专利名称：<sup>18</sup>F标记肿瘤抑制剂Monastrol的前体化合物及制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种^F标记肿瘤抑制剂Monastrol的前体化合物及制备方法和用途c
背景技术：
Monastrol(4-(3-羟基苯基)-5-乙氧羰基-6_甲基_3， 4_ 二氢嘧啶_2 (1H)-硫 酮)能特异地与肿瘤细胞高表达的纺锤体驱动蛋白(kinesin spindle protein, KSP/ Eg5)结合并抑制Eg5的活性，使双极纺锤体不能正确形成，导致有丝分裂停滞和肿瘤细胞 凋亡。在肿瘤的可视化诊疗中,F-Monastrol是潜在的正电子发射型断层显像(Positron Emission Tomography, PET)的显像剂。本发明公开了 18F标记合成18F-Monastrol的一种 前体化合物4- (3-羟基-4-硝基苯基)-5-乙氧羰基-6-甲基-3， 4- 二氢嘧啶_2 (1H)-硫 酮。
EtO Monastrol 18F_Monastrol 参考文献 [l]Mayer T U，et al. Science 1999，286，971—974. [2]Sakowicz R，et al. Cancer Res 2004，64，3276-3280. [3]K即oor T M， et al. J Cell Biol 2000， 150，975-988. [4]Hansen G M，et al. Oncogene 1999，18，6531-6539. [5]Kappe C 0 Acc. Chem. Res. 2000， 33， 879-888. [6]Tang S， et al. Nucl. Med. Biol. 2007， 34， 995—1002.
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种^F标记肿瘤抑制剂Monastrol的 前体化合物及制备方法和用途。，标记肿瘤抑制剂Monastrol的前体化合物的命名为4_(3_羟基_4_硝基苯
基)_5-乙氧羰基-6-甲基-3， 4- 二氢嘧啶-2 (1H)-硫酮，其结构式为
、
s
、
iz-H
3<formula>formula see original document page 4</formula> 18F标记肿瘤抑制剂Monastro 1的前体化合物的制备方法是将5毫摩尔3_羟基4-硝基苯甲醛、5-6毫摩尔乙酰乙酸乙酯、5-7. 5毫摩尔硫脲、0. 5-1毫摩尔催化剂和10-15毫升乙腈加入反应器中，加热至回流反应2-10小时，冷却，浓縮除去乙腈后剩余物用50-60毫升体积比l : 1乙酸乙酯和水溶解后，分去水相，有机相用30毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥2小时，浓縮的剩余物用硅胶柱层析分离，得到4-(3-羟基-4-硝基苯基)-5-乙氧羰基-6-甲基-3， 4- 二氢嘧啶-2 (1H)-硫酮。
所述的催化剂为氯化钴、氯化铁、氯化镍、氯化锌、三氟甲磺酸铜、浓盐酸或磷酸。
18F标记肿瘤抑制剂Monastro 1的前体化合物用于合成18F标记肿瘤抑制剂Monastrol。 本发明与现有技术相比具有的有益效果是合成方法简单快速，原料易得。为合成18F标记肿瘤抑制剂Monastrol提供了简捷的途径。
具体实施例方式以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容
实施例14- (3-羟基-4-硝基苯基)-3， 4- 二氢嘧啶_2 (1H)-硫酮的合成
在一支25毫升单口瓶中加入5毫摩尔3-羟基4-硝基苯甲醛、5毫摩尔乙酰乙酸乙酯、5毫摩尔硫脲、0. 5毫摩尔氯化镍、0. 5毫摩尔浓盐酸和10毫升乙腈，加热至回流反应2小时，冷却至室温，浓縮除去乙腈后剩余物用50毫升体积比1 : 1乙酸乙酯和水溶解后，分去水相，有机相用30毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥2小时，浓縮的剩余物用硅胶柱层析分离，得到4- (3-羟基-4-硝基苯基)-5-乙氧羰基-6-甲基-3， 4- 二氢嘧啶-2(lH)-硫酮0.34克，收率为20X，所用洗脱剂为正己烷乙酸乙酯=3 : 1。
IR(KBr) :3367，3220，3012，2952，1712，1692，1644，1576，1522，1488，1459，1436，1231，1099cm—1 ; 'HNMR (500MHz ， CDC13) : S = 1. 23—1. 26 (t， 3H) ， 2. 50 (s， 2H) ， 4. 12—4. 18 (m， 2H)，5. 30 (s， 1H) ， 6. 84-6. 86 (d， 1H) ， 6. 94 (s， 1H) ， 8. 00-8. 01 (s， 1H); 13CNMR(500MHz， CDC13) : S = 14. 54， 23. 81， 42. 28， 60. 66， 102. 06， 118. 06，
119. 35，125. 77，132. 92，152. 46，154. 26，155. 40，159.57，166.74 ;HRMS :calcd for C14H15N305S ([M]+) 337. 0732， found 337. 0725. 实施例24- (3-羟基-4-硝基苯基)_3， 4_ 二氢嘧啶_2 (1H)-硫酮的合成 在一支25毫升单口瓶中加入5毫摩尔3-羟基4_硝基苯甲醛、6毫摩尔乙酰乙酸
乙酯、7. 5毫摩尔硫脲、0. 5毫摩尔氯化钴、0. 5毫摩尔浓盐酸和15毫升乙腈，加热至回流反
应4小时，冷却至室温，浓縮除去乙腈后剩余物用50毫升体 比1 : l乙酸乙酯和水溶解
后，分去水相，有机相用30毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥2小时，浓縮的剩余物用硅胶柱层析分离，得到4_(3-羟基-4-硝基苯基)-5-乙氧羰基-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2(lH)-硫酮0.56克，收率为33X，所用洗脱剂为正己烷乙酸乙酯=3 : 1。
实施例34- (3-羟基-4-硝基苯基)_3， 4_ 二氢嘧啶_2 (1H)-硫酮的合成
在一支25毫升单口瓶中加入5毫摩尔3-羟基4_硝基苯甲醛、5. 5毫摩尔乙酰乙酸乙酯、6毫摩尔硫脲、0. 5毫摩尔氯化钴、0. 5毫摩尔磷酸和15毫升乙腈，加热至回流反应4小时，冷却至室温，浓縮除去乙腈后剩余物用50毫升体积比1 : l乙酸乙酯和水溶解后，分去水相，有机相用30毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥2小时，浓縮的剩余物用硅胶柱层析分离，得到4- (3-羟基-4-硝基苯基)-5-乙氧羰基-6-甲基-3， 4- 二氢嘧啶-2(lH)-硫酮0.51克，收率为30X，所用洗脱剂为正己烷乙酸乙酯=3 : 1。
实施例44- (3-羟基-4-硝基苯基)-3， 4- 二氢嘧啶_2 (1H)-硫酮的合成
在一支25毫升单口瓶中加入5毫摩尔3-羟基4-硝基苯甲醛、5. 5毫摩尔乙酰乙酸乙酯、6. 5毫摩尔硫脲、1毫摩尔浓盐酸和15毫升乙腈，加热至回流反应10小时，冷却至室温，浓縮除去乙腈后剩余物用50毫升体积比1 : 1乙酸乙酯和水溶解后，分去水相，有机相用30毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥2小时，浓縮的剩余物用硅胶柱层析分离，得到4-(3-羟基-4-硝基苯基)-5-乙氧羰基-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2(lH)-硫酮O. 17克，收率为10%，所用洗脱剂为正己烷乙酸乙酯=3 : 1。
实施例54- (3-羟基-4-硝基苯基)_3， 4_ 二氢嘧啶_2 (1H)-硫酮的合成
在一支25毫升单口瓶中加入5毫摩尔3-羟基4_硝基苯甲醛、6毫摩尔乙酰乙酸乙酯、7. 5毫摩尔硫脲、1毫摩尔三氟甲磺酸铜和15毫升乙腈，加热至回流反应5小时，冷却至室温，浓縮除去乙腈后剩余物用50毫升体积比1 : 1乙酸乙酯和水溶解后，分去水相，有机相用30毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥2小时，浓縮的剩余物用硅胶柱层析分离，得到4- (3-羟基-4-硝基苯基)-5-乙氧羰基-6-甲基-3， 4- 二氢嘧啶-2(lH)-硫酮0.54克，收率为32X，所用洗脱剂为正己烷乙酸乙酯=3 : 1。
权利要求
一种18F标记肿瘤抑制剂Monastrol的前体化合物，其特征在于命名为4-(3-羟基-4-硝基苯基)-5-乙氧羰基-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-硫酮，其结构式为FSA00000032122900011.tif
2. —种如权利要求l所述^F标记肿瘤抑制剂Monastrol的前体化合物的制备方法，其特征在于将5毫摩尔3-羟基4-硝基苯甲醛、5-6毫摩尔乙酰乙酸乙酯、5-7. 5毫摩尔硫脲、0. 5-1毫摩尔催化剂和10-15毫升乙腈加入反应器中，加热至回流反应2-10小时，冷却，浓縮除去乙腈后剩余物用50-60毫升体积比l : 1乙酸乙酯和水溶解后，分去水相，有机相用30毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥2小时，浓縮的剩余物用硅胶柱层析分离，得到4- (3-羟基-4-硝基苯基)-5-乙氧羰基-6-甲基-3， 4- 二氢嘧啶_2 (1H)-硫酮。
3. 根据权利要求1所述的一种18F标记肿瘤抑制剂Monastrol的前体化合物，其特征在于所述的催化剂为氯化钴、氯化铁、氯化镍、氯化锌、三氟甲磺酸铜、浓盐酸或磷酸。
4. 一种如权如权利要求1所述^F标记肿瘤抑制剂Monastro1的前体化合物的用途，其特征在于用于合成18F标记肿瘤抑制剂Monastrol。
全文摘要
本发明公开了一种18F标记肿瘤抑制剂Monastrol的前体化合物及制备方法和用途。它是将5毫摩尔3-羟基4-硝基苯甲醛、5-6毫摩尔乙酰乙酸乙酯、5-7.5毫摩尔硫脲、0.5-1毫摩尔催化剂和10-15毫升乙腈加入反应器中，加热至回流反应2-10小时，冷却，浓缩除去乙腈后剩余物用50-60毫升体积比1∶1乙酸乙酯和水溶解后，分去水相，有机相用30毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥2小时，浓缩的剩余物，用硅胶柱层析分离，得到4-(3-羟基-4-硝基苯基)-5-乙氧羰基-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-硫酮。本发明合成方法简单快速，原料易得。为合成18F标记肿瘤抑制剂Monastrol提供了简捷的途径。
文档编号C07D239/22GK101781259SQ201010115079
公开日2010年7月21日 申请日期2010年3月1日 优先权日2010年3月1日
发明者宋汪泽, 张宏, 詹祖金, 雷鸣 申请人:浙江大学