专利名称：经保护的l-丙氨酸衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及经保护的L-丙氨酸衍生物的新型制备方法，所述衍生物可用作用作 μ/δ阿片类调节剂的化合物的合成中的中间体。
背景技术：
阿片类受体于二十世纪七十年代中期得以鉴定，并很快被分类为三个受体亚型 (μ> δ和κ)。最近，已将原来的三个受体类型进一步分为亚型。同样已知的是阿片类受体家族是G-蛋白偶联受体(GPCR)超家族的成员。生理上更相关的是这样一个公认的事实阿片类受体可见于许多哺乳动物(包括人类)的中枢神经系统和外周神经系统，并且相应受体的调节可引出许多(尽管不同)期望的和不期望的生物学效应(D. S. Fries， "Analgesics，，，Principles of Medicinal Chemistry,第四版；W. 0. Foye, Τ· L. Lemke 和 D.Α. Williams 编辑，Williams and Wilkins=Baltimore, Md.，1995 ；第 247-269 ； J. V. Aldrich, "Analgesics", Burger' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery,第 5 版，第 3 卷Therapeutic Agents, John Wiley & Sons，Inc.，1996，第 321-441 页)。在最新的文献中，报道了阿片类受体亚类异二聚化的可能性，但相应的生理反应尚未确定 (Pierre J.Μ. Riviere and Jean-Louis Junien, "Opioid receptors :Targets for new gastrointestinal drug development，，，Drug Development 2000, pp. 203-238 (Pierre J. M. Riviere和Jean-Louis Junien, “阿片类受体用于新型胃肠道药物研发的靶标”，《药物研发》，2000年，第203-238页))。已根据经确认的阿片类调节剂的生物学效应研发出很多有效的药物。最显著的是很多作为镇痛药销售的用以减少疼痛的中枢作用性μ阿片类激动剂调节剂(如吗啡)， 以及用以调节运动性的外周作用性μ激动剂(如洛哌丁胺)。目前，正继续开展临床研究，对选择的δ、μ和κ调节剂以及具有组合亚型调节作用的化合物的医学实用性进行评估。可以预见，相对于目前可用的试剂，这样的研究可开发出具有新用途的试剂或具有最少不良副作用的试剂(吗啡副作用的例子包括便秘、呼吸抑制和成瘾倾向)。最近对选择或混合的阿片类调节剂进行评估的一些新胃肠道领域包括各种腹泻综合征、运动障碍 (术后肠梗阻、便秘)和内脏痛(术后疼痛、过敏性肠综合征和炎性肠疾病)的潜在疗法 (Pierre J.Μ. Riviere and Jean-Louis Junien, "Opioid receptors:Targets for new gastrointestinal drug development，，，Drug Development 2000, pp. 203-238 (Pierre J. M. Riviere和Jean-Louis Junien, “阿片类受体用于新型胃肠道药物研发的靶标”，《药物研发》，2000年，第203-238页))。大致在阿片类受体被鉴定的同时，脑啡肽被鉴定为一组内源阿片类配体 (D. S. Fries,"Analgesics",in Principles of Medicinal Chemistry,4th ed. ；W. 0. Foye ； Τ. L. Lemke 禾口 D.A.Williams 编辑，Williams and Wilkins =Baltimore, Md. , 1995 ； pp. 247-269 (D. S. Fries，“镇痛药”，《医药化学原理》，第四版，W. 0. Foye, T. L. Lemke和 D.A.Williams 编辑，Williams and Wilkins (Baltimore, Md.)，1995 年，第 247-269 页))。Schiller发现将原来的五肽脑啡肽截短为简化的二肽，可生成一系列保持阿片类活性的化合物(Schiller，P.W0 96/06855)。然而，有文献报道称此类化合物的一个潜在缺点是它们可能具有固有的不稳定性(P. W. Schiller et al. ,Int. J. Pept. Protein Res. 1993,41(3), pp. 313-316 (P. W. Schiller等人，《肽与蛋白质研究国际杂志》，1993年，第41卷第3期，第 313-316 页)。最近公开了一系列包含杂芳族或杂脂族核的阿片类假肽，然而，据报道该系列物显示出不同于^Ailler研究中描述的功能特征。(L.H.Lazarus et al. , Peptides 2000， 21，pp. 1663-1671 (L. H. Lazarus 等人，《肽》，2000 年，第 21 卷，第 1663-1671 页)另外，Wentland等人报道了围绕吗啡相关结构的研究，这些研究中制备了羧酰氨基吗啡衍生物及其类似物(M. P. Wentland et al. , Biorg. Med. Chem. Letters 2001，11， pp. 1717-1721 (Μ. P. Wentland等人，《生物有机化学与医药化学通讯》，2001年，第11卷，第 1717-1721 页)；Μ. P. Wentland et al. ,Biorg. Med. Chem. Letters 2001，11，pp. 623-626 (Μ· P. Wentland等人，《生物有机化学与医药化学通讯》，2001年，第11卷，第623-6 页))。 Wentland发现用伯酰胺取代吗啡相关结构的苯酚部分可导致其活性从相同活性至最多降低40倍活性不等，具体取决于阿片类受体和酰胺。研究还显示酰胺上任何另外的N-取代都将显著减少期望的结合活性。阿片类受体调节剂、激动剂或拮抗剂可用于治疗和预防各种哺乳动物疾病状态， 例如疼痛和肠胃疾病，如腹泻综合征、运动障碍(包括术后肠梗阻和便秘)和内脏痛(包括术后疼痛、过敏性肠综合征和炎性肠疾病)。授予Breslin，H. J.等人的公开于2005年9月15日的美国专利公布2005/0203143 Al公开了阿片类受体调节剂、包含此类调节剂的药物组合物，以及使用此类调节剂进行治疗的方法，所述专利公布全文明确地以引用方式并入本文。本发明涉及可用于合成如美国专利公布2005/0203143 Al所述阿片类受体调节剂的中间体的制备方法。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物及其可药用对映体、可药用非对映体、可药用外消旋体和可药用盐的制备方法，
权利要求
1. 一种用于制备如下式(I)化合物及其可药用对映体、可药用非对映体、 可药用外消旋体和可药用盐的方法
2.根据权利要求1所述的方法，其中PG1是Boc。
3.根据权利要求1所述的方法，其中R°是甲基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述锌是锌粉。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述锌粉以约0.5摩尔当量至约1.5摩尔当量范围内的量存在。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述碘源是碘。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述碘以约0.1摩尔当量至约0. 5摩尔当量范围内的量存在。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一有机溶剂是DMAc。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述式⑴化合物与所述锌在小于约10°C的温度下反应。
10.根据权利要求1所述的方法，其中将所述锌和所述碘源在加入至所述式(X)化合物之前进行混合。
11.根据权利要求1所述的方法，其中LG1是溴。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(XII)化合物以约0.25摩尔当量至约1.0 摩尔当量范围内的量存在。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述钯催化剂和所述膦配体体系是Pd2(dba) 3和 P(o-tol)3 的组合。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二有机溶剂是DMAc。
15.根据权利要求1所述的方法，其中使所述式(X)化合物与所述式(XII)化合物在约 50°C至约100°C范围内的温度下反应。
16.根据权利要求1所述的方法，其中将所述式(XI)化合物加入至所述式(XII)化合物、所述钯催化剂和所述膦配体体系的混合物中。
17.一种根据权利要求1所述的方法制备的化合物。
18.一种用于制备如下式(I-B)化合物的方法，
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述锌是锌粉。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述锌粉以约0.5摩尔当量至约1. 5摩尔当量范围内的量存在。
21.根据权利要求18所述的方法，其中所述碘源是碘。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述碘以约0.1摩尔当量至约0. 5摩尔当量范围内的量存在。
23.根据权利要求18所述的方法，其中所述第一有机溶剂是DMAc。
24.根据权利要求18所述的方法，其中使所述式(X-B)化合物与所述锌在低于约10°C 的温度下反应。
25.根据权利要求18所述的方法，其中将所述锌和所述碘源在加入至所述式(X-B)化合物之前进行混合。
26.根据权利要求18所述的方法，其中所述式(XII-B)化合物以约0.25摩尔当量至约 1.0摩尔当量范围内的量存在。
27.根据权利要求18所述的方法，其中所述钯催化剂和所述膦配体体系是Pd2(dba)3和 P(o-tol)3 的组合。
28.根据权利要求18所述的方法，其中所述第二有机溶剂是DMAc。
29.根据权利要求18所述的方法，其中使所述式(X-B)化合物与所述式(XII-B)化合物在约50°C至约100°C范围内的温度下反应。
30.根据权利要求18所述的方法，其中将所述式(XI)化合物加入至所述式(XII)化合物、所述钯催化剂和所述膦配体体系的混合物中。
31.一种根据权利要求18所述的方法制备的化合物。
32. 一种用于制备如下式(II-B)化合物或其可药用盐的方法，
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述氧化剂选自过氧化氢、LiOH和LiOOH。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述氧化剂是过氧化氢。
35.根据权利要求32所述的方法，其中所述氧化剂是30%过氧化氢并且以过量存在。
36.根据权利要求32所述的方法，其中所述无机碱是碳酸钾。
37.根据权利要求32所述的方法，其中所述无机碱以约1.O摩尔当量至约3. O摩尔当量范围内的量存在。
38.根据权利要求32所述的方法，其中所述第三有机溶剂是DMS0。
39.根据权利要求32所述的方法，其中使所述式(I-B)化合物与所述氧化剂在约室温至约60°C范围内的温度下反应。
40.一种根据权利要求32所述的方法制备的化合物。
全文摘要
本发明涉及经保护的L-丙氨酸衍生物的新型制备方法，所述衍生物可用作用作μ/δ阿片类调节剂的化合物的合成中的中间体。
文档编号C07C227/16GK102264691SQ200980153642
公开日2011年11月30日 申请日期2009年10月27日 优先权日2008年10月27日
发明者F·J·韦拉尼, L·安扎洛恩, P·费布什 申请人:詹森药业有限公司