专利名称：3-羧基丙基-氨基四氢化萘化合物的晶型的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种3-羧基丙基-氨基四氢化萘化合物的晶型，其适用作μ阿片受体拮抗剂。本发明还涉及包含这些结晶化合物的医药组合物，使用这些化合物治疗或改善由μ阿片受体活性介导的医学病况的方法，和适用于制备这些化合物的方法。
背景技术：
预期μ阿片受体拮抗剂适用于治疗或改善由μ阿片受体活性介导的医学病况。 具体说来，预期周围选择性μ阿片受体拮抗剂适用于治疗诸如阿片诱导的肠功能紊乱和术后肠梗阻等病况。共同转让的2007年12月11日申请的美国临时申请案第61/007，220 号和2008年4月30日申请的美国临时申请案第61/049，219号以及2008年12月10日申请的美国申请案第12/331，659号揭示3-羧基丙基-氨基四氢化萘化合物。具体说来，这些申请案中特别揭示化合物(S)-4-( QS，3S)-7-氨甲酰基-1，1- 二乙基-3-甲氧基-1,2, 3，4_四氢萘-2-基氨基)-2-环己基甲基-丁酸(化合物1)
权利要求
1.一种(S)-4-((2S,3S)-7-M 甲酰基-1，1-二乙基-3-甲氧基 _1，2，3，4_ 四氢萘-2-基氨基)-2-环己基甲基-丁酸的结晶固体形式或(S) -4- ((2S, 3S) -7-氨甲酰基_1， 1- 二乙基-3-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基)-2-环己基甲基-丁酸的结晶盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式为结晶(S)-4-G2S， 3S)-7-氨甲酰基-1，1-二乙基-3-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘_2_基氨基)-2-环己基甲基-丁酸。
3.根据权利要求2所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式的特征在于χ射线粉末衍射图的衍射峰的2 θ值为6. 92士0. 20和15. 34士0. 20，且两个或两个以上衍射峰的 2Θ 值选自 10. M 士 0. 20、11. 48 士 0. 20、12. 32 士 0. 20、13. 46 士 0. 20、14. 04 士 0. 20、 17. 30士0. 20,18. 06士0. 20,20. 30士0. 20,21. 42士0. 20,23. 48士0. 20,25. 54士0. 20、 26. 96士0. 20,29. 30士0. 20 和 30. 72士0. 20。
4.根据权利要求3所述的结晶固体形式，其中所述χ射线粉末衍射图包含三个或三个以上 2 θ 值选自 6. 92士0. 20,10. 24士0. 20,13. 46士0. 20,15. 34士0. 20,18. 06士0. 20 和 21. 42士0. 20的衍射峰。
5.根据权利要求2所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式的特征在于χ射线粉末衍射图中的峰位置与
图1中所示的图的峰位置实质上一致。
6.根据权利要求2所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式的特征在于以10°C/ 分钟的加热速率记录的差示扫描量热迹线显示吸热热流中的最高点在约162°C与约170°C 之间的温度下。
7.根据权利要求2所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式的特征在于差示扫描量热迹线与图2中所示的迹线实质上一致。
8.根据权利要求2所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式的特征在于χ射线粉末衍射图的衍射峰的2 θ值为9. 05士0. 20和16. 52士0. 20，且两个或两个以上衍射峰的 2Θ 值选自 9. 80 士 0. 20、12. 44 士 0. 20、12. 92 士 0. 20、14. 21 士 0. 20、15. 62 士 0. 20、 17. 27士0. 20,19. 04士0. 20,19. 85士0. 20,21. 29士0. 20,22. 43士0. 20,23. 48士0. 20、 23. 99 士 0. 20 和 26. 09 士 0. 20。
9.根据权利要求8所述的结晶固体形式，其中所述χ射线粉末衍射图包含两个或两个以上 2Θ 值选自 9. 05 士 0. 20,9. 80 士 0. 20,12. 44 士 0. 20,12. 92 士 0. 20,16. 52 士 0. 20、 23. 99 士0. 20 和 26. 09 士0. 20 的衍射峰。
10.根据权利要求1所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式为所述(S)-4-G2S， 3S)-7-氨甲酰基-1，1-二乙基-3-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘_2_基氨基)-2-环己基甲基-丁酸的结晶盐酸盐。
11.根据权利要求10所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式的特征在于 X射线粉末衍射图的两个或两个以上衍射峰的2 θ值选自6. 80 士 0. 20、9. 80 士 0. 20、 12. 71 士0. 20、13. 31 士0. 20、15. 14士0. 20、19. 97士0. 20、21. 44士0. 20、22. 64士0. 20、 23. 27士0. 20,24. 44士0. 20 和 25. 37士0. 20。
12.一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和根据权利要求1至11中任一权利要求所述的结晶固体形式。
13.一种制备结晶(S)-4-G2S，3S)-7-氨甲酰基-1，1-二乙基-3-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基)-2-环己基甲基-丁酸(化合物1)的方法，所述方法包含在包含约10 %与约20%之间的水的极性稀释剂存在下进行催化氢解反应，从而脱除(Q-4-G2S，3S)-7-氨甲酰基-1，1- 二乙基-3-甲氧基-1，2，3,4-四氢萘-2-基氨基)-2-环己基甲基-丁酸苄酯的保护基，形成结晶化合物1。
14. 一种制备结晶(S)-4-G2S，3S)-7-氨甲酰基-1，1-二乙基-3-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基)-2-环己基甲基-丁酸(化合物1)的方法，所述方法包含 (a)使(S)-2-环己基甲基-4-氧代-丁酸苄酯(4)与(65，75)-7-氨基-8，8-二乙基-6_甲氧基-5，6，7，8-四氢萘_2_甲酰胺(3)反应，得到(S) -4- ((2S, 3S) -7-氨甲酰基-1，1- 二乙基-3-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基)-2-环己基甲基-丁酸苄酯0)，(b)在包含约10%与约20%之间的水的极性稀释剂存在下进行催化氢解反应，从而脱除所述式2化合物的保护基，得到结晶化合物1。
15.一种制备结晶(S)-4-G2S，3S)-7-氨甲酰基-1，1-二乙基-3-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基)-2-环己基甲基-丁酸的方法，所述方法包含(a)将⑶-4-((2S, 3S) -7-氨甲酰基_1，1_ 二乙基_3_甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基)-2-环己基甲基-丁酸分散于包含约3%与约20%之间的水的极性稀释剂中，形成混合物；(b)保持所述混合物至少约12小时；和(c)从所述混合物中分离所述结晶(S)-4-G2S，3S)-7-氨甲酰基-1，1-二乙基-3-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基)-2-环己基甲基-丁酸。
16.一种式4化合物，以化学名称( -2-环己基甲基-4-氧代-丁酸苄酯表示；或其式5亚硫酸氢盐加合物，以化学名称( -3-苄氧基羰基-4-环己基-1-羟基-丁烷-1-磺酸钠表示。
17. 一种式2化合物，以化学名称⑶-4-G2S，3S)-7-氨甲酰基-1，1-二乙基-3-甲氧基_1，2，3，4_四氢萘-2-基氨基)-2-环己基甲基-丁酸苄酯表示，或其盐酸盐。
18.一种(S)-4-G2S，3S)-7-氨甲酰基-1，1-二乙基-3-甲氧基 _1，2，3，4_ 四氢萘-2-基氨基)-2-环己基甲基-丁酸苄酯的结晶盐酸盐。
19.一种制备⑶-4-G2S，3S)-7-氨甲酰基-1，1-二乙基-3-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基)-2-环己基甲基-丁酸的方法，所述方法包含(a)使(S)-2-环己基甲基-4-氧代-丁酸苄酯(4)与(65，7幻-7-氨基-8，8-二乙基-6-甲氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-甲酰胺⑶反应，得到( -4-( QS，3S)-7-氨甲酰基-1，1-二乙基-3-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基)-2-环己基甲基-丁酸苄酯O)； 和(b)通过催化氢解反应脱除化合物2的保护基，得到(幻-4-“25，3幻-7-氨甲酰基-1， 1- 二乙基-3-甲氧基-1，2，3,4-四氢萘-2-基氨基)-2-环己基甲基-丁酸。
20.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的结晶固体形式，其用于治疗哺乳动物中可通过用μ阿片受体拮抗剂治疗加以改善的疾病或医学病况。
21.根据权利要求20所述的结晶固体形式，其中所述疾病或病况为阿片诱导的肠功能紊乱或术后肠梗阻。
22.根据权利要求20所述的结晶固体形式，其中所述疾病或病况为胃肠道蠕动减弱的病症。
23.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的结晶固体形式，其用于降低或预防哺乳动物中与使用阿片剂相关的副作用。
24.一种治疗患有可通过用μ阿片受体拮抗剂治疗加以改善的医学病况的哺乳动物的方法，所述方法包含向所述哺乳动物投予包含医药学上可接受的载剂和根据权利要求1 至11中任一权利要求所述的结晶固体形式的医药组合物。
25.根据权利要求M所述的方法，其中所述医学病况为阿片诱导的肠功能紊乱或术后肠梗阻。
26.一种降低或预防哺乳动物中与使用阿片剂相关的副作用的方法，所述方法包含向所述哺乳动物投予阿片剂和根据权利要求1至11中任一权利要求所述的结晶固体形式。
27.一种增强哺乳动物的胃肠道蠕动的方法，所述方法包含向所述哺乳动物投予包含医药学上可接受的载剂和根据权利要求1至11中任一权利要求所述的结晶固体形式的医药组合物。
28.一种拮抗哺乳动物中的μ阿片受体的方法，所述方法包含向所述哺乳动物投予包含医药学上可接受的载剂和根据权利要求1至11中任一权利要求所述的结晶固体形式的医药组合物。
全文摘要
本发明提供一种(S)-4-((2S，3S)-7-氨甲酰基-1，1-二乙基-3-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基)-2-环己基甲基-丁酸的结晶固体形式。本发明还提供一种包含所述结晶固体形式的医药组合物，使用所述结晶固体形式治疗与μ阿片受体活性相关的疾病的方法，和适用于制备所述结晶固体形式的方法。
文档编号C07C237/48GK102245564SQ200980149818
公开日2011年11月16日 申请日期2009年12月9日 优先权日2008年12月10日
发明者米罗斯拉夫·拉普塔, 肖恩·达尔齐尔 申请人:施万制药