专利名称：(2r,3r)-和(2s,3s)-1,4-二甲氧基-1,1,4,4-四苯基-2,3-丁二醇的制备方法
技术领域：
本发明涉及(2R，3R)-和(2S，3S)-1，4-二甲氧基-1，1，4，4-四苯基-2，3-丁二醇 的制备新方法，属于手性化合物制备化学领域。
背景技术：
具有C2-对称轴的手性二醇已经广泛应用于不对称合成反应和超分子化学中。 如酒石酸衍生的手性1,1,4,4-四取代1，4-丁二醇化合物TADDOL[Seebach，D. ；Beck, Α. K. ；Imwinkelried, R. ；Roggo, S. ；ffonnacott, A. Helv. Chim. Acta 1987,70,954-74. ] B 有大量研究[近年重要的评论:Pellissier, H. Tetrahedron 2008 64(45) 10279-10317 ； Seebach, D. ；Beck, Α. K. and Heckel, Α. Angew. Chem. Int. Ed. 2001,40,92-138] 其中，由 酒石酸酯衍生的手性(2R，3R)_和(2S，3S)-1，4-二甲氧基-1，1，4，4-四苯基-2，3-丁 二醇在不对称环丙烧化反应[(a)Luithle, J. Ε. A. ；Pietruszka, J. Liebigs Ann. Chem. / Rec.1997,2297-2302. (b)Luithle, J. Ε. Α. ；Pietruszka, J. ；Witt， A. Chem. Commun. 1998, 2651-2652. (c) Luithle, J. E. A. ；Pietruszka, J. J. Org. Chem. 1999,64,8287-8297. (d) Luithle, J. E. A. ；Pietruszka, J. Eur. J. Org. Chem. 2000，2557-2562. (e) Luithle, J. E. A.； Pietruszka, J. J. Org. Chem. 2000,65,9194-9200. (f)Pietruszka, J. ；Witt， A. Synlett 2003,91-94. (j)Marko, I. E. ；Kumamoto, Τ. ；Giard, Τ. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 1063-1067. (k) Pietruszka, J. ；Witt，A. ；Frey, W. Eur. J. Org. Chem. 2003, 3219-3229. (1) Hohn, E. ； Palecek, J. ；Pietruszka, J. ；Frey, W. Eur. J. Org. Chem. 2009，3765-3782.]， [4+2]环加成反应[Kennedy, J. W. J. ；Hall, D. G. J. Organomet. Chem. 2003,680, 263-270.], 亚胺的不对称烷基化反应[Yim, H. K. ；Wong，H. N. C. J. Org. Chem. 2004，69，2892-2895.]， Johnson 重排反应[Pietruszka, J. ； Schone, N. Eur. J. Org. Chem. 2004，5011-5019.]以 及[3,3]- δ -重排反应[Pietruszka, J. ； Schone, N. Angew. Chem. Iht. Ed. 2003,42, 5638-5641.]都取得了很好的效果。(2R，3R)_ 和(2S，3S)-1，4-二 甲氧基 _1，1，4，4_ 四苯基 _2，3-丁二 醇最先 由 Nakayama 在 1990 年制得[Nakayama, K. ；Rainier, J. D. Tetrahedron 1990,46, 4165-4170.]，该方法从天然酒石酸酸酯出发，经5步反应，目标产物总收率为38%。其中 关键的步骤为第一步的保护(保护酒石酸酯的两个羟基)和最后的去保护。在最后脱除保 护基团的过程中，使用比较昂贵的试剂DDQ以及四氢铝锂。虽然Pietruszka对该反应优化 后使产率有所提高[Luithle, J. Ε. A. ；Pietruszka, J. J. Org. Chem. 1999，64，8287-8297.]， 近年来有人用新的体系去保护也取得一定程度的成功[(a)Srimurugan，S. ；Suresh, P.； Viswanathan, B. ；Varadarajan, Τ. K. Syn.Commu. 2007,37,2483-2490. (b)Bischop, (Μ.； Cmrecki, V. ；Ophoven, V. ；Pietruszka, J. Synthesis 2008，2488—2490]，但在成本和环境 方面仍存在不少问题。
发明内容
本发明的目的就是提供一种制备(2R，3R)_和(2S，3S)-1，4_ 二甲氧基_1，1，4， 4-四苯基-1，4-丁二醇的方法，该方法原料易得，操作简便，反应选择性好，产物收率高。本发明所述(2R，3R)-1，4-二甲氧基-1，1，4，4-四苯基-2，3-丁二醇和(2S， 3S)-1，4- 二甲氧基-1，1，4，4-四苯基-2，3- 丁二醇的结构式为 本发明的原理是苯基格氏试剂与(2R，3R)_和(2S，3S)_酒石酸反应得到1，1，4， 4-四苯基-1，2，3，4-丁四醇，然后与硼化合物反应生成手性螺硼酸盐，接着甲基化，而后去 保护，得到预期产物。本发明的技术方案是(2R，3R) -1，4- 二甲氧基-1，1，4，4-四苯基-2，3_ 丁二醇或 (2S，3S)-1，4- 二甲氧基-1，1，4，4-四苯基-2，3- 丁二醇的制备方法，对映纯酒石酸二烷基 酯苯基化制得(2R，3R)_或(2S，3S)-1，1，4，4-四苯基丁四醇，接着在金属化物，氮化合物存 在下选择性螺硼化生成手性螺硼酸盐，在甲基化和去硼化反应后得到(2R，3R)-1，4- 二甲 氧基-1，1，4，4-四苯基-2，3-丁二醇或(25，35)-1，4-二甲氧基-1，1，4，4-四苯基-2，3-丁按照本发明，酒石酸可以是天然的或非天然的。按照本发明，酒石酸酯中酯基为1到4个碳的烷基。按照本发明，1，1,4,4-四苯基丁四醇由酒石酸酯直接与PhMgBr反应制备。按照本发明，用作保护基的硼化合物为甲硼烷配合物，卤硼烷，硼酸酯(1到4个 碳的烷基)，硼酸，金属硼氢化合物(金属为锂，钠，钾，锌)，硼砂，硼酸盐，偏硼酸盐。按照本发明，用作保护基的甲硼烷配合物中的配体为烷基胺(1-8个碳的烷基)， 杂芳胺(吡啶，取代吡啶，吡咯)，环醚(THF，THP)，烷基硫醚(1-8个碳的烷基)，环硫醚(四 氢噻吩，取代四氢噻吩)按照本发明，用作保护基的卤硼烷中的卤素为氯，溴。碘。按照本发明，所述硼酸酯为硼酸甲酯、硼酸乙酯、硼酸丙酯或硼酸丁酯等；所述 硼酸盐为硼砂或偏硼酸钠等；所述金属硼氢化物为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢 化锌等；所述硼烷的配合物为 H3B-THF、H3B-SMe2, H3B-SEt2, H3B_NEt3、H3B-Py, H3B-PhNEt2, H3B-PhWe2 或 H3B-NH3 等。按照本发明，所述金属化物为NaH，NaOH, NaHCO3, Na2CO3, KH, KOH, KHCO3 或 K2CO3 ；按照本发明，所述氮化合物为氨水、中性有机胺、铵盐或鳞盐。按照本发明，所述中性有机胺为1-8个碳的烷基胺和烷基芳胺(二甲基苯胺，二乙 基苯胺)以及杂芳胺(吡啶，取代吡啶，吡咯)。按照本发明，所述铵盐中的阳离子为由氨，1-8个碳的烷基胺生成的铵离子或季铵离子。
按照本发明，在使用硼烷保护时，需在体系中加入碱性化合物(NaH，NaOH, NaHCO3, Na2CO3, KH, KOH, KHCO3, K2CO3)。按照本发明，硼化反应可选用四氢呋喃，苯，甲苯作反应介质。按照本发明，硼化反应可在无溶剂条件下进行。按照本发明，手性螺硼酸盐用作甲基化的底物。按照本发明，用作甲基化底物的手性螺硼酸盐可以是手性螺硼酸金属盐(K，Na, Cu，Ag，Zn，Ni，In)或铵盐(NH4，Et3NH, PyH, Et4N, Bu4N)或鳞盐(Ph3PMe)。按照本发明，在甲基化步骤中用碘甲烷或硫酸二甲酯作为甲基化试剂，用四氢呋 喃，乙腈作为反应介质。按照本发明，去硼化步骤中使用氢氟酸的水溶液。本发明描述的制备(2R，3R)_和(2S，3S)-1，4_ 二甲氧基-1，1，4，4_四苯基_2， 3_ 丁二醇的方法以1，1，4，4_四苯基丁四醇的选择性环硼化为基础，以手性螺硼酸盐为甲 基化底物，原料易得，不使用昂贵试剂，合成路线短，保护和去保护容易(在水存在下去保 护)，不需要特殊设备，操作简便，反应选择性好，产物收率高，产废率较低。
具体实施例方式实施例1 对映纯1，1,4,4-四苯基取代丁四醇的制备按照常规格式反应方法，将对映纯(2R，3R)_或(2S，3S)-酒石酸二乙酯的四氢呋 喃溶液滴加到四到十当量的搅拌着的苯基溴化镁的四氢呋喃溶液中。在反应完成后，用饱 和氯化铵水溶液淬灭，乙醚萃取，由有机相中分离出(2R，3R)_或(2S，3S)-1，1，4，4-四苯基 丁四醇。在硅胶柱层析后，(2R，3R)_或(2S，3S)-1，1，4，4-四苯基丁四醇的收率在50%左右。(2S，3S)-1，1，4，4-四苯基丁四醇m. ρ· 149-150 °C ；[α ]D25 = -156 . 6 (c = 1. 1， in CHCl3). IR 3437,3058,2916,1598，1492，1447，1062,698. 1H-NMR :7· 37-7. 13(m,20Η, Ar-H), 4. 63(d，2H，J = 4. 8Ηζ，0Η，加 D2O 后消失)，4. 42(d，2H，J = 4. 5Hz，CH) ；3. 69(d，2H， J = 4· 8，OH,加 D2O 后消失)· 13C-WR :143· 8 ； 142. 7 ； 134. 6 ；131. 5 ；129. 3 ；128. 3 ；128. 2 ； 127. 9 ；127. 5 ；126. 7 ；125. 5 ；81. 1 ；69. 7.(2R，3R)-1，1，4，4-四苯基丁四醇m.p. 150-151 °C ([4] 148-151 °C ) ；[α] D25 = +154 (c = 1. 2，CHCl3). IR :3436，3058，2916，1598，1492，1447，1063，698. IH-NMR 7. 37-7. 13(m，20H，Ar-H) ；4. 65 (d, J = 7. 2，2H，0H，加 D2O 后消失)；4. 41(d，2H，J = 4. 7， CH) ；3. 77(d，2H，J = 5. 3，0H，加 D2O 后消失)· 13C-WR(CDCl3, 75MHz) 143. 8 ； 142. 7 ； 134. 6 ； 131. 5 ；129. 3 ；128. 3 ；128. 2 ；127. 9 ；127. 5 ；126. 7 ；125. 5 ；81. 3,69. 7.实施例2 手性螺硼酸钠盐的制备在两颈圆底烧瓶中加入1，1，4，4_四苯基丁四醇和THF，搅拌溶解，然后加入 H3BO3, NaOH和水，搅拌溶解，加热回流至原料1，1，4，4_四苯基丁四醇全部消失，旋转蒸 发除去溶剂THF，用水处理，抽滤，固体用乙醇结晶，得手性螺硼酸钠，产率96%，m.p. > 300 "C, [α ]D25 = +10 . 79 (c 1. 0，THF)。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ 7. 15-6. 85 (m, 32H, 32Ph-H)，6· 76(s，8H)，4· 46 (s，4H，40C-H)，4. 18 (s，4H，40-H，加020后消失)· 13C NMR(75MHz, DMS0-d6) δ 153. 2,148. 9,133. 2,132. 7,131. 8,131. 0,85. 6,83. 0. Ms :883(Μ+1)+·
实施例3 手性螺硼酸钠盐的制备1，1,4,4-四苯基丁四醇与硼氢化钠在THF中回流至原料四醇全部消失，旋干得白 色固体，加水搅拌，过滤，固体用乙醇结晶，产率95%。实施例4 手性螺硼酸钠盐的制备在两颈圆底烧瓶中加入1，1，4，4_四苯基丁四醇，硼酸三丁酯和甲苯，加热回流脱 除正丁醇，减压条件下蒸干溶剂，然后加入四氢呋喃和氢氧化钠固体，加热回流，旋干得白 色固体，加水搅拌，过滤，固体用乙醇结晶，产率92%。实施例5 手性螺硼酸钠盐的制备在两颈圆底烧瓶中加入苯基四醇，硼酸三丁酯和甲苯，加热回流脱除正丁醇，减压 条件下蒸干溶剂，然后加入氢氧化钠的甲醇溶液，析出白色固体，固体用乙醇结晶，得预期 手性螺硼酸钠。实施例6 手性螺硼酸钾盐的制备在两颈圆底烧瓶中加入1，1，4，4_四苯基丁四醇，硼酸三丁酯和甲苯，加热回流脱 除正丁醇，减压条件下蒸干溶剂，然后加入氢氧化钾的甲醇溶液，析出白色固体，固体用乙 醇结晶，得预期手性螺硼酸钾。m.p. > 300°C。1H和13C NMR光谱几乎与手性螺硼酸钠盐相 同。实施例7 手性螺硼酸铵盐的制备在两颈圆底烧瓶中加入1，1，4，4-四苯基丁四醇，H3B-NEt3和甲苯，加热回流，析出 白色手性螺硼酸三乙铵盐，m. p. > 300°C。1H 匪R(300MHz，DMS0-d6) δ 7. 10-6. 88 (m, 32Η, Ph-H)，6. 80-6. 72 (m, 8H, Ph-H)，4. 45 (s,4H, framework C-H)，4. 16 (s, br. 4H, OH,加 D2O 后 消失)，3· 05 (q, J = 7. 2Hz，6H，3CH2)，1. 37 (t, J = 7. 2Hz，9H，3CH3) · LC-MS :977 ([M+15]+).实施例8 手性螺硼酸钠盐甲基化产物的制备在两颈圆底烧瓶中加入手性螺硼酸钠盐、THF和NaH固体，室温搅拌后，滴加MeI的 THF溶液，在反应完成后，固体用水处理，不溶物用二氯甲烷溶解，硅胶柱层析后得甲基化的 手性螺硼酸钠产物。由(2R，3R)-1，1，4，4-四苯基丁四醇螺硼化产物甲基化得到的手性螺硼酸钠， 产率 98%，m. ρ· > 300 °C, [a ]D25 = +16 . 73 (c 0· 837，THF)。1H 匪 R(300MHz，DMS0_d6) δ 7. 31-6. 74(m，40H，40Ph-H)，4· 28 (s，4H，40C-H)，2· 50 (s，12Η，40-CH3) · 13C NMR(75MHz, DMS0-d6) δ 146. 2，143. 6，128. 3，128. 1，127. 3，126. 9，126. 7,88. 6,84. 5,59. 7.实施例9 手性螺硼酸铵盐甲基化产物的制备在两颈圆底烧瓶中加入手性螺硼酸四乙基铵盐(由螺硼酸钠复分解制得)、乙腈 和NaH固体，室温搅拌后，滴加MeI的THF溶液，在反应完成后，固体用水处理，不溶物用二 氯甲烷溶解，硅胶柱层析后得甲基化的手性螺硼酸钠产物。实施例10 :(2R，3R)-2，3_ 二甲氧基-1，1，4，4-四苯基_1，4_ 丁二醇的制备将手性螺硼酸钠盐甲基化产物用甲醇溶解，冰浴条件下加入40wt %的HF溶液，搅 拌，加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙醚萃取，有机相旋转蒸发除去溶解，柱层析得目标产物，产 率 96%，m. ρ· 75-78"C。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 42-7. 25 (m, 20H, 20Ph-H) , 4. 72 (s, 2Η, 20C-H), 3. 16(s，6H，20-CH3)，2· 74(2Η，20Η，加 D2O 后消失)。
权利要求
(2R，3R) 1，4 二甲氧基 1，1，4，4 四苯基 2，3 丁二醇或(2S，3S) 1，4 二甲氧基 1，1，4，4 四苯基 2，3 丁二醇的制备方法，对映纯酒石酸二烷基酯苯基化制得(2R，3R) 或(2S，3S) 1，1，4，4 四苯基丁四醇，接着在金属化物或氮化合物存在下选择性螺硼化生成手性螺硼酸盐，在甲基化和去硼化反应后得到(2R，3R) 1，4 二甲氧基 1，1，4，4 四苯基 2，3 丁二醇或(2S，3S) 1，4 二甲氧基 1，1，4，4 四苯基 2，3 丁二醇。
2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征是硼化合物为乙硼烷，甲硼烷配合物、卤 硼烷、硼酸、硼酸酯、硼酸盐或金属硼氢化物。
3.按照权利要求1和权利要求2所述的制备方法，其特征是所述卤硼烷为氯化 硼，溴化硼或碘化硼；所述硼烷配合物为H3B-THF、H3B-SMe2、H3B-SEt2、H3B-NEt3、H3B-Py、 H3B-PhNEt2, H3B-Ph匪e2或H3B-NH3 ；所述硼酸酯为硼酸甲酯、硼酸乙酯、硼酸丙酯或硼酸丁 酯；所述硼酸盐为硼砂或偏硼酸钠；所述金属硼氢化物为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾或 硼氢化锌。
4.按照权利要求1或2所述的制备方法，其特征是金属化物为NaH，NaOH,NaHCO3, Na2CO3, KH, KOH, KHCO3或K2CO3 ；氮化合物为氨水、中性有机胺或铵盐。
5.按照权利要求4所述的制备方法，其特征是中性有机胺为1-8个碳的烷基胺、烷基 芳胺或杂芳胺；铵盐中的阳离子为由氨，1-8个碳的烷基胺生成的铵离子或季铵离子。
6.按照权利要求4所述的制备方法，其特征是烷基芳胺为二甲基苯胺或二乙基苯胺； 杂芳胺为吡啶，取代吡啶或吡咯。
7.按照权利要求1或2所述的制备方法，其特征是所述手性螺硼酸盐甲基化用碘甲 烷或硫酸二甲酯作为甲基化试剂，用四氢呋喃，乙腈作为反应介质。
8.按照权利要求1或2所述的制备方法，其特征是甲基化后的手性螺硼酸盐用氢氟 酸溶液去硼化。
全文摘要
本发明涉及(2R，3R)-和(2S，3S)-1，4-二甲氧基-1，1，4，4-四苯基-2，3-丁二醇的制备方法。对映纯(2R，3R)-和(2S，3S)-酒石酸酯用苯基格氏试剂烃基化制得手性1，1，4，4-四苯基丁四醇，接着与硼化合物在金属化物或氨化合物存在下反应生成手性螺硼酸盐，在甲基化和去硼化反应后高产率地给出(2R，3R)-和(2S，3S)-1，4-二甲氧基-1，1，4，4-四苯基-2，3-丁二醇。本发明的方法具有原料易得(不需特种试剂或昂贵试剂)，工艺简单，操作简便，反应选择性好，产物收率高等显著特点。
文档编号C07C41/18GK101921181SQ20101011216
公开日2010年12月22日 申请日期2010年2月9日 优先权日2010年2月9日
发明者单自兴, 宋少军 申请人:武汉大学