专利名称：一种邻位卤代醇的合成方法
技术领域：
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种邻位卤代醇的合成方法S。
背景技术：
氯代醇是一类非常重要的有机合成中间体((a)Tetrahedr0n Lett. 1982,23, 4217-4220. (b) J. Org. Chem. 1989，54，4966-4970. (c) J. Org. Chem. 1979，44，3105-3109· (d) J. Am. Chem. Soc. 1988，110，2248-2256. (e). Synlett 1991，248-250. (f) Tetrahedron Asymmetry 1997，8，903_907.)，可用于合成具有多种生物活性的海洋天然产物((a)Nat. Prod. Rep. 1984，251-280. (b) Nat. Prod. Rep. 1986，1-33. (c) Pure App 1. Chem. 1986，58， 395-406. (d)J.Am.Chem.Soc. 1986,108,7801-7811. (e)Tetrahedron Lett. 1998,39, 5181-5184.)、非天然氨基酸(Chem. Commun. 1990，1018-1019)和多种不对称合成中所用的 手性试剂(Tetrahedron =Asymmetry 1994，5，239-246)，也是制备β -肾上腺素阻断剂的重 要中间体((a) J. Org. Chem. 1992, 57,6003-6005and referencestherein. (b)Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998,8(21)，3031-3036.)。目前，文献报道的合成氯代醇的方法主要有以下两种1.以环氧化物为底物进行合成。所用开环氯代试剂有=(MeO)2BCl (Australian Journal ofChemistry 2006，59 (11)，834-836)、高氯酸锂及 TMSCl(Catalysis Communications 2007，8，2198—2203)、β—cyclodextrin 及氯化锂 / 氯化亚砜(Synthetic Communications 2005,35,2195-2201)>PPh3/NCS(Canadian Journal of Chemistry 2006, 84，69-75)、 SiCl4/HMPA(Journal of OrganicChemistry 1998，63，2428-2429)、离子液 体[AcMIm] Cl (Journal of Organic Chemistry 2005，70，4517-4519)和氯化锂 / 醋酸 (Tetrahedron Letters 2002，43，3781-3782)等。其中，以苯乙烯环氧化物为底物时，在(Me0)2BCl、LiC104/TMSCl、PPh3/NCS或者 SiCl4AMPA条件下都可以开环反应得到以氯取代到苄位为主的产物，同时有少量羟基取代 到苄位的产物生成，反应收率为50-97%不等
<formula>formula see original document page 3</formula>(MeO)2BCl, LiC104/TMSCl, PPh3/NCS, or SiCl4/HMPA文献(TetrahedronLetters，2002，43 (20)，3781-3782)还报道了以 1,2,3,4- 0 氢萘-1，2-环氧化物为底物进行开环氯代时，得到的仍然是氯取代到苄位的产物，并且羟
基与氯原子有顺式构型也有反式构型的产物存在，没有立体选择性<formula>formula see original document page 4</formula>
在β -⑶/SOCl2或者离子液体[AcMIm]Cl条件下，也可以将苯乙烯环氧化物开环， 得到的是羟基取代到苄位的产物，收率分别为92%和87%
<formula>formula see original document page 4</formula>β -CD/S0C12, or [AcMlm] Cl虽然上述两个反应的区域选择性较高，但未见有应用于环内苄位双键底物的报 道，反应的立体选择性不明。并且，以环氧化物为底物进行羟氯化反应，需要先将双键化合 物氧化成环氧化物才可进行，多一步反应步骤，使得该方法不够简便。2.以双键化合物为底物进行合成。所用试剂有NBS/NIS及 β -cyclodextrin(Journal ofMolecular Catalysis A =Chemical 2006，258，10—14)、NBS/ NIS 及醋酸铵(Journal of MolecularCatalysis A =Chemical 2007，269，17-21)。采用上述两种方法，分别以苯乙烯和IH-茚为底物时，均得到羟基取代到苄位的
产物<formula>formula see original document page 4</formula>
β -cd/NXS，NH40Ac/NXSX = Br, 1or
<formula>formula see original document page 4</formula> β -cd/nxs，nh40ac/nxsX = Br, 1本发明曾以1，2- 二氢萘为底物，参照上述文献条件，将NBS换为NCS，在醋酸铵条 件下反应，结果并没有生产所期望的羟氯化产物，可见该两种方法都只能合成邻位的溴代 醇和碘代醇，不能合成氯代醇。<formula>formula see original document page 4</formula>NCS/ 硫脲，NCSac，or Nal04/LiCl用NCS/ 硫脲(Tetrahedron Letters, 2008，49，1425-1427)作反应试剂、以 IH-茚为底物时，得到的也是羟基取代到苄位的产物，但含有一定比例的顺式产物，立体选择性 较差。本发明曾参照该文献的方法，以苯乙烯为底物进行反应，结果仅以56%的收率得到 羟基取代到苄位的羟氯化产物，收率不高。在NCSac条件下，以苯乙烯为底物时，只能以 71%的收率得到羟基取代到节位的产物(Journal of the Brazilian Chemical Society, 2003，14(5)，832-835)，在高碘酸钠 / 氯化锂 / 稀硫酸(Organic Letters, 2003, 5 (23)， 4501-4504)条件下，苯乙烯也可以转化为苄位羟基、β-位氯代的产物，但高碘酸钠的条件 在反应时还会得到部分双卤代的产物，文献报道的收率为81%。本发明曾尝试了以4-甲 基-7，8-二氢-2Η-苯并[h]色烯-2-酮为底物，在高碘酸钠/氯化锂/稀硫酸条件下反 应，结果并没有反应发生，当又使用与文献相同的底物即苯乙烯为底物进行反应时，仍然没 有得到所希望的羟氯化产物。
<formula>formula see original document page 5</formula>当以氯化铜为催化剂，加入手性配体可以得到中等到较高ee值的邻位氯代醇产 物(Journalof Organometallic Chemistry，2002，656，168-176)，但该反应要求底物是端 烯，这就限制了该反应的应用范围。综上所述，烯烃的羟卤化反应虽然可以为制备邻位卤代醇提供更直接简便的方 法，但是目前的反应体系多存在收率不稳定、选择性差以及不适用于含有活性官能团的底 物等局限性，所以开展具有普遍底物适用性、高收率、高区域选择性和立体选择性的羟卤化 反应方法学研究是一项具有重要学术意义和应用价值的研究工作。
发明内容
本发明的目的是为克服现有技术的不足，提供一种邻位卤代醇的合成方法。本发明公布了一种邻位卤代醇的合成方法，该方法以苄位双键化合物为原料，采 用提供卤源的试剂、酸化试剂及溶剂，合成制备邻位卤代醇，其化学反应式为
<formula>formula see original document page 5</formula>X = Cl, Br Ar，R=芳基，烷基本发明中所使用的酸化试剂选自(25，3幻-3-羟基-2-(4_甲基苯磺酰氨基)丁酸 1、稀盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸或苯甲酸中的一种<formula>formula see original document page 6</formula>所述的化合物1的化学名为(25，3幻-3-羟基-2-(4_甲基苯磺酰氨基)丁酸(英 文名(2S, 3R) -3-hydroxy-2- (4-methylphenylsulfonamido) butanoic acid)。本发明种所使用的溶剂为体积比1 1的叔丁醇与水。本发明中所使用的卤源试剂为氯源时，选自氯胺T三水合物(英文名=Chloramine Ttrihydrate，2)、N-氯代丁二酰亚胺(NCS，3)、1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲(英文名 1, 3-dichloro_5, 5-dimethylhydantoin, 4),其结构为
<formula>formula see original document page 6</formula>
所述的化合物2的化学名为对甲苯磺酰胺氯化钠三水合物(英文名 sodiumchloro(tosyl)amide trihydrate)0<formula>formula see original document page 6</formula>
当本发明使用氯源时，还需要使用催化剂K2OsO2 (OH)4、高碘酸钠或高锰酸钾中的一种。本发明优选的反应是以对甲苯磺酰胺氯化钠三水合物为氯源、(2S，3R)-3_羟 基-2-(4_甲基苯磺酰胺基)丁酸为酸化试剂、叔丁醇/水(体积比1 1)为溶剂的条件 下，苄位双键化合物可以较高收率获得α-羟基-β-氯代芳香化合物。与现有技术条件相 比，本发明的反应具有高度区域选择性(α-羟基-β-氯代产物)和立体选择性(反式构 型)，收率较高( 80 %以上)，操作简单易行，反应条件温和，试剂廉价易得，是原创性的合 成邻位氯代醇(英文名Wicinalchlorohydrins)的新方法。本发日月的另一目的是扩亥合成^fi去的底物范_。本发明所述的卤源试剂为溴源时，溴源选自N-溴代乙酰胺(英文名 N-bromoacetamide, 5)，N-溴代丁二酰亚胺(NBS，6)，CuBr2 或 LiBr 中的一种
<formula>formula see original document page 7</formula> 化学反应式为<formula>formula see original document page 7</formula>本发明优选的反应条件是在以N-溴代乙酰胺为溴源、(2S，3R) _3_羟 基-2-(4-甲基苯磺酰胺基)丁酸为酸化试剂、叔丁醇/水(1 1)为溶剂的条件下，苄位 双键化合物可以较高收率获得α-羟基-β-溴代(反式)芳香化合物。与现有技术条件 相比，本发明的反应具有高度区域选择性和立体选择性，收率高( 80%以上)，反应时间 短( 30min)，反应条件温和，操作简单易行，试剂廉价易得，是原创性的合成邻位溴代醇 (英文名:Vicinal bromohydrins)的新方法。本发明的另一目的是扩展该合成方法的底物范围。本发明的有益效果在于提供了一种反应条件温和、底物适用范围广泛、以较高收 率、高区域选择性和立体选择性合成邻位卤代醇的新方法及其应用。
图1是本发明实施例5中化合物19的X-射线单晶衍射图。
具体实施例方式下面的实施例是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明的范围。通过下述各 实施例将有助于进一步理解本发明，但并不限制本发明的内容。本发明的合成方法可以进 一步用代表性的化学反应体现如下实施例1以4-甲基-7，8 二氢苯并[h]色烯-2-酮(7)为底物进行羟氯化反应研究<formula>formula see original document page 7</formula>
将化合物l(274mg，lmmol)，溶于3mL t-Bu0H/H20(l 1)溶液中，加入化合物 7 (105mg, 0. 5mmol)，不能完全溶解，反应液变混浊，加入氯胺T三水合物(141mg，0. 5mmol)， K2OsO2 (OH) 4(1. 8mg，0. 005mmol)。反应3天后，TLC显示原料消失，反应液中加入水稀释反应 液，再用乙酸乙酯(4mLX3)萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过 滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物8为白色固体107mg，收率81 %，mp 187 0C (decomposed) · 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2· 12-2. 17 (m，1H，8_H)，2· 43 (s，3H，4_CH3)， 2. 45-2. 52 (m, 1H, 8_H)，2. 81-2. 91 (m, 1H, 7_H)，3. 14-3. 19 (m, 1H, 7_H)，3. 71 (brs, 1H, -OH)， 4. 51-4. 53(m，1H，9-H)，5. 35(d，J = 2. 4Hz，1H，10—H)，6. 26 (s，1H，3_H)，7. 12 (d，J = 8. OHz, 1H，6-H)，7. 50 (d, J = 8. 4Hz, 1H, 5-H). MS (EI)m/z(% ) :264(M+，5. 59)，171(37. 04)， 155(33. 81)，108(13. 64)，107(22. 22) ,91 (100. 00) ,89(10. 23)，65 (28. 44) ,63(11. 98). HRMS :calcd mass fOrC14H13O3Cl 264. 0553, found 264.0559。实施例2
以苯乙烯(9)为底物进行羟氯化反应研究
<formula>formula see original document page 8</formula>将化合物l(548mg，2mmol)放入 50mL 茄形瓶中，加入 7mL t_Bu0H/H20(l 1)溶 液，加入化合物 9 (104mg, Immo 1)，氯胺 T 三水合物(28 Img，lmmol)，K2OsO2 (OH) 4 (3. 6mg， O.Olmmol)，反应17小时后，TLC显示原料已消失，停止反应，反应液中加入水稀释反应液， 再用乙酸乙酯(5mLX3)萃取，合并有机相，有机相用水洗涤3次，再用饱和食盐水洗涤，无 水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物10为无色油状液 体 153mg，收率 98% =1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3. 04 (brs, 1H, -OH), 3. 54-3. 68 (m，2Η，2_Η)， 4. 78-4. 82 (m, 1Η, 1_Η)，7. 28-7. 33 (m, 5Η, Ph-H)。实施例3以4，8，8_三甲基-7，8-二氢苯并[h]香豆素(11)为底物进行羟氯化反应研究<formula>formula see original document page 8</formula>
将化合物1 (91mg，0. 332mmol)，溶于 2mL 的 t_Bu0H/H20 (1 1)溶液中，加入化合物 ll(40mg，0. 166mmol),氯胺 T 三水合物(47mg，0. 166mmol), K2OsO2 (OH) 4 (0. 8mg， 0.002mmol)，反应3天后，TLC显示原料完全消失，停止反应。反应液中加入水稀释反应 液，再用乙酸乙酯(4mLX3)萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过 滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物12为白色固体39mg，收率80% =1H 匪R(300MHz，CDCl3) δ 1. 00 (s，3Η，8_CH3)，1. 22 (s，3H，8_CH3)，2· 41 (s，3H，4_CH3)，2· 82 (s, 2H, 7-H)，4. 07-4. 12 (m, 2H, 9_H，-OH)，5. 25-5. 27 (m, 1H, 10-H)，6. 24 (s, 1H, 3_H)，7. 03 (d, J = 8. 4Hz，1H，6-H)，7· 48(d，J = 7. 8Hz, 1H,5-H). MS (EI) m/z( % ) :292 (M+，35. 03)， 239 (26. 27)，202 (91. 26)，174 (75. 76)，171 (59. 21)，155 (48. 73)，146 (53. 46)，91 (100. 00)。实施例4以1，2_ 二氢萘(13)为底物进行羟氯化反应研究<formula>formula see original document page 9</formula>
将化合物1 (1. lg,4mmol)放入 50ml 茄形瓶中，加入 20mL 的 t_Bu0H/H20(l 1) 溶液，加入化合物13 (260mg, 2mmol)，完全溶解，反应液澄清，加入氯胺T三水合物(564mg， 2mmol)，K2OsO2 (OH)4 (7. 2mg，0. 02mmol)，反应17小时后，TLC显示原料完全消失，停止反应， 加入水后，再用乙酸乙酯(5mLX3)萃取，合并有机相，有机相用水洗涤3次，再用饱和食盐 水洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到无色片状晶 体(14)285mg，收率 78%，mp 92-93°C (文献值91°C，Bulletin de la SocieteChimique de France 1962,41-5). 1H NMR(400MHz，CDC13) δ 2. 12—2. 22(m，1H，3_H)，2. 39—2.46 (m， 1H, 3-H)，2. 53 (d, J = 4. 5Hz, 1H, 2_H)，2. 88-3. 03 (m, 2H, 4_H)，4. 20-4. 25 (m, 1H, 1_H)， 4. 78-4. 81 (m, 1H, -OH)，7. 10-7. 12 (m, 1H, 7-H)，7. 21-7. 27 (m, 2H, 5_H，8_H)，7. 52-7. 55 (m, 1H,6-H)。实施例5以4-甲基-9，10- 二氢苯并[h]香豆素(15)为底物进行羟氯化反应研究<formula>formula see original document page 9</formula>将化合物1 (592mg，2. 16mmol)溶于 2mL 的 t_Bu0H/H20(l 1)溶液中，加入化合物 15 (230mg, 1. 08mmol)，氯胺 T 三水合物(305mg，1. 08mmol)，K2OsO2 (OH) 4 (3. 6mg, 0. Olmmol)，反应20小时后，TLC显示原料消失，停止反应，加入Na2SO3 (39mg，0. 31mmol)，室 温搅拌1小时后，加入5mL水溶解过量无机固体，再用乙酸乙酯(5mLX3)萃取，合并有机 相，用无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物16为白 色固体 232mg，收率 81%，mp 182_185°C . 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 16-2. 25 (m，1Η，9_Η)，
2.42 (s，3H, 4-CH3)，2. 49-2. 56 (m, 1H, 9-H)，2. 88 (s, 1H, -OH)，2. 96-3. 04 (m, 1H, 10—H)，
3.16-3. 24 (m, 1H, 10-H)，4. 21-4. 26 (m, 1H, 8-H)，4. 82-4. 85 (m, 1H, 7-H)，6. 27 (s, 1H, 3-H)， 7. 49-7. 53 (m，2H，5-H，6-H)。从化合物16的X-射线单晶衍射图(图1)中，本发明人可以确定其羟基是取代在 苄位的，且羟基与氯处于反式构型。从化合物16的旋光测试和手性HPLC分析结果可以确 定，该条件下得到的羟氯化产物是两个反式构型化合物的外消旋体。将少量化合物16置于IOOmL茄形瓶中，加入适量乙酸乙酯和氯仿的混合溶剂使 之溶解，室温放置数天，析出白色针状晶体。选取大小为0. 496mmX0. 411mmX0. 403mm的 单晶，在Bruker Smart CXD单晶衍射仪上，采用石墨单色化的Mo Κα (λ = 0. 071073nm) 辐射源，在室温(293K)以ω-2θ扫描方式收集数据，确证了如图1所示分子结构。分 子式=C14H13ClO3,分子量264. 69，晶体属斜方晶系，空间群为Ρ〗,。，晶胞参数为 α 二 5.1157 (10) Kb = 8.0771(15) A,c = 29.431 (6) A.V= 1216.1 (4) A3, Z = 4，Dc = 1. 446g/ em3, F(OOO) = 552，最终的偏离因子为 R[I > 2σ (I)] = 0. 0626,0. 1493，Rw = 0.0662， 0.1523。实施例6以7，8- 二氢苯并[h]香豆素(17)为底物进行羟氯化反应研究
<formula>formula see original document page 10</formula>将化合物1 (115mg，0. 42mmol)溶于 2mL 的 t_Bu0H/H20(l 1)溶液中，加入 化合物 17(35mg，0. 177mmol)，氯胺 T 三水合物(60mg，0. 21mmol)，K2OsO2 (OH) 4 (0. 9mg， 0. 002mmol)，反应液由白色逐渐变为黄色，72小时后TLC显示原料未完全消失，停止反 应，加入Na2SO3(20mg，0. 15mmol)，室温搅拌1小时后，加入5mL水溶解过量无机固体，再 用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱 层析分离，回收原料(17) 10mg，回收率29%，分离得到白色针状晶体(18)25mg，收率79% (扣除回收原料)=1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2. 16-2. 18 (m, 1Η，8_Η)，2· 45-2. 50 (m, 1Η,
8-Η)，2.86-2. 92 (m, 1H, 7-H)，3. 14-3. 19 (m, 1H, 7-H)，3. 38 (br, 1H, -OH)，4. 51-4. 54 (m, 1H,
9-H),5. 37 (d, J = 1. 5Hz，1H，10-H)，6. 39(d，J = 6. 9Hz，1H，3_H)，7. 10 (d，J = 6.0Hz， 1H，6-H)，7. 37(d，J = 6. OHz, 1H, 5-H), 7. 70 (d, J = 7. 2Hz, 1H, 4-H). MS (EI)m/z( % )250 (M+)，252 (17. 18)，250 (50. 50)，197 (82. 44)，188 (78. 24)，160 (100. 00)，132 (49. 02)， 131 (28. 89) ,115 (15. 07) ,91 (26. 32). HRMS calcd mass for C13HnC103250. 0397, found 250.0395。实施例7以9，10- 二氢苯并[h]香豆素(19)为底物进行羟氯化反应研究<formula>formula see original document page 11</formula>
将化合物1 (273mg，1. (kimol)溶于 3mL 的 t_Bu0H/H20 (1 1)溶液中，加入化 合物 19(100mg，0· 50mmol)，氯胺 T 三水合物(144mg，0. 50mmol)，K2OsO2 (OH) 4 (1. 8mg, 0. 005mmol)，反应液由白色逐渐变为黄色，72小时后TLC显示原料未完全消失，停止反应， 加入Na2SO3(20mg，0. 15mmol)，室温搅拌1小时后，加入5mL水溶解过量无机固体，再用乙 酸乙酯萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分 离，回收原料(19) 19mg，回收率19%，分离得到白色固体(20) 85mg，收率83% (扣除回收原 料)=1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 16-2. 26 (m，1Η，9_Η)，2· 49-2. 56 (m，1Η，9_Η)，2· 96-3. 04 (m， 1Η, 10-Η)，3· 18-3. 25 (m, 1Η, 10-Η)，4. 20-4. 26 (m, 1Η，8_Η)，4· 84 (t，J = 7. 7Ηζ, 1Η，7_Η)，
6.42 (d, J = 9. 4Hz，1Η，3-Η)，7. 40(d，J = 8. 2Hz，1Η，6_Η)，7. 51 (d，J = 7. 8Hz，1Η，5_Η)，
7.70 (d, J = 9. 8Ηζ, 1Η，4_Η)，MS (EI)m/z( % ) :25θ0Τ，34. 50) ,215(17. 37)，198(14. 15)， 197 (42. 57)，188(100. 00)，187 (44. 58)，159 (25. 73)，131 (15. 52). Anal. Calcd for C13H11O3Cl :C,62. 29 ；Η，4· 42 ；Cl, 14. 14. Found :C，62. 29 ；Η，4· 43 ；Cl, 14. 82。实施例8以苯乙烯(9)为底物进行羟溴化反应研究<formula>formula see original document page 11</formula>
在反应瓶中加入将化合物 1 (546mg，2mmol)，CH3CONHBr (207mg, 1. 5mmol)溶于 4mL
的t-Bu0H/H20(l 1)溶液中，反应液为橙色，加入化合物9(104mg，lmmol)，反应30min后，
TLC显示原料消失，加入0. 5g无水Na2SO3淬灭反应。反应液中加入水稀释反应液，再用乙酸
乙酯(4mLX3)萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减
压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到无色液体(21)193mg，收率96% =1H NMR(⑶Cl3，400MHz)
δ 2. 72 (d, J = 2. 44，1H, -OH)，3. 58-3. 72 (m, 2H, -CH2Br)，4. 97-5. 00 (m, 1H, Ar-CH)，7.38-7. 45 (m, 5H, Ar-H)。实施例9以4-甲基苯乙烯(22)为底物进行羟溴化反应研究
<formula>formula see original document page 12</formula>在反应瓶中加入将化合物1 (546mg，2mmol)，CH3CONHBr (207mg, 1. 5mmol)溶于 4mL 的t-Bu0H/H20(l 1)溶液中，反应液为橙色，加入化合物22(1181^，1匪01)，反应201^11后， TLC显示原料消失，加入0. 5g无水Na2SO3淬灭反应。反应液中加入水稀释反应液，再用乙酸 乙酯(4mLX3)萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减 压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到无色液体(23)161mg，收率75% =1H NMR(⑶Cl3，400MHz) δ :2· 36 (s，3Η, -CH3) ,2. 61 (d, J = 2. 35,1H, -OH)，3. 51-3. 64 (m, 2H, -CH2Br)，4. 90 (d, J = 9. 00，1H, Ar-CH)，7. 19 (d, J = 7. 83，2H, Ar-H)，7. 27 (d, J = 8. 22，2H, Ar-H)。实施例10以4-甲氧基苯乙烯(24)为底物进行羟溴化反应研究<formula>formula see original document page 12</formula>
在反应瓶中加入将化合物1 (546mg，2mmol)，CH3CONHBr (207mg, 1. 5mmol)溶于 4mL 的t-Bu0H/H20(l 1)溶液中，反应液为橙色，加入化合物24(134mg，lmmol)，反应15min后， TLC显示原料消失，加入0. 5g无水Na2SO3淬灭反应。反应液中加入水稀释反应液，再用乙酸 乙酯(4mLX3)萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减 压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到无色液体(25) 194mg，收率84% =1H NMR(⑶Cl3，400MHz) δ :2. 61 (d，J = 2. 56，1H, -OH)，3. 50-3. 62 (m, 2H, -CH2Br)，3. 81 (s，3H, -OCH3)，4. 88 (d, J =
8.79，1H, Ar-CH)，6. 90 (dd, J = 6. 76,2. 2,1. 83, 2H, Ar-H)，7. 30 (dd, J = 6. 78,1. 46,1. 83， 2H, Ar-H)。实施例11以4-叔丁基苯乙烯(26)为底物进行羟溴化反应研究<formula>formula see original document page 12</formula>
在反应瓶中加入将化合物1 (546mg，2mmol)，CH3CONHBr (207mg, 1. 5mmol)溶于 4mL 的t-Bu0H/H20(l 1)溶液中，反应液为橙色，加入化合物26(170mg，lmmol)，反应30min后， TLC显示原料消失，加入0. 5g无水Na2SO3淬灭反应。反应液中加入水稀释反应液，再用乙酸 乙酯(4mLX3)萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减 压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到无色液体(27)203mg，收率79% =1H NMR(⑶Cl3，400MHz) δ :1. 30 (s，9Η，-CH3)，2. 59 (d, J = 2· 92，1Η, -OH)，3. 53-3. 65 (m, 2H, -CH2Br)，4. 89-4. 93 (m, 1H, -CHBr)，7. 31-7. 41(m, 4H, Ar-H)。实施例12以苯乙烯(1)为底物进行羟氯化反应研究
<formula>formula see original document page 13</formula>
将稀盐酸(2mmol)放入50mL茄形瓶中，加入7mL t_Bu0H/H20(l 1)溶液，加入 化合物 l(104mg，lmmol)，氯胺 T 三水合物(281mg，lmmol)，K2OsO2 (OH) 4 (3. 6mg，0. 01 讓ol)， 反应17小时后，TLC显示原料已消失，停止反应，反应液中加入水稀释反应液，再用乙酸乙 酯(5mLX3)萃取，合并有机相，有机相用水洗涤3次，再用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干 燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物13为无色油状液体153mg，收 率 98% 1H 匪R(300MHz，CDCl3) δ 3. 04(brs, 1H, -OH)，3. 54-3. 68 (m, 2H, 2-H)，4. 78-4. 82 (m, 1H, 1-H)，7. 28-7. 33 (m, 5H, Ph-H)。实施例13以4，8，8_三甲基-7，8_ 二氢苯并[h]香豆素(14)为底物进行羟氯化反应研究<formula>formula see original document page 13</formula>将对甲苯磺酸(0. 332mmol)，溶于 2mL 的 t-Bu0H/H20(l 1)))))))))溶液中，力口 入化合物 14(40mg，0. 166mmol)，N-氯代丁二酰亚胺(0. 166mmol)，高碘酸钠(0. 002mmol)， 反应3天后，TLC显示原料完全消失，停止反应。反应液中加入水稀释反应液，再用乙酸乙 酯(4mLX3)萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压 蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物15为白色固体39mg，收率80% =1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1. OO (s，3Η，8_CH3)，1. 22 (s,3H, 8_CH3)，2. 41 (s,3H, 4_CH3)，2. 82 (s,2H, 7_H)， 4. 07-4. 12 (m, 2H, 9_H，-OH)，5. 25-5. 27 (m, 1H, 10-H)，6. 24 (s, 1H, 3_H)，7. 03 (d, J = 8. 4Hz, 1H,6-H) ,7. 48 (d, J = 7. 8Hz，1H，5_H). MS (EI) m/z ( % ) :292 (M+，35. 03)，239 (26. 27)， 202 (91. 26)，174 (75. 76)，171 (59. 21)，155 (48. 73)，146 (53. 46)，91 (100. 00)。实施例14以1，2_ 二氢萘(16)为底物进行羟氯化反应研究<formula>formula see original document page 14</formula>将甲磺酸(4mmol)放入50ml茄形瓶中，加入20mL的t_Bu0H/H20(l 1)溶液，力口 入化合物16 (260mg, 2mmol)，完全溶解，反应液澄清，加入氯胺T三水合物(564mg，2mmol)， K2OsO2 (OH) 4(7. 2mg,0. 02mmol)，反应17小时后，TLC显示原料完全消失，停止反应，加入 水后，再用乙酸乙酯(5mLX3)萃取，合并有机相，有机相用水洗涤3次，再用饱和食盐水 洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到无色片状晶 体(17)285mg，收率 78%，mp 92-93°C (文献值91°C，Bulletin de la SocieteChimique de France 1962,41-5). 1H NMR(400MHz，CDC13) δ 2.12—2.22 (m，1H，3_H)，2. 39—2. 46(m， 1H, 3-H)，2. 53 (d, J = 4. 5Hz, 1H, 2_H)，2. 88-3. 03 (m, 2H, 4_H)，4. 20-4. 25 (m, 1H, 1_H)， 4. 78-4. 81 (m, 1H, -OH)，7. 10-7. 12 (m, 1H, 7_H)，7. 21-7. 27 (m, 2H, 5_H，8_H)，7. 52-7. 55 (m, 1H,6-H)。实施例15以4-甲基-9，10- 二氢苯并[h]香豆素(18)为底物进行羟氯化反应研究
<formula>formula see original document page 14</formula>将醋酸(2.16mmol)溶于 2mL 的 t_Bu0H/H20 (1 1)溶液中，加入化合物 18(230mg， 1.08讓01)，1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲(1. 08mmol)，高锰酸钾(0. Olmmol)，反应 20 小时后，TLC显示原料消失，停止反应，加入Na2SO3 (39mg，0. 31mmol)，室温搅拌1小时后，力口 入5mL水溶解过量无机固体，再用乙酸乙酯(5mLX3)萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干 燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物19为白色固体232mg，收率81%, mp 182-185°C . NMR(400MHz, CDC13) 8 2. 16-2. 25 (m, 1H,9-H), 2. 42 (s, 3H,4-CH3), 2. 49-2. 56 (m, 1H, 9-H)，2. 88 (s, 1H, -OH)，2. 96-3. 04 (m, 1H, 10-H)，3. 16-3. 24 (m, 1H, 10-H)， 4. 21-4. 26 (m, 1H, 8_H)，4. 82-4. 85 (m, 1H, 7_H)，6. 27 (s, 1H, 3_H)，7. 49-7. 53 (m, 2H, 5_H， 6-H)。从化合物19的X-射线单晶衍射图(图1)中，我们可以确定其羟基是取代在苄位 的，且羟基与氯处于反式构型。从化合物19的旋光测试和手性HPLC分析结果可以确定，该 条件下得到的羟氯化产物是两个反式构型化合物的外消旋体。将少量化合物19置于100mL茄形瓶中，加入适量乙酸乙酯和氯仿的混合溶剂使 之溶解，室温放置数天，析出白色针状晶体。选取大小为0. 496mmX0. 411mmX0. 403mm的 单晶，在Bruker Smart (XD单晶衍射仪上，采用石墨单色化的Mo Ka (A = 0. 071073nm) 辐射源，在室温(293K)以(0-2 0扫描方式收集数据，确证了如图1所示分子结构。分 子式C14H13C103，分子量264. 69，晶体属斜方晶系，空间群为PZfA，晶胞参数为 a = 5.1157 (10) k,b = 8.0771(15) A,c 二 29.431 (6) kV= 1216.1 (4) A3, Z = 4，Dc = 1. 446g/ cm3, F(000) = 552，最终的偏离因子为 R[I > 2o (I)] = 0. 0626,0. 1493，Rw = 0.0662， 0.1523。实施例16以7，8_ 二氢苯并[h]香豆素(20)为底物进行羟氯化反应研究<formula>formula see original document page 15</formula>将苯甲酸(0. 42mmol)溶于2mL的t_Bu0H/H20 (1 1)溶液中，加入化合物 20 (35mg, 0. 177mmol)，氯胺 T 三水合物(60mg, 0. 21mmol)，K20s02 (OH) 4 (0. 9mg, 0. 002mmol)， 反应液由白色逐渐变为黄色，72小时后TLC显示原料未完全消失，停止反应，加入 Na2S03(20mg,0. 15mmol)，室温搅拌1小时后，加入5mL水溶解过量无机固体，再用乙酸乙酯 萃取，合并有机相，用无水Na2S04干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，回 收原料(20) 10mg，回收率29%，分离得到白色针状晶体(21)25mg，收率79% (扣除回收原 料)"HNMR (300MHz，CDC13) 6 2. 16-2. 18 (m，1H，8_H)，2. 45-2. 50 (m，1H，8_H)，2. 86-2. 92 (m， 1H, 7-H)，3. 14-3. 19 (m, 1H, 7_H)，3. 38 (br, 1H, -OH)，4. 51-4. 54 (m, 1H, 9-H)，5. 37 (d, J = 1. 5Hz, 1H, 10-H) ,6. 39 (d, J = 6. 9Hz，1H，3_H)，7. 10 (d，J = 6. 0Hz，1H，6_H)，7. 37 (d，J =6. 0Hz，1H，5-H)，7. 70(d，J = 7. 2Hz，1H，4_H). MS (EI)m/z ( % ) :250 (M+)，252 (17. 18)， 250 (50. 50) , 197 (82. 44) , 188 (78. 24) , 160 (100. 00) , 132 (49. 02) , 131 (28. 89), 115(15. 07), 91 (26. 32).HRMS calcd mass forC13HnC103250. 0397，found 250.0395。实施例17以4-甲基苯乙烯(25)为底物进行羟溴化反应研究<formula>formula see original document page 16</formula> 在反应瓶中加入将化合物5(546mg，2mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(1. 5mmol)溶于 4mL的t-Bu0H/H20(l 1)溶液中，反应液为橙色，加入化合物25 (118mg，lmmol)，反应20min 后，TLC显示原料消失，加入0. 5g无水Na2S03.灭反应。反应液中加入水稀释反应液，再用乙 酸乙酯(4mLX3)萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2S04干燥。过滤干燥剂，减 压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到无色液体(26)161mg，收率75% ^ NMR(⑶Cl3，400MHz) 8 2. 36 (s, 3H, -CH3)，2. 61 (d，J = 2. 35，1H, -OH)，3. 51-3. 64 (m, 2H, -CH2Br)，4. 90 (d, J = 9. 00，1H, Ar-CH)，7. 19 (d, J = 7. 83，2H, Ar-H)，7. 27 (d, J = 8. 22，2H, Ar-H)。实施例18以4-甲氧基苯乙烯(27)为底物进行羟溴化反应研究
<formula>formula see original document page 16</formula>在反应瓶中加入将化合物5 (546mg, 2mmol)，CuBr2 (0. 75mmol)溶于 4mL 的 t_Bu0H/ H20(1 1)溶液中，反应液为橙色，加入化合物27(134mg，lmmol)，反应15min后，TLC显 示原料消失，加入0. 5g无水Na2S03淬灭反应。反应液中加入水稀释反应液，再用乙酸乙酯 (4mLX3)萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2S04干燥。过滤干燥剂，减压蒸 干溶剂，硅胶柱层析分离，得到无色液体(28) 194mg，收率84% ^ NMR(CDC13，400MHz) 6 2. 61 (d, J = 2. 56，1H, -OH)，3. 50-3. 62 (m, 2H, -CH2Br)，3. 81 (s，3H, -0CH3)，4. 88 (d, J = 8. 79，1H, Ar-CH)，6. 90 (dd, J = 6. 76,2. 2,1. 83, 2H, Ar-H)，7. 30 (dd, J = 6. 78,1. 46,1. 83， 2H, Ar-H)。实施例19以4-叔丁基苯乙烯(29)为底物进行羟溴化反应研究
<formula>formula see original document page 16</formula>
在反应瓶中加入将化合物 5(546mg，2mmol)，LiBr(l. 5mmol)溶于 4mL 的 t-BuOH/H20(1 1)溶液中，反应液为橙色，加入化合物29(170mg，lmmol)，反应30min后，TLC显示原料消失，加入0. 5g无水Na2S03淬灭反应。反应液中加入水稀释反应液，再用乙酸乙酯 (4mLX3)萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2S04干燥。过滤干燥剂，减压蒸 干溶剂，硅胶柱层析分离，得到无色液体(？’)20^、.收率79%:屯NMR(⑶Cl3，400MHz) 8 :1. 30 (s,9H, -CH3)，2. 59 (d, J = 2. 92，1H, -OH)，3. 53-3. 65 (m, 2H, CH2Br)，4. 89-4. 93 (m, 1H, -CHBr)，7. 31-7. 41 (m, 4H, Ar-H)。
权利要求
一种邻位卤代醇的合成方法，其特征在于，该方法以苄位双键化合物为原料，采用提供卤源的试剂、酸化试剂及溶剂，合成制备邻位卤代醇，其化学反应式为X＝Cl，Br Ar，R＝芳基，烷基。FSA00000119571700011.tif
2.按权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的酸化试剂选自(2S，3R)-3-羟 基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丁酸1、稀盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸或苯甲酸中的一种 <formula>formula see original document page 2</formula>
3.按权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为体积比1 1的叔丁醇与水。
4.按权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的卤源试剂为氯源，选自氯胺T三 水合物2、N-氯代丁二酰亚胺3或1，3- 二氯-5，5- 二甲基乙内酰脲4中的一种<formula>formula see original document page 2</formula>
5.按权利要求4所述的合成方法，其特征在于，还需要催化剂为K20s02(OH) 4、高碘酸钠 或高锰酸钾中的一种。
6.按权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的卤源试剂为溴源，选自N-溴代乙 酰胺5，N-溴代丁二酰亚胺6，CuBr2或LiBr中的一种<formula>formula see original document page 2</formula>
7.按权利要求5所述的合成方法，其特征在于，以苄位双键化合物为原料，以(2S， 3幻-3-羟基-2-(4_甲基苯磺酰胺基)丁酸为酸化试剂，对甲苯磺酰胺氯化钠三水合物为氯 源，K20s02(0H)4为催化剂，体积比1 1的叔丁醇与水为溶剂，合成制得a-羟基氯代 芳香化合物。 按权利要求6所述的合成方法，其特征在于，以苄位双键化合物为原料，以N-溴代乙 酰胺为溴源、(2S，3R)-3-羟基-2-(4-甲基苯磺酰胺基)丁酸为酸化试剂、体积比1 1的 叔丁醇与水为溶剂，合成制得a _羟基-溴代(反式)芳香化合物。
全文摘要
本发明属于有机合成领域，涉及一种邻位卤代醇的合成方法及其在有机化学上的应用。本发明以苄位双键化合物为原料，在以(2S，3R)-3-羟基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丁酸等为酸化试剂、对甲苯磺酰胺氯化钠三水合物等为氯源或以N-溴代乙酰胺等为溴源、叔丁醇与水体积比1∶1为溶剂的条件下，以高收率获得α-羟基-β-卤代芳香化合物。本发明具有高度区域选择性和立体选择性，操作简单易行，反应条件温和，试剂廉价易得，是原创性的合成邻位卤代醇的新方法，具有显著的科学意义及应用前景。
文档编号C07C33/50GK101830765SQ20101018480
公开日2010年9月15日 申请日期2010年5月15日 优先权日2010年5月15日
发明者张晶蕾, 王洁, 王洋 申请人:复旦大学