专利名称：保护美罗培南的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域的合成方，尤其涉及保护美罗培南的制备方法。
背景技术：
美罗培南(分子结构式A) (Sumitomo Pharma Leaticds Co.，Ltd)亚胺培南(分 子结构式B) (Nurch & Co Inc)和比阿培南(分子结构式C) (Lederle Ltd)等为代表的碳 青霉烯抗生素以其广谱的抗菌活性，自其被发现之日起得到了极其广泛的重视，寻找高效 的制备方法，一直是学界和产业界的研究重点和热点之一。
权利要求
保护美罗培南的制备方法，其特征在于它以化合物(I)为起始原料由以下六步反应制成化合物(VII)在第一步反应中，由化合物(I)在羰基二咪唑以及碱的催化作用下与对硝 基苄醇丙二酸单酯、氯化镁反应得到产物化合物(II)；在第二步反应中，将化合物(II)在甲基磺酰氯与叠氮化钠反应下，重氮化得到产物化合物(III)；在第三步反应中，用甲基磺酸水解化合物(III)，得到产物化合物(IV)；在第四步反应中，以辛酸铑为环合剂，以CH2CL2或乙酸乙酯为溶剂将化合物(IV)进行环合，得到产物化合物(V)，不经分离加入4 二甲胺基吡啶，然后再加入氯磷酸二苯酯和N，N 二异丙基乙胺反应得到产物化合物(VI)，不经分离再加入N，N 二异丙基乙胺和(2S，4S) 2 二甲胺羰基 4 巯基 1 (对硝基苄氧羰基)吡咯烷进行反应得产物化合物(VII)。FDA0000026603140000011.tif
2.根据权利要求1所述的保护美罗培南制备方法，其特征在于在第一步反应中的碱为 三乙胺或吡啶，反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为0 60°C，反应时间为2 8. Oh。
3.根据权利要求2所述的保护美罗培南制备方法，其特征在于第一步反应完毕后在 10 25°C的温度下滴加质量百分比5%的盐酸，分层，有机相再用水洗，水洗后有机相再在 10 25°C的温度下滴加质量百分比5%的碳酸钾溶液使PH = 8. 5 9. 0，搅拌30分钟，静 止分层，水层弃去，有机相再用水洗、盐水洗，合并有机相，减压回收二氯甲烷，再加入丙酮 溶解转让下一步反应。
4.根据权利要求3所述的保护美罗培南制备方法其特征在于在第二步反应中，反应 溶剂为水与丙酮混合物，反应温度为0 40°C，反应时间为2 20h，反应完毕，加入水，在 0 5°C的温度下，保温结晶2. 0h，离心，甩干得固体化合物(III)。
5.根据权利要求4所述的保护美罗培南制备方法，其特征在于所述第三步反应中，反 应溶剂为甲醇，反应温度为0 40°C，反应时间0. 5 8. Oh。
6.根据权利要求5所述的保护美罗培南制备方法，其特征在于第三步反应的后处理为 先减压回收甲醇，再加入萃取溶剂萃取，萃取溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷，有机相用水洗、 盐洗以及质量百分比1. 5%的碳酸氢钠溶液洗涤，合并有机相加入活性炭、无水硫酸镁脱 色、干燥、过滤，再减压回收萃取溶剂至干，加入乙酸乙酯溶解，冷却至10 25°C，加入晶种 化合物(IV)，再加入正庚烷，然后在10 25°C保温4h，离心，甩干，得固体化合物(IV)。
7.根据权利要求6所述的保护美罗培南制备方法其特征在于在第六步反应后，采用 结晶方法提纯化合物(VII)，结晶溶剂选自乙酸乙酯、环己烷。
全文摘要
本发明一种合成条件简单的保护美罗培南，它由化合物(I)与对硝基苄醇丙二酸单酯、氯化镁反应得到产物化合物(II)；将化合物(II)重氮化得到产物化合物(III)；用甲基磺酸水解化合物(III)，得到产物化合物(IV)；将化合物(IV)进行环合得到产物化合物(V)，加入4-二甲胺基吡啶，再加入氯磷酸二苯酯和N，N-二异丙基乙胺反应得到产物化合物(VI)，再加入N，N-二异丙基乙胺和(2S，4S)-2-二甲胺羰基-4-巯基-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷进行反应得产物化合物(VII)。本发明不仅降低成本还减少了“三废”，操作方便后处理简单；并且，本发明六步反应，总摩尔收率≥74％，所以很容易产业化。
文档编号C07D477/20GK101955482SQ20101028515
公开日2011年1月26日 申请日期2010年9月18日 优先权日2010年9月18日
发明者刘雨林, 周强, 唐松青, 宋志刚, 陶义 申请人:景德镇市富祥药业有限公司