合成适用作CPLA₂抑制剂的C-2、C-3取代的N-烷基化吲哚的方法

专利名称：合成适用作CPLA₂抑制剂的C-2、C-3取代的N-烷基化吲哚的方法
技术领域：
本发明涉及制备适用作CPLA2抑制剂的经取代的吲哚的方法和在彼方法中的中间 化合物。
背景技术：
用于烷基化C-3位吲哚的方法在此项技术中已为我们所熟知。已研究不同金属阳 离子、碱浓度和催化剂对在碱性条件下吲哚的相转移烷基化作用的影响。也可用催化量的 酸来进行吲哚的烷基化作用。三氟乙酸和三乙基硅烷已组合用于同时烷基化和还原C-3位 吲哚。然而，三氟乙酸与诸如二苯甲基的某些酸敏感性官能基不相容。用于制造N-烷基化吲哚的已知方法一般需要昂贵的材料和加工。因此需要制造 N-烷基化吲哚的有效且经济的方法。

发明内容
本发明提供制备式1化合物的方法
1J1H Π R4
oSD
1
f其包含使式2化合物与式3化合物反应<formula>formula see original document page 4</formula>以制备式4中间化合物的步骤<formula>formula see original document page 4</formula>其中R1、R2、R3、R4和R5如本文中所述来定义。反应是在碱、钯催化剂和铜催化剂 存在下发生。随后将式4化合物转化为式1化合物。本发明进一步包含式3化合物和式4化合物以及制备式3化合物和式4化合物的方法。


无
具体实施例方式以上式3化合物与N-取代的2-碘-4-氯苯胺的偶合反应取决于苯胺氨基取代基 的性质而需要不同反应条件。例如，当氨基取代基为三氟乙酰基时，反应在中等温度下(例 如，小于50°C )以相对低水平的催化剂(例如，约1摩尔％ Pd催化剂和2摩尔％ CuI)实 现。然而，当氨基取代基为二苯甲基时，需要更多的Pd催化剂(例如，约5摩尔％或更多)， 这会增加成本以及合成和纯化的复杂性。已发现倘若铜催化剂以至少约5摩尔％存在且使用至少约2当量(即，约200摩 尔％)的碱，那么当减少钯催化剂的量(例如，约0.5摩尔％到约1.5摩尔％ )时，式2化 合物与式3化合物的偶合反应会有效地进行而以高产率产生式4化合物。使用较少的钯催 化剂使得本发明方法更为有效且经济。本发明提供制备式1化合物的方法<formula>formula see original document page 5</formula>其包含使式2化合物与式3化合物反应<formula>formula see original document page 5</formula>
以产生式4中间化合物的步骤<formula>formula see original document page 5</formula>>其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下各基组成的群组Η、卤素、-CN、-C HO、-CF3、-OCF3、-OH、-NO2、-C1^6 烷基、-C1^6 烷氧基、-NH2、-NH (C1^6 烷基)、-N (C1^6 烷基)2 和-NHC (0) -C1^6烷基；且R5选自由H和-C (0) O-Cp6烷基组成的群组。所述反应是在碱、钯 催化剂和铜催化剂存在下发生。随后将式4化合物转化为式1化合物。在一些实施例中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下各基组成的群组Η、卤 素、-CF3和-CV6烷基。在某些实施例中，R1为H，R2为Cl，R3为Cl且R4为H。在其他实施 例中，R1为-CF3, R2为H，R3为H且R4为H。在反应混合物中可存在至少约2当量(例如，约2-4当量，或约3当量)的碱。适 合的碱包括，例如三烷基胺(例如，其中烷基具有1-6个碳原子，诸如二异丙基乙胺或三乙胺)、碱金属碳酸盐(例如，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)、碱金属碳酸氢盐(例如，碳 酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢铯)、碱土金属碳酸盐(例如，碳酸镁、碳酸钙或碳酸 钡)、和碱土金属碳酸氢盐(例如，碳酸氢镁、碳酸氢钙或碳酸氢钡)。钯催化剂可以约0. 5摩尔％到约1. 5摩尔％存在。可使用适用于Sonogashira型 偶合反应的任何钯催化剂，例如包括PdCl2 (PPh3) 2、Pd (PPh3) 4、Pd (CN) 2Cl2、Pd (OAc) 2和PdCl2 与诸如PPh3、P (环己基)3或P (叔丁基)2甲基的适当的膦配位基一起。铜催化剂可以至少约5摩尔％ (例如，5摩尔％到约15摩尔％，或约10摩尔％ ) 存在。可使用适用于Sonogashira型偶合反应的任何铜催化剂，例如包括碘化铜(CuI)。通常可在低压下通过蒸馏产物混合物来移除有机碱(例如，三烷基胺)。可在当通 过添加诸如水的抗溶剂来沉淀式4化合物时添加诸如异丙醇的醇以保持所溶解的较少量 杂质，此举排除从水溶性无机碱(例如，碱金属和碱土金属碳酸盐和碳酸氢盐)分离产物的 需要。使用本发明方法，可以至少约90%的产率和至少约95%的纯度获得式4化合物。
式4化合物可与碘化铜反应以产生式5化合物
(Χ
5
ο式5化合物可与式6化合物反应
χ
j^^l^C^Cw 烷基
rAv

6以产生式7化合物<formula>formula see original document page 7</formula>式7化合物可与碱反应以移除酯CV6烷基且产生式1化合物。式7化合物可通过 在与碱反应之前的结晶作用而分离，或另外，式7化合物可无需先前纯化而与碱反应。式1化合物可例如通过由诸如乙醇的醇的再结晶来纯化。式2化合物可通过在诸如有机磺酸(例如，苯磺酸、对甲苯磺酸或其类似物)的存 在下于质子惰性溶剂(例如乙腈、甲苯或其类似物)中使2-碘-4-氯苯胺(例如，通过对 氯苯胺的碘化作用或通过此项技术中已知的任何其他方法来获得)与二苯基甲醇反应来 制备。在一些实施例中，此反应缓慢进行且需要缓慢添加二苯基甲醇到2-碘-4-氯苯胺中 以达成良好的产率。可通过将反应加热(例如)到至少约75°C或至少约80°C或加热到溶 剂的回流温度而在不降低产物产率或纯度的情况下减少添加和反应时间。可通过沉淀和过 滤，接着用溶剂(例如，甲醇)研磨以移除杂质来纯化由此产生的式2化合物。通过此方法 可以至少约90%的纯度(例如，约98-99% )获得化合物。式3化合物可通过在碱存在下使式8化合物与式9化合物反应来制备<formula>formula see original document page 7</formula>
其中R5为-C^O^-Ch烷基(例如，叔丁氧基羰基)。本发明也提供根据上述方法来制备式4化合物的方法<formula>formula see original document page 8</formula>本发明进一步提供式4化合物。本发明进一步提供式3化合物
<formula>formula see original document page 8</formula>其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下各基组成的群组H、卤素、-CN、-C HO、-CF3、-OCF3、-OH、-NO2、-C1^6 烷基、-C1^6 烷氧基、-NH2、-NH (C1^6 烷基)、-N (C1^6 烷基)2 和-NHC (0) -C1^6烷基；且R5选自由H和-C (0) O-CV6烷基组成的群组。在一些实施例中，R1、 R2> R3和R4各自独立地选自由以下各基组成的群组H、卤素、-CF3和-Cp6烷基。在某些实 施例中，R1为H，R2为Cl，R3为Cl且R4为H。在其他实施例中，R1为-CF3, R2为H，R3为H且 R4为H。在另外其他实施例中，R1为CH3, R2为H，R3为H且R4为CH3。式3化合物的实例包 括N-丁-3-炔基-C-(2，6-二甲基苯基)甲磺酰胺、N-丁-3-炔基-C-(3，4-二氯苯基)甲 磺酰胺和N- 丁 -3-炔基-C-(2-[三氟甲基]苯基)甲磺酰胺。如本文所用术语摩尔％是指反应物的摩尔数与式2化合物或式3化合物的摩尔数 (其中较少者)的比率。如本文所用术语卤素是指氟、氯、溴和碘。术语烷基包括(例如)1到6个碳原子 的直链和支链烷基。术语烷氧基是指-ο-烷基，其中烷基如上所述来定义。本发明的一实施例如下于流程1中显示。流程1<formula>formula see original document page 9</formula>在式2化合物与式3化合物之间的反应中，约一半的钯催化剂可在第一混合物中 与式3化合物组合，且另一半可在第二混合物中与式2化合物、CuI和碱组合。可接着将第 一混合物缓慢添加到第二混合物中。可沉淀式4化合物且通过过滤，将大块钯催化剂留置于母液溶液中来回收呈固体 形式的式4化合物。如果将钯催化偶合反应和吲哚环化反应连在一起，那么可(例如)通 过用N-乙酰基半胱胺酸水溶液洗涤有机产物层(此项技术中已知的程序)在萃取处理期 间移除钯催化剂。如果需要额外的钯萃取，那么也可洗涤固体沉淀物。在萃取钯催化剂之后，于质子惰性溶剂中使式4化合物与碘化铜反应以引起吲哚 环化反应。如果R5基团为氨基甲酸酯(例如，叔丁氧基羰基)，那么其将在此步骤中移除。 当此反应在更高温度下进行时，环化反应的速率一般更快且在产物中发现更少杂质。适合的溶剂包括DMF、DMA或其类似物。反应一般在至少约100°C，优选地在约145_155°C的温度 下进行。虽然反应物可一齐混合，但优选的是缓慢添加式4化合物到碘化铜的热溶液中，尤 其当反应以大规模进行时。式6化合物可通过此项技术中已知的任何方法来获得，例如，通过在碳酸氢钠、四 丁基-溴化铵和乙酸钯(II)于DMF中的搅拌悬浮液中使相应的4-碘苯甲酸烷酯与烷基醇 反应来获得。式6化合物可如以下流程2中所示(例如)通过形成偏亚硫酸氢盐6a来纯 化。流程2
<formula>formula see original document page 10</formula>例如，式6化合物可溶解于适合的有机溶剂(例如，甲苯)中且通过添加偏亚硫酸 氢盐水溶液而转化为偏亚硫酸氢盐6a。虽然流程2包括偏亚硫酸氢钠(Na2S2O5)作为反应 物，但也可使用其他偏亚硫酸氢盐(例如，偏亚硫酸氢钾、偏亚硫酸氢钙)。有机层的分离会 移除有机杂质。可接着通过使偏亚硫酸氢盐6a与碱(例如，碳酸钾)在水-乙酸乙酯混合 物中反应且分离乙酸乙酯层以分离化合物而将保持溶解于水层中的偏亚硫酸氢盐6a转化 回为式6化合物。使用此方法，可分离出纯度大于约95%的式6化合物。在本发明的一实施例中，使式5化合物和式6化合物与三氟化硼醚合物、三氟乙酸 和三乙基硅烷于二氯甲烷中反应以产生式7化合物。可通过用碱(例如，含水NaOH和THF于乙醇中的混合物)来处理，继之降低pH值 (使用，例如诸如含水乙酸的酸)以产生式1化合物而将式7化合物转化为式1化合物。可 例如通过减少溶剂体积和降低温度来沉淀产物。优选地，在先前未分离式7化合物的情况下将式7化合物转化为式1化合物。或 者，可例如通过蒸发溶剂以产生浓缩溶剂(syrup)且接着将浓缩溶剂与乙醚和晶种一起搅 拌而在转化前结晶式7化合物。化合物也可从醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和其类似物) 或任何其他适合的溶剂结晶。式1化合物可通过从多种溶剂系统(例如，甲苯、甲苯/庚烷混合物、乙酸乙酯/ 庚烷混合物和其类似物)再结晶来纯化。已显示从100%乙醇再结晶会有效地在不降低产 率的情况下纯化化合物。流程3说明用于制备式3化合物的途径。流程3<formula>formula see original document page 11</formula>
如流程3中所说明，式8化合物可通过如下步骤来制备例如使磺酰氯10与氨 水或气态氨反应以形成磺酰胺11，磺酰胺11可接着(例如)通过与叔丁氧基羰基酸酐 (B0C-酸酐)反应而以氨基甲酸酯形式受到保护。反应可在高温下(例如，约45°C)于诸 如甲苯的溶剂中且在4-二甲氨基吡啶(DMAP)和三乙胺(Et3N)存在下进行。式9化合物可通过使3- 丁炔-1-醇与4-氯苯磺酰氯于甲苯中在三乙胺存在下反 应来制备。在此反应中，方便地将反应温度保持在低于约20°C，这是由于三乙胺盐酸盐副产 物会沉淀且易于通过过滤来分离。可(例如)通过减少溶剂体积和添加丙醇和冷水来使产 物从溶液沉淀。在根据本发明的一实施例中，式8化合物与式9化合物之间的反应是在高温下 (例如，50-55°C )在碳酸钾颗粒或粉末存在下于DMF中发生。流程2的最后一步(移除叔 丁氧基羰基(BOC))是可选的，由于可在流程1的反应中使用任一种化合物。式8化合物与式9化合物的反应为高炔丙基化反应的一实例。高炔丙基化作用一 般涉及使用含有诸如卤素或甲苯磺酸根的离去基的高炔丙基前驱体的SN2反应。然而，此项 技术中已知的方法不可适于较弱的亲核试剂，尤其如果化合物包括碱敏感性官能基的话。 已显示三氟甲磺酸根基团(CF3SO3-)为良好的离去基，但相对昂贵。此项技术中已知的用于 引入高炔丙基的较缓和方法涉及与3- 丁炔-1-醇和三苯膦的Mitsimobu型反应。然而，此反应具有较差的原子经济性。使用本发明方法，sn2-型高炔丙基化反应可在相对缓和条件下通过使用离去基对 氯苯基磺酰基来达成。高炔丙基化反应在如下流程4中显示，其中Nu表示亲核试剂。
流程4除了相对低的成本和缓和的条件之外，此方法也具有如下优势可以高产率来制 备的式9化合物为固体且在室温下延期存储稳定。使用式9化合物的高炔丙基化作用的选 择性是通过使用仅稍微摩尔过量(< 10%)的式9化合物实现本文所述实例中的高炔丙基 化作用的高产率(约90%)来说明。可使用本发明方法来合成的化合物的实例包括那些其中基团礼_4具有以下表格中 所示的组合中的一者的化合物化合物r1rarar1
ach3hhh
bch3hhch
ccf3hhh
dhcf3hh
ehhcf3h
fcf3hhcf
ghhcih
hcihhh
icihcih
jhcicih
khcihh
locf3hhh展示以下实例来说明本发明的某些实施例，且不应解释为限制本发明的范围。实例1 二苯甲基-(4-氯-2-碘-苯基)_胺经1小时将二苯基甲醇(13. 5g，73. 3mmol)和乙腈(56mL)的溶液添加到 2-氯-4-碘苯胺(16g，63. lmmol)、苯磺酸(0. 323g，2. Ommol)和乙腈(53mL)的温的(80°C ) 搅拌溶液中。将溶液维持在80°C历时另外2. 5小时。使混合物冷却到室温。经1小时将水 (31ml)添加到搅拌混合物中。将混合物在室温下搅拌2小时。通过过滤收集固体产物。将 固体产物与甲醇(67ml)组合且温至回流历时30分钟。使混合物冷却到室温。将纯化产物 通过过滤收集、用甲醇(2X10ml)洗涤并真空干燥以得到22. 3g具有99%纯度(通过HPLC 来确定)的二苯甲基_(4_氯-2-碘-苯基)-胺。熔点107-110。
实例2 4-氯-苯磺酸丁 -3-炔酯将3-丁炔-1-醇(365g，5. 21mol)、三乙胺(526g,5. 21mol)和甲苯(419mL)的溶 液添加到4-氯苯磺酰氯(1.0kg，4. 74mol)和甲苯(2. 10L)的冷却(0_5°C )搅拌溶液中。 在添加期间将反应温度维持在低于20°C。反应期间产生三乙胺盐酸盐的沉淀。在室温下搅 拌反应混合物历时2-4小时。通过过滤分离三乙胺盐酸盐副产物并用甲苯(2X350ml)洗 涤。浓缩经组合的滤液以在减压下高于45°C移除甲苯以将残余物维持为液体。将2-丙醇 (1. 20L)添加到残余物中且将搅拌溶液冷却到20-25°C0经15分钟添加水(1. 80L)。将产 物和溶剂的浆液冷却到0-5°C且搅拌1小时。将白色固体产物通过过滤收集、用33%含水 2-丙醇(v/v)洗涤且真空干燥以得到具有99%纯度(通过HPLC来确定)的4-氯-苯磺 酸丁 -3-炔酯。实例3 (3，4- 二氯-苯基)-甲磺酰胺经2小时将(3，4- 二氯-苯基)-甲磺酰氯(500g, 1. 93mol)和丙酮(470mL)的溶 液添加到冷却的(0-5°C )搅拌的浓氢氧化铵(28%,900mL,227g NH3,13. 3mol)中。添加 期间将反应混合物维持在低于12°C。使反应混合物温到室温且搅拌1小时。将水(900ml) 添加到反应混合物中且将其搅拌1小时。将白色固体通过过滤收集、用冷水(2X500ml)洗 涤且真空干燥以得到375g(81% )具有99%纯度(通过HPLC来确定)的(3，4_ 二氯-苯 基)_甲磺酰胺。实例4 胺基甲酸，[(3,4- 二氯苯基甲基)_磺酰基]-1，1- 二甲基乙酯经1. 5小时将二碳酸二 -叔丁酯(390g, 1. 79mol)和甲苯(740mL)的溶液添加到 (3，4-二氯-苯基)-甲磺酰胺(370g，l. 54mol)、4-二甲氨基吡啶(18. 8g，0. 154mol)、三乙 胺(234g，2.32mol)和甲苯(3. 0L)的温(45°C )的搅拌混合物中。于45°C下将反应混合物 搅拌2小时。将反应混合物冷却到0-5°C。将四氢呋喃(185mL)添加到反应混合物中。经 1小时将10%磷酸水溶液添加到反应混合物中，维持< 5°C的内部温度。收集有机相且用 2. 5%碳酸氢钠水溶液(2.0L)洗涤。将经组合的水相用四氢呋喃(200mL)洗涤。于减压下 将经组合的有机相浓缩到2. 5L的体积。于冰浴中冷却混合物，且经15分钟馈入庚烷(3. 7L) 以完成产物沉淀。于0-5°C下搅拌混合物1-2小时。通过过滤收集、用庚烷(2X750mL)洗 涤且于<35°C下真空干燥所述产物以得到463g(88%)具有98%纯度(通过HPLC来确定) 的胺基甲酸，[(3，4_ 二氯苯基甲基)磺酰基]-1，1-二甲基乙酯。实例5 :N-B0C-N- 丁 _3_炔基-(3，4_ 二氯-苯基)-甲磺酰胺将胺基甲酸，[(3，4_ 二氯苯基甲基)磺酰基]-1，1_ 二甲基乙酯(443g，l. 13mol)、 4-氯-苯磺酸丁-3-炔酯(332. 5g，l. 36mol)、颗粒状碳酸钾(359g,2. 60mol)和 N，N_ 二甲 基甲酰胺(1.38L)的混合物搅拌组合并且温到55°C。将混合物搅拌且维持在50-55°C下历 时21小时。以4小时的时间间隔添加碳酸钾的额外馈料(约40g)。将混合物冷却到30°C。 通过过滤移除碳酸钾。将碳酸钾滤饼用DMF(2250mL)洗涤。经30分钟将水(600mL)添加到 搅拌滤液中。在完成水添加之后在室温搅拌混合物历时1-2小时。通过过滤收集且用50% v/v含水甲醇(2X350mL)洗涤固体。在< 50°C下真空干燥产物以得到412g(81 % )具有 99%纯度(通过HPLC来确定)的N-B0C-N- 丁 -3-炔基-(3，4- 二氯-苯基)-甲磺酰胺。实例6 :N-叔丁氧基羰基-N- {4- [2_ ( 二苯甲基-氨基)_5_氯-苯基]-丁 _3_炔 基} -C- (3,4- 二氯苯基)-甲磺酰胺
经8小时将N-B0C-N- 丁 _3_炔基-(3，4_ 二氯-苯基)-甲磺酰胺(347g，
0.885mol)、二氯双(三苯膦)钯(II) (3. 50g，4. 99mmol)和DMF(700mL)的温(45°C )溶液缓 慢添加到二苯甲基-(4-氯-2-碘-苯基)-胺(350g，0. 833mol)、二氯双(三苯膦)钯(II) (3. 5g，4. 99mmol)、碘化铜(I) (20. 0g，0. 105mol)、三乙胺(259g，2. 56mol)禾口 DMF(250mL)的 温(55°C)的搅拌混合物中。在完成添加之后将反应混合物搅拌且维持在55°C历时30分 钟。在减压下使用40-45°C的热浴温度将反应混合物蒸馏以移除三乙胺。经由硅藻土垫过 滤反应混合物。用DMF(40mL)洗涤所述垫。将2-丙醇(280mL)添加到滤液中。将混合物温 到55°C。经1小时将水(280mL)缓慢添加到搅拌的混合物中。在完成水添加之后将搅拌的 混合物维持在55°C历时30分钟。将混合物冷却到10°C。将固体产物通过过滤收集且用冷 l/l(v/v)IPA/水(2X300mL)洗涤。于< 50°C下真空干燥固体以得到具有98%纯度(通过 HPLC来确定)的N-叔丁氧基羰基-N- {4- [2- ( 二苯甲基-氨基)-5-氯-苯基]-丁 -3-炔 基} -C- (3,4- 二氯苯基)-甲磺酰胺(534. 5g，94% ) 实例7 :N-[2-(l-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-乙基]_C_(3，4_ 二氯-苯 基)_甲磺酰胺经1小时将N-叔丁氧基羰基-N-{4-[2-( 二苯甲基-氨基)-5_氯-苯 基]-丁-3-炔基}-C-(3，4-二氯苯基)-甲磺酰胺(400g，0. 585mol)和N，N-二甲基乙酰 胺(800mL)的溶液缓慢添加到碘化铜(I) (12. 2g，0. 064mol)和N，N_ 二甲基乙酰胺(740mL) 的热(150°C)的搅拌混合物中。将反应混合物搅拌且维持在150°C下历时另外2小时。将 反应混合物冷却到40°C。经由硅藻土垫过滤混合物且将所述垫用IPA(2X100mL)洗涤。 将IPA(1400mL)的额外馈料添加到滤液中。将混合物搅拌且温到60°C。经30分钟将水 (2.2L)添加到混合物中，将内部温度维持在55-60°C。将混合物保持在60°C历时30分钟， 接着将其冷却到5°C。通过过滤收集固体产物且将滤饼用冷的IPA/水(3/2v/v，2X200mL) 洗涤。于< 50°C真空干燥固体以得到具有98%纯度(通过HPLC来确定)的N-[2-(l-二 苯甲基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-乙基]-C-(3，4-二氯-苯基)-甲磺酰胺(338g,99% )实例8 4- {3-[1- 二苯甲基-5-氯-2- (2_ {[(3,4- 二氯苄基)-磺酰基]氨基}乙 基)-lH-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸经10分钟将三氟化硼醚合物(50. 7g，0. 357mol)和二氯甲烷(83mL)的溶液添加 到N-[2- (1- 二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-乙基]-C- (3，4- 二氯-苯基)-甲磺酰 胺(275g，0. 471mol)、三乙基硅烷(1. 42mol)、4_ (3-侧氧基-丙基)-苯甲酸乙酯(213. 6g，
1.04mol)和二氯甲烷(2.6L)的经搅拌的冷却(_20°C )混合物中。观察放热量且使反应温 度升到-13°C。使反应混合物冷却且维持在-20°C。在完成三氟化硼的添加之后经30分钟 将三氟乙酸(53. 7g，0. 471mol)添加到反应混合物中。于_20°C搅拌反应混合物2小时。将 反应混合物添加到碳酸氢钠(127g，1.51mol)和水(1.37L)的搅拌溶液中。经由硅藻土垫 过滤混合物且将所述垫用二氯甲烷(50mL)洗涤。分离层。将水层用二氯甲烷(200mL)洗 涤。于周围压力下将经组合的有机层浓缩到1. 1L。将乙醇(1. 38L)添加到混合物中。于周 围压力下将混合物浓缩到1. 1L。将经搅拌的混合物冷却到50°C且添加四氢呋喃(275mL) 和50%氢氧化钠水溶液(188g，2. 35mol)。将混合物温到回流历时30分钟。将混合物冷却 到50°C且添加甲苯(1. 38L)、水(225mL)和乙酸(141g，2. 35mol)。将混合物搅拌30分钟。 经由硅藻土垫过滤混合物。将层分离并用四氢呋喃和甲苯的溶液(1/lv/v，lOOmL)来洗涤
14水层。将有机层用3%碳酸氢钠水溶液(100ml)、饱和氯化钠(100mL)和水(2X125mL)连 续洗涤。于周围压力下将有机层浓缩到1.1L。添加甲苯(550mL)且于周围压力下将混合 物浓缩到1. 1L。使混合物冷却到室温且搅拌隔夜。在观察到固体产物的沉淀之后将庚烷 (llOmL)添加到经搅拌的混合物中。通过过滤收集固体产物并将其用冷甲苯(2X275mL)洗 涤。于66°C下真空干燥产物以得到具有99%纯度(通过HPLC来确定)的4-{3_[1_ 二苯 甲基-5-氯-2-(2-{[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-lH-吲哚-3-基]丙基}苯 甲酸(227g，65%)。可从乙醇以91%回收率再结晶产物。熔点190°C。实例9 :4-(3_侧氧基-丙基)_苯甲酸乙酯将4-碘苯甲酸乙酯(200g，0. 725mol)和烯丙醇(63g，1. 087mol)添加到碳酸氢钠 (152g，1.812mol)、四丁基-溴化铵(117g，0. 362mol)和乙酸钯(II) (3. 2g，0.014mol)于 DMF(600mL)中的经搅拌的悬浮液中。将反应混合物温到75_80°C历时3-3. 5小时且冷却到 40°C -50°C。将甲苯(1L)添加到反应混合物中伴随剧烈搅动且将混合物于室温下搅拌15 分钟。将所得混合物经由硅藻土垫过滤。将所述垫用甲苯(2X200mL)洗涤。将滤液与洗涤 液组合，用水(3X1L)洗涤且于30°C -40°C和lOmmHg下蒸发到恒定重量。获得呈深棕色油 状的粗产物147. 5g (98. 8%，通过HPLC确定为84% ) 4- (3-侧氧基-丙基)_苯甲酸乙酯。匪R(DMS0-d6) 8 51. 38 (t, 3H), 2. 81 (t, 2H), 3. 03 (t, 2H), 4. 39 (q, 2H), 7. 27 (d, 2H)，7. 98(d，2H)，9.81(s，lH)。实例10 纯化4-(3_侧氧基-丙基)_苯甲酸乙酯将粗的4-(3-侧氧基-丙基)_苯甲酸乙酯(通过HPLC确定为52%纯度)溶解 于甲苯(80mL)中且与水(lOOmL)组合。搅拌混合物。经45分钟将偏亚硫酸氢钠(55. 4g) 和水(130mL)的溶液添加到经搅拌的溶液中。将反应混合物温到32°C历时1小时。分离层 且将水层用甲苯(2X25mL)洗涤。分离层。将水(600mL)和乙酸乙酯(150mL)添加到水层 中。将混合物搅拌且冷却到2°C。经1小时将碳酸钾(165g)和水(160mL)的溶液添加到 经搅拌的反应混合物中，使内部温度维持在0-2°C。将反应混合物在1小时内温到20-23°C 且接着搅拌2小时。分离层且将水层用乙酸乙酯(2X20mL)洗涤。将经组合的有机层用 水(2X50mL)洗涤。于减压下在< 24°C移除乙酸乙酯以得到经纯化的4-(3_侧氧基-丙 基)_苯甲酸乙酯(20.6§，41%回收率)。纯度为96% (通过HPLC来确定)。熔点109°C。实例11 (2，6-二甲基苯基)_甲磺酰胺经90分钟将(2，6-二甲基苯基)-甲磺酰氯(452g,2. 07mol)和丙酮(2. 0L)的溶 液添加到冷却的(0-5°C )经搅拌的浓氢氧化铵(28%,900mL,227g NH3,13. 3mol)中。在添 加期间将反应混合物维持在< 10°C。使反应混合物温到室温且搅拌1小时。将水(2.0L) 添加到反应混合物中且将其于0-5°C下搅拌1小时。将白色固体通过过滤收集、用冷水 (2X1L)洗涤且真空干燥以得到349g(85% )具有99%纯度(通过HPLC来确定)的(2， 6-二甲基苯基)-甲磺酰胺。实例12 氨基甲酸，[(2，6_ 二甲基苯基)甲基-磺酰基]-1，1_ 二甲基乙酯经3小时将二碳酸二 -叔丁酯(490g, 2. 25mol)和甲苯(lOOmL)的溶液添加到(2， 6-二甲基苯基)-甲磺酰胺(325g，1.63mol)、4-二甲氨基吡啶(19. 9g,0. 163mol)、三乙胺 (248g,2. 46mol)和甲苯(2. 60L)的经搅拌的温(40°C )混合物中。于40°C下搅拌反应混 合物2小时。将反应混合物冷却到0-5°C。将四氢呋喃(650mL)添加到反应混合物中。经1小时将10%磷酸水溶液(2. 6L)添加到反应混合物中，使内部温度维持在< 5°C。收集有 机相且用水(650mL)来洗涤。收集有机相且用5%碳酸氢钠水溶液(650mL)来洗涤。于 减压下将经组合的有机相浓缩到1. 7L的体积。于冰浴中冷却混合物且经1小时馈入庚烷 (3.25L)以完成产物沉淀。于0-5°C下搅拌混合物1-2小时。将产物通过过滤收集、用庚烷 (2X650mL)洗涤且于< 35°C真空干燥以得到427g(87% )具有98%纯度(通过HPLC来确 定)的氨基甲酸，[(2，6_ 二甲基苯基)甲基磺酰基]-1，1_ 二甲基乙酯。实例13 :N-B0C-N-丁-3-炔基-(2，6-二甲基苯基)_甲磺酰胺将氨基甲酸，[(2，6_ 二甲基苯基)甲基磺酰基]-1，1_ 二甲基乙酯(415g， 1.38mol)、4-氯-苯磺酸丁-3-炔酯(349g，1. 43mol)、颗粒状碳酸钾(382g，2. 77mol)和 N，N-二甲基甲酰胺(1.29L)的混合物搅拌组合，且温到50-55°C。搅拌混合物且将其维持 于50-55°C下历时21小时。以4小时的时间间隔添加碳酸钾的额外馈料(约40g)。将混 合物冷却到30°C。通过过滤移除碳酸钾。将碳酸钾滤饼用DMF(2X230mL)洗涤。经30分 钟将水(560mL)添加到经搅拌的滤液中。在完成水添加之后将混合物于室温下搅拌1-2小 时。通过过滤收集固体且用50% v/v含水甲醇(2X330mL)洗涤。于< 50°C真空干燥产物 以得到436g具有99%纯度(通过HPLC来确定)的N-B0C-N-丁-3-炔基-(2，6-二甲基苯 基)_甲磺酰胺。实例14 :N-[2-(l-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-乙基]-C-(2，6-二甲基苯 基)_甲磺酰胺经7小时将N-Boc-N-丁-3-炔基_(2，6_ 二甲基苯基)-甲磺酰胺(44. 4g， 0. 106mol)、二氯双(三苯膦)钯(II) (0. 50g,0. 713mmol)禾PDMF(125mL)的温(40-45°C ) 溶液缓慢添加到二苯甲基-(4_氯-2-碘-苯基)-胺(50g，0. 119mol)、二氯双(三苯膦) 钯(II) (0. 50g，0. 713mmol)、碘化铜(I) (3. 0g，15. 7mmol)、三乙胺(42. 2g，0. 418mol)和 DMF(75mL)的温的(55°C )经搅拌的混合物中。将甲苯(250mL)和水(250mL)添加到反应 混合物中。分离水相且用甲苯(2X100mL)来洗涤。经由硅藻土垫过滤经组合的有机相。 将滤液用8. 3% N-乙酰基半胱氨酸水溶液(2X150mL)洗涤，接着再次用水(150mL)洗涤。 将有机相用5%碳酸氢钠水溶液(150mL)洗涤，接着再次用水(150mL)洗涤。将有机相于减 压下浓缩成重油。将油溶解于N，N-二甲基乙酰胺(DMA，175mL)中。于150°C下经1小时 将此DMA溶液添加到碘化铜(2. 26g，11. 8mmol)和DMA的经搅拌的混合物中。于150°C下 将反应混合物再搅拌2. 25小时。将反应混合物冷却到室温且经由硅藻土垫过滤，用DMA洗 涤(2X25mL)。将2-丙醇(400mL)添加到温(45_40°C )的经搅拌的滤液中。接着经1小 时将水(600mL)添加到经搅拌的温(45-50°C)混合物中。将混合物冷却到室温且搅拌最少 12小时。通过过滤收集固体且用2-丙醇(2X50mL)洗涤。于50°C下真空干燥固体以得到 具有98%纯度(通过HPLC来确定)的N-[2-(l-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-乙 基]-C-(2，6-二甲基苯基)-甲磺酰胺(60.6g，94% )。实例15 :4_ {3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，6-二甲基苯基)-磺酰基]氨基} 乙基)-lH-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸经10分钟将三氟化硼醚合物(55g，0. 387mol)和二氯甲烷(75mL)的溶液添加到 N-[2-(l- 二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-乙基]-C-(2，6- 二甲基苯基)-甲磺酰胺 (300g, 0. 552mol)、三乙基硅烷(192g，1. 66mol)、4_(3-侧氧基-丙基)_苯甲酸乙酯(250g，1. 21mol)和二氯甲烷(2. 8L)的经搅拌的冷却(_20°C )混合物中。观察放热量且使反应温 度升到_9°C。使反应混合物冷却且维持在-20°C。在完成三氟化硼的添加之后经30分钟将 三氟乙酸(63g，0. 553mol)添加到反应混合物中。于_20°C下搅拌反应混合物2小时。将反 应混合物添加到碳酸氢钠(138g，1.64mol)和水(1. 50L)的经搅拌的溶液中。经由硅藻土 垫过滤混合物且将所述垫用二氯甲烷(150mL)洗涤。分离层。将水层用二氯甲烷(300mL) 洗涤。于周围压力下将经组合的有机层浓缩到1. 2L。将乙醇(1. 50L)添加到混合物中。于 周围压力下将混合物浓缩到1. 2L。将经搅拌的混合物冷却到50°C且添加四氢呋喃(450mL) 和50%氢氧化钠水溶液(221g，2. 76mol)。将混合物温到回流历时30分钟。将混合物冷却 到50°C且添加甲苯(1. 50L)、水(300mL)和乙酸(166g，2. 76mol)。将混合物搅拌30分钟。 经由硅藻土垫过滤混合物。将层分离且用四氢呋喃和甲苯的溶液(1/lv/v，100mL)来洗涤 水层。将有机层用3%碳酸氢钠水溶液(100ml)、饱和氯化钠(100mL)和水(2X125mL)连 续洗涤。于周围压力下将有机层浓缩到1.2L。添加甲苯(600mL)且于周围压力下将混合 物浓缩到1.2L。使混合物冷却到室温且搅拌隔夜。在观察到固体产物的沉淀之后将庚烷 (lOOmL)添加到经搅拌的混合物中。将固体产物通过过滤收集且用冷甲苯(3X300mL)洗 涤。于66°C下真空干燥产物以得到具有96%纯度(通过HPLC来确定)的4-{3_[1_ 二苯 甲基-5-氯-2-(2-{[(2，6-二甲基苯基)-磺酰基]氨基}乙基)-lH-吲哚-3-基]丙基} 苯甲酸(317g，81%)。可从乙醇/水以91%回收率再结晶产物。熔点193°C。实例16 :4_ {3-[5-氯-2-(2-{[(2，6-二甲基苄基)-磺酰基]氨基}乙基)_1_( 二 苯基甲基)-lH-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸乙酯向冷却到-5°C的N- {2-[5-氯-1-( 二苯基甲基)-1H-吲哚_2_基]乙基} (2， 6-二甲基苯基)甲磺酰胺(35.00g，64.44mmol)和4_(3_侧氧基丙基)苯甲酸乙酯 (29. 24g，141. 77mmol)于二氯甲烷(250ml)中的经搅拌的混合物中添加三乙基硅烷(31mL， d = 0. 728，194. 08mmol)，伴随二氯甲烷(100mL)的冲洗。继续冷却到-20V。经5分钟逐 滴添加三氟化硼醚合物(5. 50mL, d = 1. 12，43. 40mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液。使 温度升到_15°C。当温度再次降到-20°C时，将三氟化硼醚合物的剩余物用二氯甲烷(30mL) 冲洗到反应容器中。使温度维持在介于_15°C与-20°C之间历时40分钟。添加三氟乙酸 (5. OmL, d = 1. 48，64. 90mmol)且将经搅拌的混合物保持在_15°C与_20°C下历时3小时，同 时监控HPLC[85. 89%产率(于220nm下且排除过量的4-(3_侧氧基丙基)苯甲酸乙酯)]。 将混合物倒入碳酸氢钠的经搅拌的水溶液(于220mL水中，20g)中且搅拌5小时，使混合物 温到室温。将混合物冷藏隔夜。过滤混合物且将层于独立的漏斗中(100mL冲洗以完成转 移)分离。分离淡蓝色水相且用水(3 X lOOmL)洗涤有机相直到洗涤液为pH 7 (pH试纸)。 用二氯甲烷使体积补足到650mL。移除200mL于室温下的部分且蒸馏到160mL的体积。接 着蒸馏经搅拌的溶液同时以蒸馏烧瓶中的液体水平维持在160mL标记处的速率逐滴添加 2B乙醇(260mL)。溶液的最终沸点为80-80. 5°C。使溶液冷却。将其于68°C下播种，使其 冷却到50°C且置于50°C下的水浴中。使晶体的浆液缓慢冷却到26°C，且接着用冰/水浴使 其冷却到5-10°C。使用干冰/丙酮浴进一步冷却到-10°C。将经搅拌的浆液保持在-20°C 下历时15分钟且接着过滤。将滤饼用冷(-20°C )2B乙醇(3X20mL)洗涤。母液和洗涤液 静置沉积更多产物。净滤饼重17.68g。在54°C下于真空烘箱中干燥隔夜之后，再次干燥压 碎的产物(重9. 52g)隔夜以提供9.46g(65% )。材料的HPLC纯度(面积％)为97. 84%。NMR数据与产物的一致。 未在本文中说明的本发明的变化将为所属领域技术人员所知。本发明不受限于本 文中所说明的和所述的实施例，但涵盖附加权利要求书的范围内的所有标的物。
权利要求
一种式4化合物其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下各基组成的群组H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、-NO2、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2和-NHC(O)-C1-6烷基；且R5为-C(O)O-C1-6烷基。FSA00000143641800011.tif
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R\R2、R3和R4各自独立地选自由以下各基组成 的群组H、卤素、-CF3和烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1为H，R2为Cl，R3为C1且R4为H。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中R1为_CF3，R2为H，R3为H且R4为H。
全文摘要
本发明提供一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，其包含使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应以产生式(Ⅳ)化合物的步骤，其中R1、R2、R3、R4和R5如本文中所述定义。随后将式(Ⅳ)化合物转化为式(Ⅰ)化合物。本发明进一步包含式(Ⅲ)化合物和式(Ⅳ)化合物以及制备式(Ⅲ)化合物和式(Ⅳ)化合物的方法。
文档编号C07C311/53GK101830837SQ201010200760
公开日2010年9月15日 申请日期2005年8月18日 优先权日2004年8月19日
发明者克里斯托夫·德恩哈特, 帕诺利尔·拉夫恩德拉纳特, 弗雷德里克·J·维维尔伯格, 查尔斯·吉诺斯欧, 穆斯米·高希, 米歇尔·康坦, 罗纳德·S·米夏拉克, 艾伦·斯托克顿, 迈克尔·W·温克利, 阿拉·R·博亚简, 马哈茂德·莱文特 申请人:惠氏公司