。也揭示与所述化合物相关的治疗方法、组合物、药剂和剂型。
文档编号C07D277/66GK102216321SQ200980145226
公开日2011年10月12日 申请日期2009年10月13日 优先权日2008年10月15日
发明者利奥尼德·拜格尔曼, 安蒂察·迪米特罗娃·斯托伊切夫瓦, 布拉德·巴克曼, 弗拉基米尔·谢列布里亚内, 斯科特·塞韦特 申请人:因特蒙公司