专利名称：一类治疗痛风和高尿酸血症的氘代芳腈基噻唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及化学制药领域，更具体地讲，涉及一类治疗痛风和高尿酸血症的化 合物系列，2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的不同氘代物，以及上述 氘代化合物的制备方法。
背景技术：
痛风现已成为当今世界尤其是中老年男性的常见病。欧洲的痛风发病率为 0.13 0.37%，新西兰的Moari族成年男性的发病率高达10%。我国痛风的发病率在一 般人群达0.84%，约有1100万；其中95%为男性患者。我国高尿酸血症者约有1.2亿； 高发年龄男性为50 59岁，女性于绝经期后。预防及治疗痛风的常用方法是抑制尿酸的生成，体内尿酸的生成与嘌呤代谢有 关，在嘌呤代谢的最后阶段，黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)的作用下生 成尿酸，抑制XO的活性可以有效的减少尿酸的生成。近40年来，别嘌呤醇(allopurinol) 一直是临床上唯一一种抑制尿酸生成的药物，但其只对XO的氧化形式有抑制作用。故在 采用别嘌呤醇治疗时，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平，由此会导致药物蓄 积，从而产生药物毒性。此外，别嘌呤醇为嘌呤类似物，会影响涉及嘌呤及嘧啶代谢的 其他酶活性，同时会产生肾毒性，因此新型抗痛风药物的研制一直是药物研究的热点。非布索坦(febuxostat)为新型的非嘌呤类XO抑制剂，临床上用于预防和治疗高 尿酸血症及其引发的痛风，目前已完成所有临床研究。日本帝人公司于2004年年初在 日本申请上市，同年年底在美国申请上市，欧盟已于2008年5月份批准其上市，FDA于 2009年2月批准上市。根据文献报道，碳氘键(C-D)要比碳氢健(C-H)牢固的多，另外，氘原子和氢 原子在体积大小上也有细微的变化。发明人经过大量研究实验发现，现有非布索坦药物 的主要成分2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸经过氘原子取代后的新 化合物可能具有更理想的药物特性，其中包括药物稳定性的提高，半衰期，血药浓度和 生物利用率的变化，并且会直接影响药物的生物活性，从而能实现本发明目的。并且本发明制备方法所用的原料均价廉易得，且比较安全；反应条件温和，并 且反应后处理简便，可以不需要柱层析与重结晶；大部分溶剂都可以回收利用，降低了 成本，减少了废液的排放。总之，本方法操作简单，产品易于纯化及适合工业化生产。
发明内容
本发明目的提供了一种氘代芳腈基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐；本发明目的还提供了上述的一种氘代芳腈基噻唑衍生物的制备方法；本发明的另一目的还提供了上述的一种氘代芳腈基噻唑衍生物的用途。本发明的氘代芳腈基噻唑衍生物具有如下的结构式
权利要求
1. 一种具有下述结构式YL-X表示的氘代芳腈基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐， 其特征是所述的氘代芳腈基噻唑衍生物具有如下的结构式其中，
2.根据权利要求1所述的氘代芳腈基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在 于所述的R1均为D，结构式如下
3.根据权利要求1所述的氘代芳腈基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在 于所述的R1、R2均为D，结构式如下
4.根据权利要求1所述的氘代芳腈基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在 于所述的R1、R2> R3均为D，结构式如下
5.根据权利要求1所述的氘代芳腈基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的R1、R2> R3> R4均为D，结构式如下CD,
6.根据权利要求1所述的氘代芳腈基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在 于所述的R1、R2> R3> R4> R5均为D，结构式如下
7. 一种制备如权利要求1所述的氘代芳腈基噻唑衍生物的方法，其特征是通过如下步 骤获得(1)，在有机溶剂中和0°c 120°C下，化合物YL-OOXh和YL-OOXd在碱的作用下 反应1-24小时获得化合物YL-OOXi，其中，化合物YL-OOXh、YL_00Xd、碱的摩尔比为 1 0.5 2.0 1.1 2.0 ；化合物YL-00Xh、YL-OOXd和YL-OOXi的结构式分别如下
8.如权利要求7所述的氘代芳腈基噻唑衍生物的方法，其特征是步骤(1)中所述的有 机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、苯、四氯化碳、石油醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰 胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、二氧六环 或乙腈。
9.如权利要求7所述的氘代芳腈基噻唑衍生物的方法，其特征是步骤(2)中所述的有 机溶剂是乙醇或乙腈。
10.一种如权利要求1所述的氘代芳腈基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐的用途， 其特征是用于制备治疗痛风或高尿酸血症的药物。
全文摘要
本发明涉及一类治疗痛风和高尿酸血症的氘代芳腈基噻唑衍生物，其具有如下结构式的化合物YL-X或其药学上可接受的盐其中R1，R2，R3，R4，和R5表示H或D，且其中至少有一个为D。本发明还涉及该化合物的制备方法，以及该化合物为活性成分的药物组合物，以及本发明化合物在制备治疗特效抗痛风和高尿酸血症的药物中的应用。
文档编号C07D277/56GK102010384SQ20101051323
公开日2011年4月13日 申请日期2010年10月20日 优先权日2010年10月20日
发明者李远明, 游书力 申请人:中国科学院上海有机化学研究所