专利名称：一种厄贝沙坦氢溴酸盐及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种厄贝沙坦氢溴酸盐及其制备方法。所述的厄贝沙坦氢溴酸盐中水 的质量百分比含量为3. 5% -7%，其乂-射线粉末衍射图如图1所示，以衍射角2 e表示， 在8. 1， 11. 0， 12. 7， 14. 7， 15. 1，22. 1，22. 9， 23. 2， 26. 4， 31. 5处有特征峰；还包含在衍射角2 9° = 7. 3， 13. 9， 17. 5， 17. 9， 21. 5， 25. 7， 28. 1，29. 5，34. 9处的特征峰。DSC差示扫描量热
图谱可以观察到两个吸热峰，对应的峰顶温度分别为138士2t:和199±rC。 本发明所述的厄贝沙坦氢溴酸盐的具体制备方法如下将厄贝沙坦与溶剂混合制
成溶液或悬浮液，溶剂体积与厄贝沙坦质量比为l-10mL/g ;然后与氢溴酸溶液混合，氢溴
酸溶液中氢溴酸的质量与厄贝沙坦质量比为1 : 2.6-5.3;连续搅拌，溶液澄清后开始滴加
溶析剂，溶析剂体积与溶剂的体积比为I-IO : 1 ;加晶种或自发出晶后养晶，溶析剂滴加完
毕后晶浆经固液分离后洗涤、干燥得到厄贝沙坦氢溴酸盐。 所述溶剂为醇、酮、卤代烃或酰胺类单一溶剂或混合溶剂。优选乙醇、异丙醇、丙 酮、丁酮、氯仿、氯甲烷、甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二恶烷或二甲亚砜中的一种 或多种溶剂组合成的混合溶剂。 所述溶析剂为酯类、醚或烷烃中的一种或混合溶析剂。优选水、乙酸乙酯、乙酸丁
酯、乙醚、丙醚、环己烷或正戊烷中的一种或多种溶剂组合成的混合溶析剂。 本发明所得到的厄贝沙坦氢溴酸盐粒度可调，粒度分布集中，表面光洁，产品流动
性好，结晶度高，静电性低，有利于工业操作。且产品性质稳定，不易分解，便于储运和使用。 本发明所述的制备方法常温下即可进行，过程操作简单且便于对产品的粒度控
制。该工艺过程的试剂种类可选择面宽、适应性强，可选择廉价且工业生产中便于回收的试
剂降低成本，或搭配不同试剂以适应特定情况。
图1 :厄贝沙坦氢溴酸盐的X射线粉末衍射图。
图2 :实施例3的厄贝沙坦氢溴酸盐的X射线粉末衍射图。
图3 :实施例9的厄贝沙坦氢溴酸盐的X射线粉末衍射图。
图4 :厄贝沙坦氢溴酸盐的差示扫描量热图谱。 具体实施实例
实施例 将3g厄贝沙坦加入到结晶器中，加入30mL乙醇，使厄贝沙坦溶解于溶剂中。加入 浓度40%的氢溴酸1. 41g，搅拌使反应完全，溶液澄清。开始滴加水至出晶后停止滴加，养 晶15-30分钟，继续加入水，水的加入总量为60mL，溶液pH值不高于2。抽滤，水洗。产品 5(TC下干燥5小时，得到厄贝沙坦氢溴酸盐，其中水的质量百分含量为7^，产品的X射线 粉末衍射特征峰位置以2 e表示为8. 12， 11. 05， 12. 7， 14. 67， 15. 16,22. 13,22. 94,23. 2， 26. 34,31. 45，图谱如图1所示。DSC差示扫描量热图谱有两个吸热峰，对应的峰顶温度分别 为138. TC和199. 3"C，如图4所示。
实施例2 将3g厄贝沙坦加入到结晶器中，加入3mL四氢呋喃，使厄贝沙坦呈浆状分散于溶 剂中。加入40X的氢溴酸1.78g，搅拌使反应完全。开始滴加乙酸乙酯，乙酸乙酯加入量共 30mL。抽滤，乙酸乙酯洗涤。产品置于常温下自然干燥3小时，得到厄贝沙坦氢溴酸盐，其中 水的质量百分含量为5%，产品的X射线粉末衍射特征峰位置以2 e表示为8. 06， 10. 94， 12. 63， 14. 74， 15. 06,22. 05,22. 86,23. 16,26. 47,31. 47。DSC差示扫描量热图谱有两个吸热峰，对应的峰顶温度分别为139. 5"和199. 8°C。
实施例3 将3g厄贝沙坦加入到结晶器中，加入26mL丙酮，使厄贝沙坦溶解。加入40 %的 氢溴酸1.97g，搅拌使反应完全，溶液澄清。开始滴加环己烷至出晶后停止滴加，养晶15-20 分钟，继续加入环己烷，环己烷加入量总共250mL。抽滤，水洗。产品9(TC下干燥5小时，得 到厄贝沙坦氢溴酸盐，其中水的质量百分含量为3. 5%，产品的粉末衍射结果如图2所示。 DSC差示扫描量热图谱有两个吸热峰，对应的峰顶温度分别为138. (TC和198. 3°C。
实施例4 将5g厄贝沙坦加入到结晶器中，加入20mL二恶烷，厄贝沙坦溶解于溶剂中。加入 40X的氢溴酸2.36g，搅拌使反应完全。开始滴加乙醚50mL。抽滤，水洗。产品5(TC下干 燥5小时，得到厄贝沙坦氢溴酸盐，其中水的质量百分含量为5X，产品经X射线粉末衍射得 到的特征峰位置以2 e表示为在8. 15， 11. 07， 12. 63， 14. 61， 15. 13,22. 16,22. 88,23. 26， 26. 48,31. 55，还包含在衍射角2 9° = 7. 35， 13. 99， 17. 58， 17. 97,21. 5， 28. 1,29. 53处的 特征峰。DSC差示扫描量热图谱有两个吸热峰，对应的峰顶温度分别为140. (TC和198. 3°C。
实施例5 将5g厄贝沙坦加入到结晶器中，加入40mL氯仿，使厄贝沙坦溶解或分散于溶剂 中。加入40X的氢溴酸4.8g，搅拌使反应完全，溶液澄清。开始滴加乙酸乙酯+乙醚至出 晶后停止滴加，养晶15-20分钟，继续加入至加入总量达到320mL。抽滤，乙酸乙酯洗涤。产 品室温下自然干燥，得到厄贝沙坦氢溴酸盐，其中水的质量百分含量为4.8X，产品经X射 线粉末衍射得到的特征峰位置以2 e表示为在8. 13， 11. 08， 12. 74， 14. 78， 15. 16,22. 01， 22. 87， 23. 22， 26. 44， 31.5处有特征峰，还包含在衍射角2 9° = 7. 25， 13. 9， 17. 46， 17. 96，
21. 58,25. 74,29. 5，34. 9处的特征峰。DSC差示扫描量热图谱有两个吸热峰，对应的峰顶温 度分别为136. (TC和198. (TC。 实施例6 将5g厄贝沙坦加入到结晶器中，加入8mLN， N- 二甲基乙酰胺，厄贝沙坦溶解于溶 剂中。加入40%的氢溴酸4. 17g，搅拌使反应完全。开始滴加水40mL。抽滤，水洗。产品 5(TC下干燥5小时，得到厄贝沙坦氢溴酸盐，其中水的质量百分含量为6.5X，产品经X射 线粉末衍射得到的特征峰位置以2 e表示为在8. 11， 11. 07， 12. 73， 14. 70， 15. 1，22. 17，
22. 9， 23. 12， 26. 4， 31. 45处有特征峰，还包含在衍射角2 9° = 7. 23， 13. 89， 17. 45， 21. 56，
25. 7， 29. 46,34. 89处的特征峰。DSC差示扫描量热图谱有两个吸热峰，对应的峰顶温度分 别为139. 4"和198. 3°C。 实施例7 将5g厄贝沙坦加入到结晶器中，加入10mL二甲亚砜，厄贝沙坦溶解于溶剂中。加 入40%的氢溴酸3. 2g，搅拌使反应完全。开始滴加乙醚60mL。抽滤，水洗。产品5(TC下干燥 5小时，得到厄贝沙坦氢溴酸盐，其中水的质量百分含量为5.3X，产品经X射线粉末衍射得 到的特征峰位置以2 e表示为在8. 03， 10. 92， 12. 67， 14. 78， 15. 18,22. 01,22. 83,23. 13，
26. 37,31. 45处有特征峰，还包含在衍射角2 9° =13. 89， 17. 59,21. 54,25. 67,28. 19， 34. 88处的特征峰。DSC差示扫描量热图谱有两个吸热峰，对应的峰顶温度分别为137. 4°C 和200. 0°C。
实施例8 将5g厄贝沙坦加入到结晶器中，加入25mL乙醇和四氢呋喃混合溶剂，该混合溶 剂中乙醇和四氢呋喃物质的量之比为4 : l，厄贝沙坦溶解于溶剂中。加入40%的氢溴酸 4.8g，搅拌使反应完全。开始滴加水100mL。抽滤，水洗。产品5(TC下干燥5小时，得到厄 贝沙坦氢溴酸盐，其中水的质量百分含量为5. 8X，产品经X射线粉末衍射得到的特征峰位 置以2 e表示为在8. 13， 11. 08， 12. 72， 14. 77， 15. 14,22. 1,22. 89,23. 24,26. 44,31. 58处 有特征峰，还包含在衍射角2 9° = 7. 3， 13. 87， 17. 42， 18. 01,21. 59,28. 17,29. 45处的特 征峰。DSC差示扫描量热图谱有两个吸热峰，对应的峰顶温度分别为138. 8t:和198. 6°C。
实施例9 将5g厄贝沙坦加入到结晶器中，加入28mL乙醇、四氢呋喃和N， N-二甲基乙酰 胺混合溶剂，该溶剂中乙醇、四氢呋喃、N， N-二甲基乙酰胺的物质的量之比为8 :4:1， 厄贝沙坦溶解于溶剂中。加入40X的氢溴酸2.36g，搅拌使反应完全。开始滴加乙醚+戊 烷+乙酸乙酯混合溶析剂200mL，该混合溶析剂中乙醚、戊烷、乙酸乙酯的物质的量之比为 1:2:5。抽滤后产品5(TC下干燥5小时，得到厄贝沙坦氢溴酸盐，其中水的质量百分含 量为3. 5%，产品粉末衍射图如图3所示。DSC差示扫描量热图谱有两个吸热峰，对应的峰 顶温度分别为139. 6"和199. 1°C。
实施例10 将5g厄贝沙坦加入到结晶器中，加入30mL异丙醇，厄贝沙坦分散于该溶剂中。加 入40X的氢溴酸2.5g，搅拌使反应完全。开始滴加正戊烷混合溶析剂150mL。抽滤后产品 6(TC下干燥，得到厄贝沙坦氢溴酸盐，其中水的质量百分含量为3.5X，产品经X射线粉末 衍射得到的特征峰位置以2 9表示为在8. 1，11.05，12. 78,14. 68,15. 12,22. 11,22.96， 23. 16,26. 45,31. 45处有特征峰，还包含在衍射角2 9° = 7. 23， 13. 86， 17. 45， 17. 96， 21. 58， 25. 67， 28. 17， 34. 86处的特征峰。DSC差示扫描量热图谱有两个吸热峰，对应的峰顶 温度分别为137. rC和198. 2°C。
实施例11 将5g厄贝沙坦加入到结晶器中，加入35mL氯甲烷，使厄贝沙坦分散。加入40%的 氢溴酸4. 2g，搅拌使反应完全，溶液澄清。开始滴加环己烷至出晶后停止滴加，养晶15-20 分钟，继续加入丙醚，丙醚加入量总共250mL。抽滤，水洗。产品9(TC下干燥3小时，得到厄 贝沙坦氢溴酸盐，其中水的质量百分含量为3.8X，产品经X射线粉末衍射得到的特征峰位 置以2 9表示为在8. 07， 11. 00， 12. 65,14. 74,15. 18,22. 06,22. 88,23. 12， 26. 34， 31. 46处 有特征峰，还包含在衍射角2 9° = 13. 89， 17. 5， 17. 96， 21. 58， 25. 78， 29. 46， 34. 85处的特 征峰。DSC差示扫描量热图谱有两个吸热峰，对应的峰顶温度分别为139. 3t:和199.6°C。
实施例12 将5g厄贝沙坦加入到结晶器中，加入10mL甲酰胺，使厄贝沙坦溶解或分散于溶剂 中。加入40%的氢溴酸3g，搅拌使反应完全，溶液澄清。开始滴加水至出晶后停止滴加，养 晶15-20分钟，继续加入至加入总量达到100mL。抽滤，水洗涤。产品室温下自然干燥，得到 厄贝沙坦氢溴酸盐，其中水的质量百分含量为4. 8X，产品经X射线粉末衍射得到的特征峰 位置以2 e表示为在8. 13， 11. 05， 12. 67， 14. 66， 15. 01,22. 12,22. 87,23. 16,26. 36,31. 55 处有特征峰，还包含在衍射角2 9° = 7. 35， 17. 58， 17. 96， 21. 58， 25. 73， 28. 20， 35. 0处的特征峰。DSC差示扫描量热图谱有两个吸热峰，对应的峰顶温度分别为136. 8t:和199. 1°C 。
实施例13 将10g厄贝沙坦加入到结晶器中，加入80mL丁酮，使厄贝沙坦分散于溶剂中。加入 浓度40%的氢溴酸5g，搅拌使反应完全，溶液澄清。开始滴加乙酸丁酯至出晶后停止滴加， 养晶15-30分钟，继续加入乙酸丁酯，乙酸丁酯的加入总量为60mL。抽滤。产品5(TC下干燥， 得到厄贝沙坦氢溴酸盐，其中水的质量百分含量为4X，产品经X射线粉末衍射得到的特 征峰位置以2 e表示为在8. 18， 11. 05， 12. 63， 14. 71， 15. 16,22. 14,22. 88,23. 18,26. 34， 31. 44处有特征峰，还包含在衍射角2 9° = 7. 33， 13. 83， 17. 42， 17. 9， 25. 63， 28. 02， 29. 54 处的特征峰。DSC差示扫描量热图谱有两个吸热峰，对应的峰顶温度分别为138.5t:和 198. 7°C。 本发明公开和提出了厄贝沙坦氢溴酸盐及其制备方法，本领域技术人员可通过借 鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数、结构设计等环节实现。本发明的产品和方法已通过 例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述方 法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似 的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。
权利要求
一种厄贝沙坦氢溴酸盐，其特征是厄贝沙坦氢溴酸盐中水的质量含量3.5％-7％。
2. 如权利要求l所述的厄贝沙坦氢溴酸盐，其特征是所述的厄贝沙坦氢溴酸盐的X-射 线粉末衍射特征峰位置，以2 e表示分别在8. 1， 11. 0， 12. 7， 14. 7， 15. 1，22. 1，22. 9， 23. 2， 26. 4，31. 5。
3. 如权利要求1或2所述的厄贝沙坦氢溴酸盐，其特征是所述的厄贝沙坦氢溴酸盐的 X-射线粉末衍射特征峰位置，以2 e表示还包含在7. 3， 13. 9， 17. 5， 17. 9， 21. 5， 25. 7， 28. 1， 29. 5， 34. 9。
4. 如权利要求1、2或3所述的任意一项厄贝沙坦氢溴酸盐，其特征是DSC差示扫描量 热图谱可以观察到两个吸热峰，对应的峰顶温度分别为138士2t:和199±rC。
5. —种厄贝沙坦氢溴酸盐的制备方法，其特征是将厄贝沙坦与溶剂混合制成溶液或 悬浮液，溶剂体积与厄贝沙坦质量比为l-10mL/g ;然后与氢溴酸溶液混合，氢溴酸溶液中 氢溴酸的质量与厄贝沙坦质量比为1 : 2.6-5.3;连续搅拌，溶液澄清后开始滴加溶析剂， 溶析剂体积与溶剂的体积比为1-10 : 1 ;加晶种或自发出晶后养晶，溶析剂滴加完毕后，晶 浆经固液分离后洗涤、干燥得到厄贝沙坦氢溴酸盐。
6. 如权利要求5所述的厄贝沙坦氢溴酸盐的制备方法，其特征是所述溶剂为醇、酮、卤 代烃或酰胺类单一溶剂或混合溶剂。
7. 如权利要求5或6所述的厄贝沙坦氢溴酸盐的制备方法，其特征是所述溶剂为乙醇、 异丙醇、丙酮、丁酮、氯仿、氯甲烷、甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二恶烷或二甲亚 砜中的一种或多种溶剂组合成的混合溶剂。
8. 如权利要求5所述的厄贝沙坦氢溴酸盐的制备方法，其特征是所述溶析剂为酯类、 醚或烷烃中的一种或混合溶析剂。
9. 如权利要求5或8所述的厄贝沙坦氢溴酸盐的制备方法，其特征是所述溶析剂为水、 乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、丙醚、环己烷或正戊烷中的一种或多种溶剂组合成的混合溶析 剂。
全文摘要
本发明涉及一种厄贝沙坦氢溴酸盐及其制备方法。将厄贝沙坦与溶剂混合制成溶液或悬浮液，溶剂体积与厄贝沙坦质量比为1-10mL/g；然后与氢溴酸溶液混合，氢溴酸溶液中氢溴酸的质量与厄贝沙坦质量比为1∶2.6-5.3；连续搅拌，溶液澄清后开始滴加溶析剂，溶析剂体积与溶剂的体积比为1-10∶1；加晶种或自发出晶后养晶，溶析剂滴加完毕后晶浆经固液分离后洗涤、干燥得到厄贝沙坦氢溴酸盐。本发明所得到的厄贝沙坦氢溴酸盐粒度可调，粒度分布集中，表面光洁，产品流动性好，结晶度高，静电性低，有利于工业操作。且产品性质稳定，不易分解，便于储运和使用。
文档编号C07D403/10GK101781287SQ20101013303
公开日2010年7月21日 申请日期2010年3月26日 优先权日2010年3月26日
发明者侯宝红, 尹秋响, 张美景, 王林, 王永莉, 王静康, 陈巍, 鲍颖, 龚俊波 申请人:天津大学