Ptp1b抑制剂及其合成和在制备治疗2型糖尿病药物中的应用的制作方法

文档序号:3479748阅读:284来源:国知局
专利名称:Ptp1b抑制剂及其合成和在制备治疗2型糖尿病药物中的应用的制作方法
技术领域
本发明涉及生物医药,具体地说是六种溴代化合物“(2'-溴-6' _ 二溴甲 基-3',4' - 二甲氧基苯基)_(2,3-二溴-4,5-二甲氧基苯基)-甲酮(1),3,4-二 溴-5-[(2'-溴-3',4' - 二羟基-6'-正丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1,2-苯二酚
(2),3,4-二溴-5-[(2'-溴-3',4'-二羟基-异丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1, 2-苯二酚(3),3,4-二溴-5-[(2'-溴-6'-正丁氧基甲基,4' -二羟基-苯 基)_ 甲基]-1,2-苯二酚(4),3,4-二溴-5-[(2'-溴-3',4' -二羟基_6'-异丁氧 基甲基-苯基)-甲基]-1,2-苯二酚(5),2,3-二溴-1-(2'-溴-6' -(2〃 -溴_4", 5" -二甲氧基苯甲基)-3',4' -二甲氧基苯甲基)_4,5-二甲氧基苯(6)”及其化学 全合成方法、药理活性及药学用途。以上化合物及其衍生物作为胰岛素增敏剂,可用于 治疗胰岛素抵抗类2型糖尿病。
背景技术
糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)是一种慢性内分泌代谢疾病,目前用于治疗2型 糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM的药物主要有双胍类、磺脲类、α -糖苷酶抑制
剂和噻唑烷二酮类等,由于它们多是针对病症而不是针对病因分子靶点药物的设计,因 而存在各种弊端。因此,市场急需安全有效、价格合理且能长期安全服用的降糖药物。胰岛素抵抗是T2DM发病的关键因素,有证据证实抑制蛋白酪氨酸磷酯酶 IB (Protein tyrosine phosphatase IB, PTP1B)成为胰岛素抵抗2型糖尿病治疗的新方法。 PTPlB在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用。研究证实,在胰岛素敏感细胞 中应用PTPlB抑制剂可使胰岛素受体及其底物磷酸化水平升高,促进葡萄糖转运子易位 及增加葡萄糖的摄取等,PTPlB抑制剂起到了胰岛素类似物和胰岛素增敏剂的作用。敲 除PTPlB基因或用反义核苷酸(ASO)抑制体内PTPlB蛋白及mRNA的表达,不仅可以 显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性,而且能够明显降低肥胖症的患者几率。Gold-stein 研究表明,胰岛素抵抗患者的胰岛素靶组织中PTPlB和LARPTP表达增加,这两种PTP 的表达增加能阻断胰岛素受体酪氨酸的激活和胰岛素的信号转导。P387L是PTPlB的一 种错义突变,Echwald等证实2型糖尿病患者中,该基因突变频率为1.4%,而正常对照 组仅为0.5%,故认为这一变异与2型糖尿病有关。采用PTPlB反义寡核苷酸处理糖尿 病型小鼠(ob/ob小鼠),抑制其PTPlB表达,发现在肝、脂肪和骨骼肌肉内PTPlB的表 达下调时,ob/ob小鼠血糖恢复正常,与糖代谢有关的各项指标都趋于正常,胰岛素钳夹 实验表明,糖尿病模型小鼠的肝和外周组织对胰岛素敏感性增强。这些结果证实PTPlB 在胰岛素信号转导中的负调控作用,它的活性增高,可能是发生胰岛素抵抗和胰岛素受 体信号受损的一个致病因素。因此,寻找小分子PTPlB抑制剂已成为治疗T2DM的新靶 点ο国际上对PTPlB抑制剂的研究不多,主要有以下几类(1)、肽类含磷酸化酪氨酸残基(pTyr)的肽类底物与PTPlB有较高的亲和性,但其化学和生物稳定性差; (2)、萘醌类Naphthnoquinone 通过修饰PTPase的活性位点来抑制酶的活性;(3)、噻 唑烷二酮类Azolidinediones :通过增加靶器官的胰岛素敏感性来改善血糖的控制,主要 包括 ciglitazone、troglitazone 禾口 rosiglitazone,但由于严重的肝脏毒性,ciglitazone 已从市 场撤出;(4)、Benzo[b]naphthol[2, 3_d]forans 和 thiophenes 类以 benzbromarone (PTP1B 抑制剂,IC5tl = 26 μ M)为先导化合物进行设计合成的系列Benzo[b]naphthol[2,3-d] fonms和thiophenes类化合物,在小鼠体内表现出良好的降血糖活性,但要最终成为治疗 糖尿病药物还需要克服很多障碍,如电负性高、细胞膜通透性差以及选择专一性差等, 以上因素都使这些抑制剂的成药性降低。我们从海藻中发现了一系列具有PTPlB抑制活 性的溴代海洋天然产物,并据此合成了具有PTPlB抑制活性的化合物_(2'-溴-6' -二 溴甲基-3',4' - 二甲氧基苯基)_(2,3-二溴-4,5-二甲氧基苯基)-甲酮(1),3, 4-二溴-5-[(2'-溴-3',4' -二羟基-6'-正丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1,2-苯二酚 (2),3,4-二溴-5-[(2'-溴-3',4' -二羟基-异丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1, 2-苯二酚(3),3,4-二溴-5-[(2'-溴-6'-正丁氧基甲基,4' -二羟基-苯 基)_ 甲基]-1,2-苯二酚(4),3,4-二溴-5-[(2'-溴-3',4' -二羟基_6'-异丁氧 基甲基-苯基)-甲基]-1,2-苯二酚(5),2,3-二溴-1-(2'-溴-6' -(2〃 -溴_4", 5" -二甲氧基苯甲基)-3',4' -二甲氧基苯甲基)_4,5-二甲氧基苯(6)。

发明内容
本发明目的在于提供六种新型的PTPlB抑制剂,六种化合物及其衍生物通过抑 制蛋白酪氨酸磷脂酶IB的活性,增强胰岛素受体敏感性,可用于治疗胰岛素抵抗类2型 糖尿病。为实现上述目的,本发明采用的技术方案如下PTPlB抑制剂,其以下述六种化合物中的一种或一种以上为活性成份,六种化
合物的结构式如下 S 卩(2'-溴-6' -二溴甲基-3',4' _ 二甲氧基苯基)_(2,3_ 二溴 _4, 5-二甲氧基苯基)-甲酮(1),3,4-二溴-5-[(2'-溴-3',4' - 二羟基-正 丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1,2-苯二酚(2),3,4-二溴-5-[(2'-溴-3',4 ‘ - 二羟基-6'-异丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1,2-苯二酚(3),3,4-二 溴-5-[(2'-溴-6'-正丁氧基甲基-3',4' - 二羟基-苯基)-甲基]-1,2-苯二 酚(4),3,4-二溴-5-[(2'-溴-3',4' - 二羟基_6'-异丁氧基甲基-苯基)-甲 基]-1,2-苯二酚(5),2,3-二溴-1-(2'-溴-6' -(2〃 -溴-4〃,5〃 -二甲氧基苯 甲基)-3',4' -二甲氧基苯甲基)_4,5-二甲氧基苯(6);1、“ (2'-溴-6' -二溴甲基-3',4' _ 二甲氧基苯基)_(2,3_ 二溴 _4, 5-二甲氧基苯基)-甲酮”的化学全合成与结构鉴定(2'-溴-6' -二溴甲基-3',4' _ 二甲氧基苯基)_(2,3_ 二溴 _4,5_ 二甲
氧基苯基)-甲酮(1)的化学全合成路线图为
权利要求
1.PTP1B抑制剂,其特征在于其以下述六种化合物中的一种或一种以上为活性成 份,六种化合物结构式如下
2.—种权利要求1所述PTPlB抑制剂化学合成方法,其特征在于所述的六种化合 物的合成路线为,(1)化合物1的合成路线
3.按照权利要求2所述化学合成方法,其特征在于所述化合物1的具体制备过程如(1)冰水浴下,向溶有香草醛的甲醇中滴加溴素,香草醛与甲醇质量比为1 6 7,溴素与香草醛摩尔比为1 1,1 2小时加完,室温下搅拌0.5 1小时,然后在0°c下向其中滴加冰水,水与甲醇体积比为1 2 1 3,20 30min加完,有沉淀 析出,继续搅拌15 30min,将沉淀过滤,用冰水洗涤沉淀,抽干得白色固体,经过波 谱分析,确证该化合物为5-溴香草醛;(2)室温下,将碘甲烷滴加到反应(1)中制备的化合物5-溴香草醛和碳酸钾的N, N-二甲基甲酰胺的悬浊液中,碳酸钾与N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1 8 1 12g/ml,碘甲烷与5-溴香草醛摩尔比为1 1 1 1.5,持续搅拌24小时后,反 应用质量浓度18 22%的盐水淬灭,然后用甲基叔丁基醚萃取3次后,有机相合并后用 质量浓度3 10%盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩,得到无色固体,经过波 谱分析,确证该化合物为5-溴藜芦醛;(3)室温搅拌下,向反应(2)中制备的化合物5-溴藜芦醛的二甘醇溶液中,5-溴藜 芦醛质量浓度为10 15%,加入质量浓度80%的水合胼,5-溴藜芦醛与水合胼摩尔比 为1 1 1 1.5,TLC检测,原料点消失后,向反应液中加入氢氧化钾,氢氧化钾的 质量浓度为8 12%,快速升温至110 120°C,搅拌2 3小时后,停止加热,待反应 液冷却后向其中加入蒸馏水,用二氯甲烷萃取3次,有机相合并后用lmol/L的盐酸洗涤 3次,无水硫酸镁干燥后,有机相减压浓缩,得无色油状物,经过波谱分析,确证该化合 物为5-溴-3,4-二甲氧基甲苯;(4)室温下,将催化剂量的铁粉,溴素滴加到质量浓度10 15%的5-溴藜芦醛的 乙酸溶液中,溴素与5-溴藜芦醛摩尔比为2 1 3 1,反应液60 70°C搅拌回流 4 6h后,冷却至室温,滤去铁粉,蒸干溶剂,所得固体混合物用氯仿溶解,用质量浓 度5%的Na2SO3的水溶液洗涤2次后,有机相减压浓缩,残余固体用丙酮重结晶,得无色 针状结晶,经过波谱分析,确证该化合物为5,6-二溴藜芦醛;(5)90°C时,将高锰酸钾加入到碳酸氢钠和5,6-二溴藜芦醛的混合水溶液中,5, 6_ 二溴藜芦醛与高锰酸钾的摩尔比为1 1 1 1.5,搅拌,回流,TLC检测反应完 成后,趁热过滤去二氧化锰,滤液酸化至不产生沉淀,过滤干燥得白色固体经过波谱分 析,确证化合物为5,6-二溴藜芦酸;(6)冰水浴下,将5,6-二溴藜芦酸加入到装有三氟乙酸酐的三口瓶中,搅拌下依次 加入质量浓度为85%的磷酸和5-溴-3,4-二甲氧基甲苯,5-溴-3,4-二甲氧基甲苯与 5,6-二溴藜芦酸摩尔比为1 1,撤去冰水浴,升温至60°C,TLC检测,原料点消失 后,将反应液倒入碎冰中,氯仿萃取三次,有机相用硫酸镁干燥后,乙醇重结晶得白色 晶体,经过波谱分析,确证该化合物为(2‘-溴-6'-甲基-3',4' - 二甲氧基-苯 基)-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基-苯基)-甲酮;(7)向三口瓶中,依次加入(2'-溴-6'-甲基-3',4'-二甲氧基-苯基)_(2, 3-二溴-4,5-二甲氧基-苯基)-甲酮、偶氮二异丁腈和四氯化碳,日光灯照射搅拌,向 其中加入N-溴代丁二酰亚胺,(2'-溴-6'-甲基-3',4' -二甲氧基-苯基)_(2, 3-二溴-4,5-二甲氧基-苯基)-甲酮与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1 2 1 2.5, TLC检测,原料消失后,过滤,滤液减压蒸干后,过硅胶柱后得白色固体,经过波谱分 析,确证该化合物为(2'-溴-6' -二溴甲基-3',4' - 二甲氧基苯基)_(2,3-二 溴-4,5-二甲氧基苯基)-甲酮。
4.按照权利要求2所述化学合成方法,其特征在于所述化合物2、3、4或5的具体制备过程如下(1)冰水浴下,将硼氢化钠加入到质量浓度15 20%的5,6-二溴藜芦醛的甲醇溶 液中,硼氢化钠与5,6-二溴藜芦醛摩尔比为1 4 1 3,搅拌,TLC检测,原料点 消失后,向反应液中滴加质量浓度10%的稀盐酸至溶液呈弱酸性,即PH = 5 6,蒸去 甲醇,所得固体用二氯甲烷-水萃取后,有机相用无水硫酸镁干燥,减压浓缩后得白色 固体,经过波谱分析,确证该化合物为5,6-二溴-3,4-二甲氧基苯甲醇;(2)将化合物5-溴-3,4-二甲氧基甲苯和5,6-二溴-3,4-二甲氧基苯甲醇溶于二 氯甲烷,5-溴-3,4-二甲氧基甲苯和5,6-二溴-3,4-二甲氧基苯甲醇的质量浓度皆为 4 10%,冰水浴条件下,将三氯化铝分批加入到上述混合液中,三氯化铝5-溴-3,4-二甲氧基甲苯5,6-二溴-3,4-二甲氧基苯甲醇摩尔比=1 1 1,TLC检测, 原料点消失后,将反应液倒入冰水中,萃取分液,有机相用质量浓度3%的稀盐酸洗涤3 次,无水硫酸镁干燥后减压浓缩,残余物用甲醇重结晶,得白色固体,经过波谱分析, 确证该化合物为2,3-二溴-1-[(2'-溴-3',4'-甲氧基-6'-甲基)-苯甲基]-4,5-二甲氧基苯;(3)光照下,向偶氮异二丁腈或过氧化苯甲酰和质量浓度5 10%的化合物2, 3_ 二溴-1-[(2'-溴-3',4'-甲氧基-6'甲基)-苯甲基]-4,5-二甲氧基苯的四 氯化碳溶液中,加入N-溴代丁二酰亚胺,偶氮异二丁腈或过氧化苯甲酰与化合物2, 3_ 二溴-1-[(2'-溴-3',4'-甲氧基-6'-甲基)-苯甲基]-4,5-二甲氧基苯质量 比为1 100,N-溴代丁二酰亚胺与化合物2,3-二溴-1-[(2'-溴-3',4'-甲氧 基-6'-甲基)-苯甲基]-4,5-二甲氧基苯摩尔比为1.1 1,TLC检测反应物消失后, 停止光照,滤去不溶物,滤液减压浓缩,残余物用硅胶柱分离,采用体积比石油醚乙 酸乙酯=8 1洗脱,得到白色固体,将该白色固体、碳酸钾加入到1,4-二氧六环和水 的混合液中,白色固体质量浓度为10 15%,碳酸钾的质量浓度为5 10%,1,4-二 氧六环和水体积约比1 1,90 100°C回流,TLC检测,反应终点后,向混合液中加入 5倍体积的氯仿和水的混合溶液中,混合溶液中氯仿和水的体积为1 1,萃取分液后有 机相减压浓缩,得白色固体,经过波谱分析,确证该化合物为3-溴-2-[(2',3' -二 溴-4',5' -二甲氧基)_苯甲基]_4,5-甲氧基苯甲醇;(4)0°C下,向质量浓度为5 10%的3-溴-2-[(2‘,3'-二溴,5' - 二甲氧 基)-苯甲基]-4,5-甲氧基苯甲醇的二氯甲烷溶液中,缓慢滴加lmol/L的三溴化硼的二 氯甲烷溶液,三溴化硼与化合物3-溴-2-[(2',3' -二溴-4',5' -二甲氧基)-苯甲 基h4,5-甲氧基苯甲醇摩尔比为6 1 8 1,滴加完后,反应室温过夜后,加入冰水 淬灭,用乙酸乙酯萃取3次,有机相蒸干,所得残留物分别溶于正丙醇、异丙醇、正丁 醇或异丁醇,加入1 5ml质量浓度85%的磷酸,回流10 12h后,分别蒸去正丙醇、 异丙醇、正丁醇或异丁醇,残余物用乙酸乙酯-水萃取后,有机相蒸干过硅胶柱,以石 油醚乙酸乙酯的体积比=1 1洗脱,得淡黄色固体,经过波谱分析,确证该化合物 为3,4-二溴-5-[(2'-溴-3',4' - 二羟基-6'-正丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1, 2-苯二酚{3,4-二溴-5-[(2'-溴-3',4' - 二羟基-异丙氧基甲基-苯基)-甲 基]-1,2-苯二酚,3,4-二溴-5-[(2'-溴-6'-正丁氧基甲基-3',4' -二羟基-苯 基)_甲基]-1,2-苯二酚或3,4-二溴-5-[(2'-溴-3',4' - 二羟基_6'-异丁氧基甲基-苯基)-甲基]-1,2-苯二酚}。
5.按照权利要求2所述化学合成方法,其特征在于所述化合物6的具体制备过程如下(1)将化合物藜芦醚和3-溴-2-[(2',3'-二溴-4',5' -二甲氧基)-苯 甲基]-4,5-甲氧基苯甲醇溶于二氯甲烷中,藜芦醚的质量浓度为5 10%; 3-溴-2-[(2',3' -二溴-4',5' -二甲氧基)_苯甲基]_4,5-甲氧基苯甲醇质量浓 度为5 10%,冰水浴条件下,将三氯化铝加入到上述混合液中,三氯化铝藜芦醚 3-溴-2-[(2',3' -二溴-4',5' -二甲氧基)_苯甲基]_4,5-甲氧基苯甲醇摩尔 比=1.2 1 1,TLC检测,原料点消失后,将反应液倒入冰水中,萃取分液,有机相 用质量浓度3%的稀盐酸洗涤3次,无水硫酸镁干燥后减压浓缩,甲醇重结晶后得白色固 体,经过波谱分析,确证该化合物为2,3-二溴-1-(2'-溴-6' -(3〃,4〃 -二甲氧基 苯甲基)-3',4' -二甲氧基苯甲基)_4,5-二甲氧基苯;(2)室温下,向2,3-二溴-1-(2'-溴-6'-(3〃,4〃 -二甲氧基苯甲基)-3', 4' -二甲氧基苯甲基)_4,5-二甲氧基苯的二氯甲烷溶液中加入溴素,溴素与化合物 2,3-二溴-1-(2'-溴-6' -(3〃,4〃 -二甲氧基苯甲基)-3',4' -二甲氧基苯 甲基)-4,5-二甲氧基苯摩尔比为2 1,TLC检测,原料点消失后,蒸干溶剂,所得 固体混合物用氯仿溶解,用质量浓度5%的Na2SO3的水溶液洗涤2次后,有机相减压 浓缩,残余固体用甲醇重结晶,得白色固体,经过波谱分析,确证该化合物为2,3-二 溴-1-(2'-溴-6' -(2〃 -溴-4〃,5〃 -二甲氧基苯甲基)-3',4' - 二甲氧基苯甲 基)-4,5-二甲氧基苯。
6.一种权利要求1所述PTPlB抑制剂在制备治疗2型糖尿病药物中的应用,其特征 在于权利要求1所述PTPlB抑制剂是具有PTPlB酶抑制活性的化合物,能够通过负调 控胰岛素信号转导通路,增强胰岛素受体敏感性,使胰岛素生理功能正常发挥,进而调 控血糖,达到对胰岛素抵抗类2型糖尿病的治疗功效。
全文摘要
本发明涉及六种新型PTP1B抑制剂的化学全合成方法以及在治疗2型糖尿病药物中的应用,所述PTP1B抑制剂以下述六种化合物中的一种或一种以上为活性成份,六种化合物结构式如下,该化合物通过抑制蛋白酪氨酸磷脂酶1B的活性,增强胰岛素受体敏感性,对胰岛素抵抗类2型糖尿病具有良好的治疗作用。
文档编号C07C41/22GK102018692SQ201010192750
公开日2011年4月20日 申请日期2010年5月28日 优先权日2010年5月28日
发明者卢伟伸, 史大永, 崔永超, 范晓, 郭书举 申请人:中国科学院海洋研究所
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