专利名称：5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及有机合成和化学制药领域，具体的涉及一种由2-甲基-6-氯-3-硝 基吡啶，经Williamson合成、Reissert合成、水解制得5_甲氧基-1H-吡咯并[3，2_b]吡 啶-2_甲酸的制备方法。
背景技术：
5-甲氧基-lH-吡咯并[3，2-b]吡啶_2-甲酸是有机合成中的重要原料，其衍生 物吡咯并吡啶_2-甲酸酰胺，为糖原磷酸化酶抑制剂，可用于预防性或治疗性糖尿病、高血 压、高胆固醇血症、高胰岛素血症、高血脂、高血压、动脉粥样硬化或组织缺血，并可用作心 脏保护剂。 现有的制备5-甲氧基-1H-吡咯并[3， 2-b]吡啶-2-甲酸的方法中，使用 2_氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶为原料，经甲基化制得2-甲基-6-甲氧基-3-硝基吡啶，再 采用Reissert合成法，通过两步反应制得5_甲氧基-1H-吡咯并[3， 2_b]吡啶_2_甲酸乙 酯，最后水解制得终产物。在此制备方法中，第一步需使用四(三苯基膦)钯和三甲基环硼 氧烷，这两个试剂价格较贵，不适于工业生产。第二步反应中采用乙醚作为溶剂，易燃易爆， 不适于工业生产。第三步反应中采用饱和氯化铵水溶液和铁粉进行还原，后处理难，另外， 产物需柱层析纯化，工业生产难以重复。
发明内容
为克服现有技术中的不足，本发明的目的在于提供一种安全，后处理容易，产品质 量好，适宜工业生产的制备5_甲氧基-lH-吡咯并[3，2-b]吡啶_2-甲酸的制备方法。
为解决上述技术问题，实现上述技术效果，本发明采用的如下技术方案
以2-甲基-6-氯-3-硝基吡啶为原料，经Williamson合成，用较便宜的甲醇钠即 制得2_甲基-6_甲氧基-3-硝基吡啶，再经1^18861^合成法制得化合物5-甲氧基-lH-吡 咯并[3，2-b]吡啶_2-甲酸乙酯，最后水解制得终产物5-甲氧基-lH-吡咯并[3，2-b]吡 啶_2-甲酸。 与现有技术相比，本发明具有如下优点 本发明所公开的技术方案所具的优点之一，是在縮合反应中，将乙醚改用甲基叔 丁基醚，因此安全性好，适于工业使用；之二，环合反应中采用氢气_钯碳还原，副产物较 少，后处理容易，不需用柱色谱纯化，可实现工业化。
具体实施例方式
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步详细的说明。 —种5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸的制备方法，包括如下步骤
1)2-甲基-6_甲氧基-3-硝基吡啶的合成；在500mL三颈瓶中，加入150mL甲醇，机械搅拌下，加入钠片5. Og(O. 215mol);待
3钠全部反应后，加入2-甲基-6-氯_3-硝基吡啶20g(0. 116mol)，室温搅拌4小时；反应液 倾入100g冰水中搅拌，析出沉淀；抽虑，滤饼用水洗3次，每次20mL，得粗品；以乙酸乙酯重 结晶。得精品12.7g，为黄白色固体，此黄白色固体即为2-甲基-6-甲氧基-3-硝基吡啶。
2) 3- (6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)_2_氧代丙酸乙酯的合成；
在装有干燥管的500mL三颈瓶中，加入乙醇钾6. 8g(0. 081mol)的乙醇(50mL) 溶液，无水叔丁基甲醚150mL，机械搅拌下，加入草酸二乙酯11.0mL(0.081mo1);然后加入 2-甲基-6-甲氧基-3-硝基吡啶12. 7g(0. 076mol)的无水叔丁基甲醚(30mL)溶液，室温反 应过夜；抽滤，滤饼用叔丁基甲醚洗3次，每次10mL ;把滤饼倾入250mL水中搅拌5min ;用 冰醋酸调pH至4 ;抽虑，滤饼用水洗3次，每次20mL ;烘干。得黄色固体18. 52g，此黄色固 体即为3-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-2-氧代丙酸乙酯。
3)5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2_b]吡啶_2_甲酸乙酯的合成；
在500mL的高压反应釜中加入无水乙醇150ml， 10%钯炭8g， 3_(6_甲氧基-3-硝 基吡啶-2-基)-2-氧代丙酸乙酯18.52g(0.069mo1);将反应釜用氢气置换三次后加氢气 12Mpa，室温搅拌反应过夜；反应液抽滤，滤饼用乙醇洗3次，每次20mL ;浓縮乙醇溶液，95% 乙醇重结晶；烘干。得精品10.6g，为白色固体，此白色固体即为5-甲氧基-lH-吡咯并[3， 2-b]吡啶_2-甲酸乙酯。 4)5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶_2_甲酸的合成。 在250mL三颈瓶中，加入乙醇100mL，氢氧化钾2. 8g(0. 050mol)，水50mL， 5_甲氧 基-1H-吡咯并[3， 2-b]吡啶-2-甲酸乙酯10. 6g (0. 048mol) ， 70。C搅拌3小时冷却至室温; 加入冰醋酸调pH至4，析出大量白色固体；抽滤，得粗品，以95X乙醇重结晶。得精品7. 4g， 为白色固体，此白色固体即为5-甲氧基-lH-吡咯并[3，2-b]吡啶_2-甲酸。
权利要求
一种5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤1)合成2-甲基-6-甲氧基-3-硝基吡啶；2)合成3-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-2-氧代丙酸乙酯；3)合成5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸乙酯；4)合成5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸。
2. 根据权利要求1所述的5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸的制备方法， 其特征在于，所述2-甲基-6-甲氧基-3-硝基吡啶通过以下方法合成在500mL三颈瓶 中，加入150mL甲醇，机械搅拌下，加入钠片5.0g(0. 215mol);待钠全部反应后，加入2-甲 基_6-氯-3-硝基吡啶20g(0. 116mol)，室温搅拌4小时；反应液倾入100g冰水中搅拌，析 出沉淀；抽虑，滤饼用水洗3次，每次20mL，得粗品；以乙酸乙酯重结晶。
3. 根据权利要求1所述的5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸的制备方法， 其特征在于，所述3- (6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-2-氧代丙酸乙酯通过以下方法合成 在装有干燥管的500mL三颈瓶中，加入乙醇钾6.8g(0.081mo1)的乙醇(50mL)溶液，无水叔 丁基甲醚150mL，机械搅拌下，加入草酸二乙酯11. OmL(O. 081mol);然后加入2-甲基_6_甲 氧基-3-硝基吡啶12. 7g(0. 076mol)的无水叔丁基甲醚(30mL)溶液，室温反应过夜；抽滤， 滤饼用叔丁基甲醚洗3次，每次10mL ;把滤饼倾入250mL水中搅拌5min ;用冰醋酸调pH至 4 ;抽虑，滤饼用水洗3次，每次20mL ;烘干。
4. 根据权利要求l所述的5-甲氧基-lH-吡咯并[3，2-b]吡啶2-甲酸的制备方 法，其特征在于，所述5-甲氧基-lH-吡咯并[3，2-b]吡啶_2-甲酸乙酯通过以下方法合 成在500mL的高压反应釜中加入无水乙醇1501111，10%钯炭88，3-(6-甲氧基_3-硝基 吡啶-2-基)-2-氧代丙酸乙酯18.52g(0.069mo1);将反应釜用氢气置换三次后加氢气 12Mpa，室温搅拌反应过夜；反应液抽滤，滤饼用乙醇洗3次，每次20mL ;浓縮乙醇溶液，95% 乙醇重结晶；烘干。
5. 根据权利要求1所述的5-甲氧基-1H-吡咯并[3， 2-b]吡啶-2-甲酸的制备方法， 其特征在于，所述合成5-甲氧基-lH-吡咯并[3，2-b]吡啶_2-甲酸通过以下方法合成在 250mL三颈瓶中，加入乙醇100mL，氢氧化钾2. 8g(0. 050mol)，水50mL，5_甲氧基-1H-吡咯 并[3，2-b]吡啶-2-甲酸乙酯10. 6g(0. 048mol) ，7(TC搅拌3小时冷却至室温；加入冰醋酸 调pH至4，析出大量白色固体；抽滤，得粗品，以95%乙醇重结晶。
全文摘要
本发明公开了一种安全，后处理容易，产品质量好，适宜工业生产制备的5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸的制备方法。它以2-甲基-6-氯-3-硝基吡啶为原料，经Williamson合成，用较便宜的甲醇钠即制得2-甲基-6-甲氧基-3-硝基吡啶，再经Reissert合成法制得化合物5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸乙酯，最后水解制得终产物5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸。
文档编号C07D471/04GK101775014SQ20101010210
公开日2010年7月14日 申请日期2010年1月27日 优先权日2010年1月27日
发明者叶蓓, 张立光 申请人:苏州卫生职业技术学院