专利名称：阿利吉仑中间体反-1,4-二溴-2-丁烯的制备方法
技术领域：
本发明涉及高血压蛋白酶抑制剂阿利吉仑(aliskiren)的中间体反_1，4_ 二溴-2- 丁烯的制备及其提纯方法。
背景技术：
阿利吉仑是新一代非肽类肾素阻滞药，是应用早期的肾素阻滞药复合物的晶体结 构分析和电子计算机模式所设计出来的一种新型化合物，没有以前肾素阻滞药中延伸的类 似缩胺酸的结构。是一种强有效的、低分子量(相对分子量为610)、非肽类、高度选择性的 肾素阻滞药。于2007年3月最先在美国获准上市，单独或联用于高血压的控制；2008年1 月，由阿利吉仑与双氢噻嗪组成的复方制剂也获得了 FDA的上市许可。阿利吉仑能在第一环节阻断RAS系统，降低肾素活性，减少AngII和醛甾酮的生 成，不影响缓激肽和前列腺素的代谢，起到降血压和治疗心血管疾病的作用。从目前研究来 看阿利吉仑是强效的、高度选择性的、口服有效的、长效的新一代抗高血压药物。虽然和血 管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和醛固酮受体阻断剂的作用机制一样， 但所不同的是，阿利吉仑直接作用的部位是肾素。在爱尔兰进行的II期临床试验证实，阿 利吉仑能有效降低轻中度高血压患者的血压水平；在III期临床试验中，受试者在开始治 疗的2周内就出现了明显的降压效果。此外，阿利吉仑与厄贝沙坦的对比试验也证实了阿 利吉仑对轻中度高血压患者的疗效。因为阿利吉仑有着很好的临床治疗高血压和慢性肾病的效果，目前备受各大制药 公司的瞩目，而中间体反-1，4-二溴-2- 丁烯是合成阿利吉仑的关键中间体。目前公开的制备反-1，4- 二溴-2- 丁烯的合成方法有很多种。US7470822中报道了将丁二烯溶解在四氯化碳中，滴加入液溴，反应结束后蒸馏 除去溶剂，再将蒸馏底物用正己烷重结晶得到1，4_ 二溴-2-丁烯。Hurd等(Journal of AmericanChemical Society，1939 年，61 卷，249 页)和 SKINNER 等(Journal of American ChemicalSociety, 1950年，72卷，1648页)也提到丁二烯与溴反应结束后，蒸馏除去反应溶 剂以及低沸点的杂质，然后将蒸馏底物用溶剂结晶得到1，4_ 二溴-2- 丁烯。US4626544报道了用顺_1，4_ 丁烯二醇为原料与三溴化磷反应生成顺_1，4_ 丁 烯二溴，后用碘异构化生成反-1，4- 二溴-2- 丁烯，该专利未进一步报道提纯反-1，4- 二 溴-2- 丁烯的方法，该路线实验过程中会生成较多的异构体杂质顺-1，4- 二溴-2- 丁烯，以 及少量的1，2，3，4_四溴丁烷。上述方法的共同的缺点是过度溴化产物，S卩1，2，3，4_四溴丁烷很难通过结晶的 方法除去，重结晶后仍含有至少1 %的过度溴化产物。而反-1，4- 二溴-2- 丁烯作为阿 利吉仑的关键中间体，在质量上有非常严格的要求，因此开发一种制备高纯度反-1，4- 二 溴-2- 丁烯的方法很有意义。
发明内容
本发明的目是提供一种制备高纯度的反-1，4- 二溴-2- 丁烯的新方法，特别是提 供一种有效方法降低了反-1，4- 二溴-2- 丁烯中所含的过度溴化杂质1，2，3，4-四溴丁烷。具体而言，本发明提供了一种制备高纯度反-1，4-二溴-2-丁烯的方法，该方法包 括以下步骤
(a) 丁二烯与溴素在溶剂中进行反应；(b)反应结束后，通过减压蒸馏收集富含反-1，4-二溴-2-丁烯的馏分；(c)将所收集的富含反-1，4- 二溴-2- 丁烯的馏分用溶剂进行结晶。上述方法中，其中步骤(a)反应的溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中 的任一种或它们的混合溶剂，更优选二氯甲烷；反应温度优选为-25°C 60°C，更优选 为-15°C 20°C ；反应时间优选为0. 5 20小时，更优选1 8小时。反应结束后，首先通过蒸馏除去反应溶剂，再接着减压蒸馏收集富含反-1，4- 二 溴-2-丁烯的馏分。上述减压蒸馏的过程中，优选控制真空度在1000帕 1500帕范围内， 收集60°C 90°C范围内的馏分；更优选控制真空度在1000帕 1500帕范围内，收集70 80°C范围内的馏分。将收集的富含反-1，4- 二溴-2- 丁烯的馏分在适当的溶剂中进行结晶，其中结晶 溶剂优选为甲醇、乙醇、丙醇、甲苯、正己烷或环己烧，更优选为乙醇。作为本发明的另一方面，本发明还提供了一种降低反-1，4-二溴-2-丁烯中所 含的杂质1，2，3，4_四溴丁烷的方法，其特征在于用减压蒸馏的方法收集含反-1，4-二 溴-2- 丁烯的馏分。本发明与现有技术相比，制备得到的产品纯度高，异构体杂质顺-1，4-二溴-2-丁 烯、1，2_二溴丁烯、特别是过度溴化杂质1，2，3，4_四溴丁烷均在0.2%以下；而且本发明提 供的方法，操作简单、环境友好、总收率较高，非常适合工业化生产。
具体实施例方式实施例170. Og 丁二烯加入到1200ml 二氯甲烷中，冷却到_10 10°C，加入172. 6g液溴， 保温_5 _15°C并搅拌5小时，反应结束后常压蒸馏除去溶剂，得到228. 4g固体粗品。对 粗品进行减压蒸馏，控制真空度在IOOOPa 1500Pa范围内，收集70 80°C范围内的馏分， 得到187. 5g白色固体。将280ml无水乙醇加入到上述的白色固体中，搅拌下加热到70°C使 其溶解，冷却到室温析出沉淀，过滤烘干后得到168. 7g白色固体，总收率为73. 1%。产物中反-1，4-二溴-2-丁烯GC纯度99.86%，单个最大杂质0. 13%。实施例270. Og 丁二烯加入到1200ml 二氯甲烷中，冷却到_10 10°C，加入172. 6g液溴， 保温_5 -15°C搅拌5小时，反应结束完后常压蒸馏除去溶剂，得到228. 4g固体粗品。对 粗品进行减压蒸馏，控制真空度在IOOOPa 1500Pa范围内，收集70 80°C范围内的馏分， 得到187. 5g白色固体。将560ml正己烷加入到上述的白色固体中，搅拌下加热到70°C使其 溶解，冷却到室温析出沉淀，过滤烘干后得到150. Og白色固体，总收率为65%。产物中反-1，4- 二溴-2- 丁烯GC纯度99. 52 %，单个最大杂质0.2%。
权利要求
一种制备高纯度反-1，4-二溴-2-丁烯的方法，包括以下步骤(a)丁二烯与溴素在溶剂中进行反应；(b)反应结束后，通过减压蒸馏收集富含反-1，4-二溴-2-丁烯的馏分；(c)将所收集的富含反-1，4-二溴-2-丁烯的馏分用溶剂进行结晶。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙 酯任一种或它们的混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)的反应温度为_25°C 60°C，更优选 为-15°C 20°C。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)反应时间为0.5 20小时，更优选为1 8小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)所述减压蒸馏过程中，优选控制真空度在 IOOOPa 1500Pa范围内，收集50°C 90°C溜分。
6.根据权利要求5所述的方法，其中步骤(b)所述减压蒸馏过程中，优选控制真空度在 IOOOPa 1500Pa范围内，收集70 80°C内的馏分。
7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(c)的结晶溶剂优选为甲醇、乙醇、丙醇、甲 苯、正己烷或环己烷。
8.根据权利要求7所述的方法，其中步骤(c)的结晶溶剂优选为乙醇。
9.一种降低反-1，4-二溴-2-丁烯中所含的杂质1，2，3，4_四溴丁烷的方法，其特征在 于用减压蒸馏的方法收集含反-1，4- 二溴-2- 丁烯的馏分。
全文摘要
本发明提供一种制备高纯度的反-1，4-二溴-2-丁烯的新方法，特别是提供一种有效方法降低了反-1，4-二溴-2-丁烯中所含的过度溴化杂质1，2，3，4-四溴丁烷，其特征在于用减压蒸馏的方法收集含反-1，4-二溴-2-丁烯的馏分。
文档编号C07C21/14GK101811932SQ20101016247
公开日2010年8月25日 申请日期2010年4月10日 优先权日2010年4月10日
发明者张文灵, 王鹏, 甘立新 申请人:浙江华海药业股份有限公司