专利名称：L-谷氨酰胺硝酸盐的制备方法
技术领域：
本发明属于一种氨基酸硝酸盐的制备方法，具体是一种产品质量好、收率高、成本低的L-谷氨酰胺硝酸盐的制备方法。
背景技术：
氨基酸是构成动物营养所需蛋白质的基本物质。一般人们自身生成或通过食物能 获得满足身体需要的各种氨基酸。但在特殊的情况下如生病、受伤或大运动量锻炼的情况 下，为了恢复体内各种代谢的平衡，增强免疫力和运动员增加肌肉力量及尽快恢复体力，就 需要额外补充各种氨基酸。L-谷氨酰胺(glutamine)别名L_谷氨酸_5_酰胺；L-谷酰胺。是L-谷氨酸的 5_位酰胺。天然存在的谷氨酰胺为L型，是中性无毒物质，容易透过细胞膜。生物体内代谢 过程产生有毒害性的氨一般通过谷氨酰胺合成酶催化与谷氨酸结合形成谷氨酰胺，以谷氨 酰胺形式由血液运送到肝脏，经酶催化分解成谷氨酸和氨，再经尿素循环，使氨转化为无毒 的尿素排出体外，因此是生物体内氨的主要运输形式。L-谷氨酰胺是人体内含量最丰富的氨基酸，占骨骼肌全部自由氨基酸的60%，占 全身的20%。通常L-谷氨酰胺主要在肌肉、肝脏中合成，而肠细胞、肾细胞、免疫细胞的正 常功能需要靠消耗L-谷氨酰胺来维持。补充L-谷氨酰胺可提高人体内的自然生长激素水 平，抑制肌肉蛋白分解有助于减轻肌肉酸痛和修复肌肉损伤进一步增强肌肉的合成作用。 同时，由于保证了免疫细胞L-谷氨酰胺的供给，从而保证了免疫细胞的功能，提高人体运 动能力和免疫功能，减少感染性疾病的发生率。另外，运动后即刻联合补充L-谷氨酰胺与 碳水化合物有利于肌糖原的恢复。L-谷氨酰胺不是必需氨基酸，它在人体内可由L-谷氨酸、L-缬氨酸、L-异亮氨酸 合成。在伤病、营养状态不佳或高强度运动等应激状态下，机体对谷氨酰胺的需求量增加， 以致自身合成不能满足需要，需要外部补充。L-谷氨酰胺是消化道粘膜蛋白的构成成分之一。是治疗肠胃溃疡的有效药物。 L-丙氨酰L-谷氨酰是治疗胃溃疡及十二指肠溃疡的首选药。它能通过血脑屏障促进代谢， 提高脑机能，是脑代谢重要营养剂。常用于胃肠道溃疡修复，儿童智力发育不良、酒精中毒、 癫痫病、人脑功能恢复等方面。最近美国有关方面研究发现，氨基酸的硝酸盐更有利于氨基酸在体内的吸收，因 此将L-谷氨酰胺制作成L-谷氨酰胺硝酸盐，将更容易转化成L-谷氨酰胺，被身体吸收。因 此其使用时剂量会更小，口服吸收效率会更高。但是目前世界上还没有工业化生产L-谷氨 酰胺硝酸盐产品的厂家。
发明内容
为解决L-谷氨酰胺硝酸盐规模化生产的问题，本发明提供一种能够工业化生产 并且收率高，产品纯度高的谷氨酰胺硝酸盐的制备方法。
本发明所采取的技术方案是①在10°C 25°C温度下搅拌中将硝酸加入到L-谷 氨酰胺中，L-谷氨酰胺与硝酸的摩尔比是1 1 1. 1;反应温度在40°C 65°C，溶液逐渐 澄清；用硝酸调节溶液PH为1 2 ；随后向减压脱水后的溶液中加入乙醇，L-谷氨酰胺与 乙醇的重量比为1 1;搅拌均勻，逐步降温至10°C 25°C，将析出的结晶进行固液分离； 结晶物60°C 70°C干燥，得L-谷氨酰胺硝酸盐成品，固液分离后的液体为母液继续循环使 用；②在10°C 25°C温度下搅拌中将L-谷氨酰胺加入到步骤①产生的母液中，搅拌均勻， 加入硝酸，L-谷氨酰胺与硝酸的摩尔比是1 1 1. 1;反应温度在40°C 65°C，溶液逐渐 澄清；用硝酸调节溶液PH为1 2 ；随后向减压脱水后的溶液中加入乙醇，L-谷氨酰胺与 乙醇的重量比为1 1;搅拌均勻，逐渐降温至10°C 25°C，将析出的结晶进行固液分离； 结晶物60°C 70°C干燥，得L-谷氨酰胺硝酸盐成品，固液分离后的液体为母液继续循环使 用。所述L-谷氨酰胺硝酸盐的制备方法①在20°C 士2°C时将硝酸加入到L-谷氨酰 胺中，L-谷氨酰胺与硝酸的摩尔比是1 1 ；反应温度在55°C 士5°C，溶液逐渐澄清，用硝 酸调节溶液PH为2 ；随后向减压脱水后的溶液中加入乙醇，L-谷氨酰胺与乙醇的重量比为 1 1 ；搅拌均勻，逐渐降温至20°c 士2°C，将析出的结晶进行固液分离；结晶物60°C 70°C 干燥，得L-谷氨酰胺硝酸盐成品。固液分离后的液体为母液继续循环使用。②在20°C 士2°C 温度下搅拌中将L-谷氨酰胺加入到步骤①产生的母液中，搅 拌均勻，加入硝酸，L-谷氨酰 胺与硝酸的摩尔比是1 1 ；反应温度为55°C 士5°C，溶液逐渐澄清，用硝酸调节溶液pH为 2;随后向减压脱水后的溶液中加入乙醇，L-谷氨酰胺与乙醇的重量比为1 1;搅拌均勻， 逐渐降温至20°C 士2°C，将析出的结晶进行固液分离；结晶物60°C 70°C干燥，得L-谷氨 酰胺硝酸盐成品，固液分离后的液体为母液继续循环使用。上述步骤①中减压脱水量为硝酸中所含的水分，步骤②中减压脱水量为母液的重量。减压的温度为65°C以下，压力在500毫米汞柱以上。步骤①和②中加入乙醇的浓度在95%以上。本发明具有的优点和积极效果是本发明采用L-谷氨酰胺和硝酸在常压下反应， 反应条件温和。本发明采用的原料是食品级的L-谷氨酰胺和高纯度的硝酸，所以生产出来 的产品质量好，杂质少，不用重结晶纯度就达到99%以上，既保证了质量，又节省了工序和 生产时间，提高了生产效率。本发明利用首次生产时产生的母液反复循环使用，提高了产品 的收率，达到98%以上。降低了成本。本发明的制备工艺路线合理、简单，适合工业化大生 产。
具体实施例方式本发明为了保证L-谷氨酰胺硝酸盐的质量采用了高品质的原料，即食品级的 L-谷氨酰胺与化学试剂级的硝酸，原料中所含杂质极少，保证生产出来的L-谷氨酰胺硝酸 盐产品质量好，不用重结晶纯度就达到99%以上。本发明的制备方法中L-谷氨酰胺与硝酸的摩尔比为1 1，但为了使L-谷氨酰胺 反应完全，硝酸的投入量可比L-谷氨酰胺略大些。范围在1 1.1。本发明采用的硝酸浓 度为65 68%，为了保证与1摩尔L-谷氨酰胺的摩尔比基本在1至1. 1摩尔之间，硝酸的加入量随着浓度不同会有一定变化。由于L-谷氨酰胺在水中的溶解度大，硝酸中的水就能将L-谷氨酰胺全溶，因此 反应不用加水。L-谷氨酰胺与硝酸的反应是放热反应，为了让避免反应剧烈，升温过快，散 热不及时引起失火，应该控制硝酸加入的速度，并且反应开始时温度必须在10°C 25°C之 间，最好是20°C 士2°C。由于低温影响反应速度，为了加快反应，在硝酸加入完毕后升高反 应溶液的温度，一般温度在65°C以下，最好在55°C 士5°C。反应温度不能超过65°C，否则 L-谷氨酰胺会受到破坏，影响最后产品的收率。随着温度升高，反应速度加快，溶液越来越 澄清，在此过程中始终进行搅拌，使反应物分布均勻，反应加快。当溶液完全澄清时反应结 束。随着温度升高，反应速度加快，溶液越来越澄清，至溶液完全澄清。此时反应结束。本发明产品L-谷氨酰胺硝酸盐呈酸性，pH应该为2。一般在反应结束前测pH，如果酸度小，滴加硝酸，用硝酸控制溶液PH为2，因为生产时硝酸的摩尔比略大于L-谷氨酰 胺，所以如果PH在2与1之间是允许的，不会影响产品质量。由于L-谷氨酰胺在乙醇中的溶解度很小，所以利用醇析将L-谷氨酰胺硝酸盐分 离出来。由产品性质及工业生产成本所决定，本发明醇析采用的是95%以上的乙醇，最好为 无水乙醇。L-谷氨酰胺与乙醇的重量比是1 1。为了加快结晶析出，采用降低温度的方 法，冷却温度为10°C 25°C。本实施例冷却温度在20°C 士2°C。为了保证乙醇浓度，需要在反应结束后将水分(母液)除去，在首次生产时是将硝 酸中的水分去除，以后生产是将加入的母液去除。本发明脱水的方法不限，实施例采用减压 法将水与母液分离出去。减压脱水的温度为50°C 65°C，真空度为500毫米汞柱以上。本发明对分离方法没有限制，凡是适合L-谷氨酰胺硝酸盐分离的方法都可以使 用，本发明采用离心方法进行固液分离。本发明对干燥的方法没有限制，凡是适合L-谷氨酰胺硝酸盐干燥的方法都可以 使用，干燥的温度不能超过70°C，否则L-谷氨酰胺硝酸盐会分解，质量受到影响。本发明由于L-谷氨酰胺硝酸盐在反应溶液中的溶解度大，在结晶物分离后剩余 的母液中还含有许多L-谷氨酰胺硝酸盐，因此母液可以继续循环使用，这样首次生产时收 率只有30%多，但以后利用母液产生时收率可达到近100%。极大地提高了生产率。为能进一步了解本发明的发明内容、特点及功效，兹列举以下实施例详细说明如 下实施例1向容器中倒入100千克L-谷氨酰胺，在20°C 士2°C时边搅拌边加入66千克66% 的硝酸，混合均勻。加完硝酸后逐步加温至55°C 士5°C，溶液随着温度升高逐渐澄清。检测 PH，用硝酸调节溶液pH为2。溶液澄清后在50°C减压脱水，真空度为500毫米汞柱以上。向 脱水后的溶液中加入100千克无水乙醇，搅拌均勻。逐渐将温度降到21°C 士2°C，出现结晶 物，将结晶物与液体离心分离。分离出的结晶物70°C干燥，得L-谷氨酰胺硝酸盐成品。液 体作为母液继续循环使用。实施例2在20°C 士2°C条件下向实施例1中产生的约100千克母液中加入100千克L-谷氨 酰胺，搅拌均勻后加入66千克66%的硝酸，混合均勻。加完硝酸后逐步加温至45°C 士 5°C， 溶液随着温度升高逐渐澄清，检测PH，用硝酸调节溶液的pH为2。溶液澄清后在60°C减压脱水100千克，真空度为500毫米汞柱以上。向脱水后的溶液中加入100克无水乙醇。搅拌均勻，逐渐将温度降到18°C 士2°C，出现结晶物，将结晶物与液体离心分离，分离出的结 晶物65°C干燥，得L-谷氨酰胺硝酸盐成品。液体作为母液继续反复循环使用，实施例3在20°C 士2°C条件下向实施例2中产生的约100千克母液中加入100千克L-谷 氨酰胺，搅拌均勻后加入66千克66%的硝酸，混合均勻。控制硝酸加入速度及反应温度，使 反应温度逐渐达到40°C，不用外部加温，溶液随着搅拌逐渐澄清，检测pH，用硝酸调节溶液 的PH为2。溶液澄清后在55°C减压脱水100千克，真空度为500毫米汞柱以上。向脱水后 的溶液中加入100克无水乙醇。搅拌均勻，后将温度降到13°C 士2°C，逐渐出现结晶物，将 结晶物与液体离心分离，分离出的L-谷氨酰胺硝酸盐湿品60°C干燥，得L-谷氨酰胺硝酸盐 成品。液体作为母液继续反复循环使用。
权利要求
一种L-谷氨酰胺硝酸盐的制备方法，其特征在于①在10℃～25℃温度下搅拌中将硝酸加入到L-谷氨酰胺中，L-谷氨酰胺与硝酸的摩尔比是1∶1～1.1；反应温度在40℃～60℃，溶液逐渐澄清；用硝酸调节溶液pH为1～2；，随后向减压脱水后的反应物中加入乙醇，L-谷氨酰胺与乙醇的重量比为1∶1；搅拌均匀，逐渐降温至10℃～25℃，将析出的结晶进行固液分离；结晶物60℃～70℃干燥，得L-谷氨酰胺硝酸盐成品；固液分离后的液体为母液继续循环使用；②在10℃～25℃温度下搅拌中将L-谷氨酰胺加入到步骤①产生的母液中，搅拌均匀，加入硝酸，L-谷氨酰胺与硝酸的摩尔比是1∶1～1.1；反应温度在40℃～60℃，溶液逐渐澄清；用硝酸调节溶液pH为1～2；随后向减压脱水后的溶液中加入乙醇，L-谷氨酰胺与乙醇的重量比为1∶1；搅拌均匀，逐渐降温至10℃～25℃，将析出的结晶进行固液分离；结晶物60℃～70℃干燥，得L-谷氨酰胺硝酸盐成品，固液分离后的液体为母液继续循环使用。
2.根据权利要求1所述的L-谷氨酰胺硝酸盐的制备方法，其特征在于①在 20°C 士2°C时将硝酸加入到L-谷氨酰胺中，L-谷氨酰胺与硝酸的摩尔比是1 1;反应温 度为55°C 士5°C，溶液逐渐澄清，用硝酸调节溶液pH为2 ；反应结束后在搅拌中加入乙醇， L-谷氨酰胺与乙醇的重量比为1 1 ；搅拌均勻，逐渐降温至20°C 士2°C，出现结晶，将析 出的结晶进行固液分离；结晶物60°C 70°C干燥，得L-谷氨酰胺硝酸盐成品，固液分离 后的液体为母液继续循环使用；②在20°C 士2°C温度下搅拌中将L-谷氨酰胺加入到步骤 ①产生的母液中，搅拌均勻，加入硝酸，L-谷氨酰胺与硝酸的摩尔比是1 1;反应温度在 550C 士5°C，溶液逐渐澄清，用硝酸调节溶液pH为2 ；随后向减压脱水后的溶液中加入乙醇， L-谷氨酰胺与乙醇的重量比为1 1 ；搅拌均勻，逐渐降温至20°C 士2°C，将析出的结晶进 行固液分离；结晶物60°C 70°C干燥，得L-谷氨酰胺硝酸盐成品，固液分离后的液体为母 液继续循环使用。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的L-谷氨酰胺硝酸盐的制备方法，其特征在于步 骤①中减压脱水量为硝酸中所含的水分；步骤②中减压脱水量为母液的重量。
4.根据权利要求3所述的L-谷氨酰胺硝酸盐的制备方法，其特征在于减压脱水的温度 为50°C 60°C，真空度在500毫米汞柱以上。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的L-谷氨酰胺硝酸盐的制备方法，其特征在于步 骤①和②中加入乙醇的浓度在95%以上。
全文摘要
本发明公开了一种L-谷氨酰胺硝酸盐的制备方法，步骤如下在10℃～25℃温度下搅拌中将硝酸加入到L-谷氨酰胺中，L-谷氨酰胺与硝酸的摩尔比是1∶1～1.1；反应温度在40℃～60℃，溶液逐渐澄清；用硝酸调节溶液pH为1～2；，随后向减压脱水后的反应物中加入乙醇，L-谷氨酰胺与乙醇的重量比为1∶1；搅拌均匀，逐渐降温至10℃～25℃，将析出的结晶进行固液分离；结晶物60℃～70℃干燥，得L-谷氨酰胺硝酸盐成品；固液分离后的液体为母液继续循环使用；本发明采用食品级L-谷氨酰胺和化学试剂级硝酸在常压下反应，反应条件温和。工艺合理简单，能够工业化大生产。本发明制备出来的产品质量好，纯度达到99％以上。收率高，达到95％以上。
文档编号C07C231/12GK101817762SQ20101017238
公开日2010年9月1日 申请日期2010年5月14日 优先权日2010年5月14日
发明者张国基 申请人:天津天成制药有限公司