专利名称：一种同位素标记羧酸化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种同位素标记化合物的制备方法，尤其涉及一种稳定同位素碳13 和放射性同位素碳14标记的、用于合成药物动力学和代谢等研究用的医药分子的同位素 标记羧酸化合物的制备方法。
背景技术：
近年来，同位素标记示踪技术被广泛地用于药物的研发研究，包括药物的吸收、分 布、代谢、排泄、药代动力学、药理学研究和新药筛选等，在基因工程和分子生物学等领域不 断取得新的成就，特别是碳13稳定同位素和碳14放射性同位素标记化合物示踪技术已成 为生物医药开发不可缺少的关键技术之一。但由于这些标记化合物的原料获得方法有限和 制备技术难度大，使其价格及其昂贵。采用格式试剂法，从同位素标记的二氧化碳制备同位 素标记的羧酸是同位素标记化合物制备技术中最常用的方法之一。目前的格式试剂法制备同位素标记羧酸化合物的方法如下(1)、用卤代化合物与镁条在无水溶剂中制备成格氏试剂；(2)、用碳-13或碳-14标记的碳酸钡和无机酸反应生成碳-13或碳-14标记的二 氧化碳；(3)、将步骤(2)中制得碳-13或碳-14标记的二氧化碳慢慢地通入步骤(1)中， 在常温，低温或真空密封下进行反应，之后进行后处理得到同位素标记的羧酸化合物。以制 备碳-13同位素标记的乙酸为例，其反应式如下Ba13C03+H2S04 — 13C02+BaS04+H20
乙醚
CH3I + Mg -CH3MgI
乙醚
13CO2 + CH3MgI -^ CH313COOMgI
HCl
-^ CH313COOH其存在的缺点是碳-13或碳-14标记的二氧化碳不能充分利用，或增加操作难度 (真空密封反应)和副反应(常温反应)，而标记的碳-13或碳-14的碳酸钡原材料上分昂 贵，使得碳-13或碳-14同位素标记化合物的产率降低和生产成本相对提高。
发明内容
针对上述缺点，本发明的目的在于提供一种操作方便，并能使标记的二氧化碳充 分利用，从而降低生产成本的同位素标记羧酸化合物的制备方法。本发明的技术内容为，一种同位素标记羧酸化合物的制备方法，其步骤如下
3
(1)、用卤代烷与镁条在无水溶剂中制备成格氏试剂；(2)、用碳-13或碳-14标记的碳酸钡和无机酸反应生成碳-13或碳-14标记的二 氧化碳；(3)、将步骤(1)中制得的格氏试剂放入循环反应装置的反应中；将步骤(2)中 制得的碳-13或碳-14标记的二氧化碳由氮携带通入到循环反应装置的反应器中与格氏 试剂中进行反应，直至标记二氧化碳通入完毕；未反应完毕的碳-13或碳-14标记的二氧 化碳从循环反应装置的反应器输出到循环反应装置的一个冷却装置中，使碳-13或碳-14 标记的二氧化碳在循环反应装置的冷却装置中冷却为白色固体，冷却装置中的冷却温度 为-90 -110°C ；(4)、将含有碳-13或碳-14标记的二氧化碳固体的循环反应装置的冷却装置的温 度逐渐升温，使碳-13或碳-14标记的二氧化碳固体成为气体后，再由氮气携带通入到循环 反应装置的反应器中与格氏试剂中进行反应，直至标记二氧化碳通入完毕；未反应完毕的 碳-13或碳-14标记的二氧化碳又从循环反应装置的反应器输出到另一个循环反应装置的 冷却装置中，使碳-13或碳-14标记的二氧化碳在循环反应装置的冷却装置中冷却为白色 固体，冷却装置中的冷却温度为-90 -110°C ；重复多次直至在冷却装置中的冷阱中无白 色固体标记的二氧化碳；将反应混合物进行后处理得同位素标记羧酸化合物。在上述同位素标记羧酸化合物的制备方法中的循环反应装置，其主要包括一个反 应器、两个冷却装置、两个防倒吸鼓泡装置和两个氮气鼓泡装置；两个冷却装置分别通过输 气管与反应器连接，每个冷却装置通过输气管连接一个防倒吸鼓泡装置；冷却装置和防倒 吸鼓泡装置之间的输气管上连接一三通阀，在三通阀上连接有一氮气鼓泡装置；在冷却装 置与反应器连接的输气管上设有一管夹。在上述同位素标记羧酸化合物的制备方法中，冷却装置中的冷却温度仍 为-90 -110°C，在此温度下，只有标记的二氧化碳成为固体，氮气仍为气体。本发明与现有技术相比所具有的优点是操作方便，并能使标记的二氧化碳循环 利用并充分参与反应，不让它流失而最低限度地降低原材料的成本，从而提高产率。
四
图1为本发明中循环反应装置的结构示意图。
五具体实施例方式如图1所示，本发明中的循环反应装置其主要包括一个反应器1、两个冷却装置2、 3、两个防倒吸鼓泡装置4、5和两个氮气鼓泡装置6、7 ；冷却装置2通过两输气管2. 1、2. 2与 反应器1连接，输气管2. 1上设有管夹2. 3，输气管2. 2上设有管夹2. 4 ；冷却装置3通过两 输气管3. 1、3. 2与反应器1连接，输气管3. 1上设有管夹3. 3，输气管3. 2上设有管夹3. 4 ； 在冷却装置2通过输气管2. 5和一二氧化碳反应器8连接，输气管2. 5上设有管夹2. 6 ；二 氧化碳反应器8包括二氧化碳反应器8. 1、氮气鼓泡装置8. 2、干燥器8. 3和除水器8. 4 ；冷 却装置2通过输气管4. 1和防倒吸鼓泡装置4连接，冷却装置3通过输气管5. 1和防倒吸 鼓泡装置5连接；冷却装置2和防倒吸鼓泡装置4之间的输气管4. 1上连接一三通阀9，冷 却装置3和防倒吸鼓泡装置5之间的输气管5. 1上连接一三通阀10 ；在三通阀9上连接有
4一氮气鼓泡装置6，在三通阀10上连接有一氮气鼓泡装置7。例1 制备碳14标记乙酸的反应路线如下Ba14C03+H2S04 — 14C02+BaS04+H20
Et2O
CH3I + Mg -^ CH3MgI
Et2O
14CO2 + CH3MgI -^ CH3l4COOMgI
6N HCl _^ CH314COOH在50mL无水乙醚中，用30mmol碘甲烷与33mmol镁条放入反应器1中制成格氏试 剂，然后其冷却到_30°C ；使冷却装置3中的冷却温度为-100°C，使管夹2. 4,3. 3处于夹紧 状态，管夹2. 3、2. 6、3. 4处于打开状态；三通阀9全关闭，即冷却装置2与防倒吸鼓泡装置4 不连通，氮气鼓泡装置6与输气管4. 1不连通；三通阀10的打开状态为使冷却装置3与防 倒吸鼓泡装置5连通，氮气鼓泡装置7与输气管5. 1不连通；用15mmol碳-14标记的碳酸 钡和浓度为98% (重量)硫酸50mL在二氧化碳反应器8. 1中反应生成碳-14标记的二氧 化碳，同时氮气鼓泡装置8. 2向二氧化碳反应器8. 1慢慢吹入氮气，使生成碳-14标记的二 氧化碳随氮气慢慢地经干燥器8. 3和除水器8. 4除去水分后经冷却装置4. 1进入反应器1 与格氏试剂反应，未反应的碳-14标记的二氧化碳从反应器1进入冷却装置3冷却为白色 固体，氮气则经三通阀10进入防倒吸鼓泡装置5后排出；待碳-14标记的二氧化碳通入完 毕后，氮气鼓泡装置8. 2持续吹氮气10分钟；然后使管夹2. 3,2. 6、3. 4处于夹紧状态，管夹 2. 4、3. 3处于打开状态；三通阀10的打开状态为冷却装置3与防倒吸鼓泡装置5不连通，氮 气鼓泡装置7与输气管5. 1连通；三通阀9的打开状态为冷却装置2与防倒吸鼓泡装置4 处于连通状态，氮气鼓泡装置6与输气管4. 1处于不连通状态；同时氮气鼓泡装置7向5. 1 慢慢吹入氮气，使冷却装置2中的冷却温度为-100°C，冷却装置3的温度逐渐升至常温，使 冷却装置3中的固体碳-14标记的二氧化碳变成气体后随氮气再通入到反应器1中与格氏 试剂中进行反应，未反应的碳-14标记的二氧化碳从反应器1进入冷却装置2冷却为白色 固体，氮气则经三通阀9进入防倒吸鼓泡装置4后排出；待碳-14标记的二氧化碳通入完毕 后，氮气鼓泡装置7持续吹氮气10分钟；然后再然后使管夹2. 4,2. 6,3. 3处于夹紧状态，管夹2. 3,3. 4处于打开状态 ’三 通阀10的打开状态为冷却装置3与防倒吸鼓泡装置5连通，氮气鼓泡装置7与输气管5. 1 不连通；三通阀9的打开状态为冷却装置2与防倒吸鼓泡装置4处于不连通状态，氮气鼓泡 装置6与输气管4. 1处于连通状态；同时氮气鼓泡装置6向4. 1慢慢吹入氮气，使冷却装置 3中的冷却温度为-100°C，冷却装置2的温度逐渐升至常温，使冷却装置2中的固体碳-14 标记的二氧化碳变成气体后随氮气再通入到反应器1中与格氏试剂中进行反应，未反应的 碳-14标记的二氧化碳从反应器1进入冷却装置3冷却为白色固体，氮气则经三通阀10进 入防倒吸鼓泡装置5后排出；待碳-14标记的二氧化碳通入完毕后，氮气鼓泡装置7持续吹 氮气10分钟；重复多次直至在冷却装置中无白色固体的碳-14标记的二氧化碳；将反应器
51中的反应液通过GC检测，据乙酸的含量得知碳-14标记的二氧化碳转化率为93 %，进-步处理后经蒸馏得碳-14标记的乙酸0. 754g，产率81 %。
例2 制备碳13标记苯甲酸的制备 反应路线
权利要求
一种同位素标记羧酸化合物的制备方法，其步骤如下(1)、用卤代烷与镁条在无水溶剂中制备成格氏试剂；(2)、用碳 13或碳 14标记的碳酸钡和无机酸反应生成碳 13或碳 14标记的二氧化碳；(3)、将步骤(1)中制得的格氏试剂放入循环反应装置的反应器中；将步骤(2)中制得的碳 13或碳 14标记的二氧化碳由氮气携带通入到循环反应装置的反应器中与格氏试剂中进行反应，直至标记二氧化碳通入完毕；未反应完毕的碳 13或碳 14标记的二氧化碳从循环反应装置的反应器输出到循环反应装置的一个冷却装置中，使碳 13或碳 14标记的二氧化碳在循环反应装置的冷却装置中冷却为白色固体，冷却装置中的冷却温度为 90～ 110℃；(4)、将含有碳 13或碳 14标记的二氧化碳固体的循环反应装置的冷却装置的温度逐渐升温，使碳 13或碳 14标记的二氧化碳固体成为气体后，再由氮气携带通入到循环反应装置的反应器中与格氏试剂中进行反应，直至标记二氧化碳通入完毕；未反应完毕的碳 13或碳 14标记的二氧化碳又从循环反应装置的反应器输出到另一个循环反应装置的冷却装置中，使碳 13或碳 14标记的二氧化碳在循环反应装置的冷却装置中冷却为白色固体，冷却装置中的冷却温度为 90～ 110℃；重复多次直至在冷却装置中的冷阱中无白色固体标记的二氧化碳；将反应混合物进行后处理得同位素标记羧酸化合物。
全文摘要
本发明涉及一种同位素标记羧酸化合物的制备方法，其步骤为先用卤代烷与镁条在无水溶剂中制备成格氏试剂；再将碳-13或碳-14标心的二氧化碳；由氮气携带通入到循环反应装置的反应器中与格氏试剂中进行反应，直至标记二氧化碳通入完毕；未反应完毕的碳-13或碳-14标记的二氧化碳由循环反应装置进行循环使用。本发明具有操作方便、并能使气体原料循环利用并充分参与反应、最低限度地降低气体原材料的使用成本的优点。
文档编号C07B59/00GK101941899SQ20101023380
公开日2011年1月12日 申请日期2010年7月22日 优先权日2010年7月22日
发明者李刚, 杨绍祖 申请人:无锡贝塔医药科技有限公司