专利名称：鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及鞘氨醇-1-磷酸(SlP)受体拮抗剂、含有该SlP受体拮抗剂的组合物以及该SlP受体拮抗剂的使用方法和制备方法。具体而言，本发明涉及鞘氨醇-1-磷酸盐 1 (SlPl)受体拮抗剂、含有SlPl受体拮抗剂的组合物以及SlPl受体拮抗剂的使用方法，例如治疗癌症，和SlPl受体拮抗剂的制备过程。
背景技术：
鞘氨醇-1-磷酸(SlP)是从鞘氨醇得到的，其对所有鞘脂类提供骨架。鞘氨醇(促凋亡脂质神经酰胺的代谢产物)磷酸化为SlP是由称为鞘氨醇激酶(SphK)的脂质激酶介导的。存在两种SphK同工酶=SphKl或SphK2。SlP可通过几种磷酸酶的脱磷酸作用被可逆地减活化或者通过SlP裂合酶被不可逆地减活化。SlP在细胞器和质膜中胞内产生然后被分泌。然后新产生的SlP被分泌并被白蛋白和其它血浆蛋白广泛结合。这提供了可能以比组织中高的总浓度在胞外液中稳定的储存和到细胞表面受体的快速传递。SlP通过其5 个同源G蛋白偶联受体(GPCR)--S1P1-5R调节不同生物学功能，包括炎症应答、细胞增殖、 细胞凋亡、细胞迁移、淋巴细胞运输和细胞衰老。因此，生物合成和生物降解酶的协同活动帮助维持和调节SlP的浓度在生理活性所需的范围内。已经证明SlP是血管发生和肿瘤发生的一种重要的调节剂。一种调节SlP水平的方式是针对SphK，从而影响SlP的生物合成。已经证明SphKl在体外刺激增殖并且在体内是致瘤的。它还对放射治疗和化学治疗传递抗性并且在一些实体瘤中被提高。已经证明 SphKl抑制剂在体内具有抗癌作用。这些作用归因于对SlP形成的抑制。此外，SlP的单克隆抗体在鼠科动物异种移植和同种移植模型中减小肿瘤的进展或消除肿瘤。所以，通过抑制SphK或通过SlP-特异性抗体降低SlP水平具有抗肿瘤发生的作用。因为在许多情况下，如果SlP的所有作用不都受5个GPCR介导，则可替代的癌症治疗方法可以是抑制SlP受体。在5个已知SlP受体中，已经证明SlPlR在血管渗透性中起到重要作用且SlPlR敲除小鼠具有胚胎致死表型。此外，越来越多的证据证明SlPlR和其它生长因子受体例如PDGFR之间存在交互作用。所以，SlPlR受体拮抗剂具有提供作为抗癌治疗的临床益处的可能性。发明概述本发明的一方面是式I的化合物和其任何单独的立体异构体或立体异构体混合物及其任何可药用盐
权利要求
1.式IV化合物或其可药用盐
2.根据权利要求1所述的化合物及其可药用盐，其中R1为烷基、烯基、商素取代的烷基、商素取代的烯基、硝基取代的烷基、硝基取代的烯基、氰基取代的烷基、氰基取代的烯基、-X1OR7, -X1C(O)OR7, -X1C(O)NR7R7, -X1NR7C(O) OR7、-X1OC (0) NR7R7, -X1NR7C(O)NR7R7, -X1S (O)nlOR7, -X1S (O)nlNR7R7, -X1NR7S (0) nlNR7R7,-X1NR7R7,-X1C (0) R7^-X1OC (0) R8^-X1NR7C (0) R8^-X1S (O)nlR8^-X1OS (O)nlR8 或-X1NR7S (0) nlR8，其中nl为0、1或2，X1为键或亚烷基，R7在每次出现时独立地为氢、(C1^4)烷基、烷氧基取代的(Ch)烷基或卤素取代的(CH)烷基，且R8为(C1J烷基、烷氧基取代的(C1J烷基或卤素取代的(Cy)烷基，或R1 为-X2CR9R9R11, -X2OR11, -X2C (0) OR11, -X2C (0) NR10R11、-X2NR10C (0) OR11、-X2OC(O) NR10R11、-X2NR10C(O) NR10R11、-X2S(O)n2OR11, -X2S(O)n2NR10R11, -X2NR10S (0) ^NR10R11, -X2NRiqR11、-X2C(O) R11、-X2OC(O) R11、-X2NR9C(O) R11, -X2S(O)n2R11, -X2OS(O)n2R11 或-R11，其中n2为0、1或2，X2为键或亚烷基，R9在每次出现时独立地为卤素，R10在每次出现时独立地为氢、(CV4)烷基或卤素取代的(Cd烷基，且R11为-X3R12,其中X3为键、亚烷基或羟基取代的亚烷基，R12为环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中R1中的任何环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基可独立地被1至3个独立地选自 (C1^4)烷基、亚烷基、叠氮基、氰基、卤素、硝基、氧代、硫代、卤素取代的((V4)烷基、硝基取代的(Ch)烷基、(C2_4)烯基、-X60R17、-X6C(0)OR17、-X6C(0)NR17R17、-X6NR17C(O) OR17、-X6OC(O)NR17R17, -X6NR17C(O)NR17R17, -X6S(O)n4OR17, -X6S(O)n4NR17R17, -X6NR17S (0) n4NR17R17、-X6NR17R17, -X6C(O) R17, -X6OC(O) R18, -X6NR17C (0) R18、-X6S(O)n4R18, -X6OS(O)n4R18 和-X6NR17S(O)n4俨的基团取代，其中n4为0、1或2，X6为键或(C1^3)亚烷基，R17在每次出现时独立地为氢、(U烷基或卤素取代的(U烷基，且俨为(CV4)烷基或卤素取代的 (CV4)烧基；R24为-X11R3tl,其中X11为亚甲基，且R3q为苯基或噻吩基，其中苯基可被1个或2个独立地选自氯、氟、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基取代，所述噻吩基可被1个选自氯、氟、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基取代；R26和R27均为氢；R3为4-(4-氟苯基)苯基，其中R3中的任何环状部分可独立地被1个或2个(Cy)烷基、卤素或-OR35取代，其中妒5为(Ch)烷基；以及R5为氢；其中式IV的化合物可为任何单独的立体异构体形式或立体异构体混合物的形式。
3.根据权利要求2所述的化合物及其可药用盐，其中R1为烷基、烯基、卤素取代的烷基、硝基取代的烷基、氰基取代的烷基、-X1OR7, -X1C(O) OR7, -X1C (0) NR7R7, -X1NR7R7, -X1C (0) R7, -X1S (0)nlR8 或-X1OC (0) R8，其中 nl 为 0、1 或 2，X1 为键或亚烷基，R7在每次出现时独立地为氢、(Cy)烷基、烷氧基取代的(CV4)烷基或商素取代的(Ch)烷基，且R8为(CH)烷基、烷氧基取代的(C1^4)烷基或卤素取代的(C1^4)烷基，或 R1 为-X2NRiqR11 ,-X2OR1^-X2C (O)OR11^X2NR9C(O) R11 或-R11，其中 X2 为键或亚烷基，Riq 为氢、烷基或卤素取代的烷基且R11为-X3R12,其中X3为键、亚烷基或羟基取代的亚烷基，R12为环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中R1中的任何环烷基、芳基、杂环烷基、或杂芳基可独立地被1至3个独立地选自(C1J烷基、卤素、硝基、卤素取代的(CV3)烷基、-X60R17、-X6C(0) OR17、-X6NR17R17, -X6C(O) R17, -X6C(O)NR17R17, -X6OC(O) R18 和-X6S(O)n4R18 的基团取代，其中 X6 为键或卤素取代的(Ch)烷基，且俨为(CH)烷基或卤素取代的(C1J烷基；R24为-X11R3tl,其中X11为亚甲基，且R3q为苯基或噻吩基，其中苯基可被1个或2个独立地选自氯、氟、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基取代，噻吩基可被1个选自氯、氟、甲氧基、 甲基和三氟甲基的取代基取代； R26和R27均为氢；R3为4-(4-氟苯基)苯，其中R3中的任何环状部分可独立地被1个或2个(CV4)烷基、 卤素或-OR35取代，其中R35为(Ch)烷基；以及R5为氢；其中式IV的化合物可为任何单独的立体异构体形式或异构体混合物的形式。
4.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，所述化合物为式IV(a)的化合物
5.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中R1为5元杂芳基，R3为4-(4-氟苯基)苯基，R5为氢，R24为-X11R3tl,其中X11为亚甲基，且R3q为苯基或噻吩基，其中所述苯基可被1个或2个独立地选自氯、氟、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基取代，所述噻吩基可被 1个选自氯、氟、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基取代；且R26和R27均为氢。
6.根据权利要求5所述的化合物或其可药用盐，其中R1是2H-1，2，3-三唑_2_基甲基或IH-1,2,4-三唑-1-基甲基或IH-1,2,3-三唑-1-基；R3为4- (4-氟苯氧基)苯基，R5为氧，R24为-X11R3tl,其中X11为亚甲基，且R2°为苯基或噻吩基，其中所述苯基可被1个或2个独立地选自氯、氟、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基取代，所述噻吩基可被1个选自溴、氯和氟的取代基取代；且R26和R27均为氢。
7.根据权利要求6所述的化合物，所述的化合物选自(2S，4R)-l-(2-(lH-l，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-4-苯基-N44-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S， 4R)-1-(2_(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)_4_(4-氟苯甲基)-N-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-1-(2_(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-4-(2-氯苯CN 102256944 A权利要求书4/10 页甲基)-N44-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-1-(242H-1，2，3-三唑-2-基)乙酰基)-4-(4-氟苯甲基)-N44-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-1-(2_(1H1，2，3-三唑-1-基)乙酰基)_4_苯甲基-N-(4-氟苯氧基) 苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-1-(242H-1，2，3-三唑-2-基)乙酰基)-4-(2-氯苯甲基)-N44-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-142-(1H1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-N-(4-氟苯氧基)苯基)-4-甲基苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺； (2S，4R)-1-(2- (1H1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4- (4-氟苯甲基)-N- (4- (4-氟苯氧基) 苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(25，41 )-1-(2-(1!1-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)_N_ (4-氟苯氧基)苯基)-4- -(三氟甲基)苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-1-(2_(1H-1， 2，4_三唑-1-基)乙酰基)-4-(2-氯-4-氟苯甲基)-N44-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(25，41 )-1-(2-(1!1-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)_N_ (4-氟苯氧基)苯基)-4-(噻吩-3-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺；(25，41 )-1-(2-(1!11，2，4-三唑-1-基) 乙酰基)-4-(2,4-二氟苯甲基)-N44-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S， 4R)-1-(2_(1H1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)_4_(3-氯苯甲基)-N-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-l-(2-QHl，2，3-三唑-2-基)乙酰基)_4_O，4-二氟苯甲基)-N44-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-142-(1H1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-4-(3-氟苯甲基)-N44-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺； (2S，4R)-1-(2- (1H1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4- (2,4- 二氟苯甲基)-N- (4- (4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-1-(2-QHl，2，3-三唑-2-基)乙酰基)-4-(3-氯苯甲基)-N44-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-5-(2-(lHl，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-N-(4-氟苯氧基)苯基)-4-甲基苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺； (2S，4R)-1-(2-QHl，2，3-三唑-2-基)乙酰基)_4_ (3-氟苯甲基)-N-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(25，41 )-1-(2-(1!11，2，4-三唑-1-基)乙酰基)_4_ (4-氟-2-甲基苯甲基)-N44-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-1-(242H1，2， 3-三唑-2-基)乙酰基)-4-(4-氟-2-甲基苯甲基)-N44-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-1-(2_(1H1，2，3-三唑-1-基)乙酰基)_4_(4-氟-2-甲基苯甲基)-N- (4- (4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R) -1- (2- (1H1，2，4-三唑-1-基) 乙酰基)-N44-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S， 4R)-1-(2-QH-I，2，3-三唑-2-基)乙酰基)_N_(4-氟苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺A2S，4S)-U2-(1H1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-4-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-N-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4S)-1-(242H1， 2，3_三唑-2-基)乙酰基)-4-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-N-(4-氟苯氧基)苯基) 吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4S)-l-(2-QHl，2，3-三唑-2-基)乙酰基氟苯氧基)苯基)-4-噻吩-2-基甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(2S, 4R)-1-(2- (2Η1,2,3-三唑-2-基) 乙酰基)-4-(2-氯-4-氟苯甲基)-Ν44-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S， 4R)-1-(2- (1Η1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4- (2-氯-4-氟苯甲基)-N- (4- (4-氟苯氧基) 苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-l-(2-QHl，2，3-三唑-2-基)乙酰基)_N_(4-氟苯氧基)苯基)-‘ 甲基苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-1-(2_(1H1，2，3-三唑-1-基)乙酰基)-4-(3-氯苯甲基)-N44-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S, 4R)-1-(2- (1H1，2，3-三唑-1-基)乙酰基)_4_ (2-氟苯甲基)-N- (4- (4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；2-(1Η1，2，4-三唑-1-基)乙酸和(2S，4R)-4-(2-氟苯甲基)-N44-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-1-(242H1，2，3-三唑-2-基)乙酰基)-4-(2-氟苯甲基)-N44-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺； (25，4幻-1-(2-(1!11，2，4-三唑-1-基)乙酰基)_N_ (4-氟苯氧基)苯基)-4-(3-甲基苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺；(25，41 )-142-(2!11，2，3-三唑-2-基)乙酰基)-4-(4-氯苯甲基)-N44-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-1-(2_(1H1，2，3-三唑-1-基)乙酰基)-4- (4-氯苯甲基)-N- (4- (4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S, 4幻-1-(2-(1!11，2，4-三唑-1-基)乙酰基)_N_ (4-氟苯氧基)苯基)-4-O，4，6-三氟苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S, 4R)-1-(2- (2H1,2,3-三唑-2-基)乙酰基)-N- (4- (4-氟苯氧基)苯基)-4-O，4，6-三氟苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-142-(1H1，2，3-三唑-1-基)乙酰基)-N-(4-氟苯氧基)苯基)-4-O，4，6-三氟苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺；和(25，4幻-1-(2-(1!11，2，3-三唑-1-基)乙酰基)_4_(3，4-二氟苯甲基)-N-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；或任何上述化合物的可药用盐。
8.式I化合物或其可药用盐
9.根据权利要求8所述的化合物及其可药用盐，其中 X为0;R1为烷基、烯基、商素取代的烷基、商素取代的烯基、硝基取代的烷基、硝基取代的烯基、氰基取代的烷基、氰基取代的烯基、-X1OR7, -X1C(O)OR7, -X1C(O)NR7R7, -X1NR7C(O) OR7、-X1OC (0) NR7R7, -X1NR7C(O)NR7R7, -X1S (O)nlOR7, -X1S (O)nlNR7R7, -X1NR7S (0) nlNR7R7,-X1NR7R7,-X1C (0) R7^-X1OC (0) R8^-X1NR7C (0) R8^-X1S (O)nlR8^-X1OS (O)nlR8 或-X1NR7S (0) nlR8，其中nl为0、1或2，X1为键或亚烷基，R7在每次出现时独立地为氢、(C1^4)烷基、烷氧基取代的(C1—4)烷基或卤素取代的(Cy)烷基，且R8为(CV4)烷基、烷氧基取代的(C1J烷基或卤素取代的(Cy)烷基，或R1 为-X2CR9R9R11, -X2OR11, -X2C (0) OR11, -X2C (0) NR10R11、-X2NR10C (0) OR11、-X2OC(O) NR10R11、-X2NR10C(O) NR10R11、-X2S(O)n2OR11, -X2S(O)n2NR10R11, -X2NR10S (0) ^NR10R11, -X2NRiqR11、-X2C(O) R11、-X2OC(O) R11、-X2NR9C(O) R11, -X2S(O)n2R11, -X2OS(O)n2R11 或-R11，其中n2为0、1或2，X2为键或亚烷基，R9在每次出现时独立地为卤素，R10在每次出现时独立地为氢、(CV4)烷基或卤素取代的(Cd烷基，且R11为-X3R12,其中X3为键、亚烷基或羟基取代的亚烷基，R12为环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中R12 可被-X4CR13R13R15, -X4OR15, -X4C(O) OR15、-X4C(O)NR14R15, -X4NR14C(O) OR15、-X4OC(O)NR14R15, -X4NR14C(O)NR14R15, -X4S(O)n3OR15, -X4S(O)n3NR14R15, -X4NR14S (0) n3NR14R15、-X4NR14R15、-X4C (0) R15、-X4OC (0) R15、-X4NRuC (0) R15、-X4S (0) n3R15、-X4OS (0) n3R15 或-R15 取代，其中n3为0、1或2，X4为键或(CV3)亚烷基，R13在每次出现时独立地为卤素，R14在每次出现时独立地为氢、(Ch)烷基或卤素取代的(CV4)烷基，且R15为-X5R16,其中X5为键或 (CV3)亚烷基，且R16为环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中R1中的任何环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基可独立地被1至3个独立地选自 (C1^4)烷基、亚烷基、叠氮基、氰基、卤素、硝基、氧代、硫代、卤素取代的((V4)烷基、硝基取代的(Ch)烷基、(C2_4)烯基、-X60R17、-X6C(0)OR17、-X6C(0)NR17R17、-X6NR17C(O) OR17、-X6OC(O)NR17R17, -X6NR17C(O)NR17R17, -X6S(O)n4OR17, -X6S(O)n4NR17R17, -X6NR17S (0) n4NR17R17、-X6NR17R17, -X6C(O) R17, -X6OC(O) R18, -X6NR17C (0) R18、-X6S(O)n4R18, -X6OS(O)n4R18 和-X6NR17S(O)n4俨的基团取代，其中n4为0、1或2，X6为键或(C1^3)亚烷基，R17在每次出现时独立地为氢、(U烷基或卤素取代的(U烷基，且俨为(CV4)烷基或卤素取代的 (CV4)烧基；R2 为-X7NHC (0) R19、-X7NR20C (0) OR22、-X7CR21R21R22, -X7OR22、-X7S (0)n50R22 或-R22，其中 n5 为0、1或2，X7为(C1^3)亚烷基，R19为(CH)烷基或卤素取代的(Ch)烷基，R20为氢、(C1^4) 烧基或卤素取代的(CH)烷基，R21为卤素，且R22为-X8R23,其中X8为键或(Ch)亚烷基，且铲3为苯基，或R2和R4以及与R2和R4连接的原子一起形成式(a)或(b)中的5元或者6元环
10.根据权利要求9所述的化合物或其可药用盐，所述的化合物为式1(a)的化合物
11.根据权利要求10所述的化合物或其可药用盐，其中X为0出1为5元杂芳基甲基； R2为-X7OR22或-X7R22,其中n5为0、1或2，X7为亚烷基，R23为苯基，其中R23可被1个或2 个卤素取代；且R3为4-(4-氟苯氧基)苯，其中R3内任何环状部分可独立地被1个或2个 (Ch)烷基、卤素或-OR35取代，其中R35为(CH)烷基；且R4和R5为氢。
12.根据权利要求11所述的化合物或其可药用盐，其中R1为2H-1，2，3-三唑-2-基甲基、IH-1,2,4-三唑-1-基甲基或IH-1,2,3-三唑-I-基；R2为-X7OR22或-X7R22,其中X7为亚烷基，R23为苯基，其中R23可被一个卤素取代；且R3为4-(4-氟苯氧基)。
13.式III的化合物或其可药用盐
14. 一种用于制备根据权利要求8所述的化合物的方法，所述方法包括将式V的化合
15. 一种制备根据权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括将式V(b)的化合
16.一种药物组合物，其含有与一种或多种合适的赋形剂混合的根据权利要求1所述的化合物或其单独的异构体或异构体混合物、或其可药用盐。
17.一种药物组合物，其含有与一种或多种合适的赋形剂混合的根据权利要求8所述的化合物或其单独的异构体或其异构体的混合物、或其可药用盐。
18.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向患有该疾病的患者单独施用或与一种或多种其它抗癌剂联合施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐。
19.一种治疗癌症的方法，其中所述方法包括向患有该疾病的患者单独施用或与一种或多种其它抗癌剂联合施用治疗有效量的权利要求8所述的化合物或其可药用盐。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、头颈部癌、胃腺瘤、淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、睾丸癌、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤和成神经细胞瘤。
全文摘要
本发明涉及鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体拮抗剂、含有该S1P受体拮抗剂的组合物以及S1P受体拮抗剂的使用方法和制备方法。具体而言，本发明涉及鞘氨醇-1-磷酸1(S1P1)受体拮抗剂、含有该S1P1受体拮抗剂的组合物以及例如在治疗癌症中使用S1P1受体拮抗剂的方法，以及用于制备S1P1受体拮抗剂的方法。
文档编号C07D209/08GK102256944SQ200980150798
公开日2011年11月23日 申请日期2009年10月16日 优先权日2008年10月17日
发明者亨利.W.B.约翰逊, 加里.L.刘易斯, 帕特里克.基尔尼, 穆罕麦德.A.埃布拉希姆, 约翰.M.纳斯, 罗宾.T.诺古奇, 詹姆斯.W.里希, 郑俊元 申请人:埃克塞利希斯股份有限公司