专利名称：一种美罗培南的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种β -甲基碳青霉烯类抗生素，尤其是涉及美罗培南的制备方法。
背景技术：
碳青霉烯抗生素(Carbapenem，即培南类)是一种新型的β -内酰胺类抗生素，以 抗菌谱广，抗菌作用强而著称，如美罗培南(Meropenem)、亚胺培南(Imipenem)和比阿培南 (Biapenem)等，在治愈重症感染方面发挥着重要的作用。
权利要求
一种美罗培南的合成方法，其特征在于，所述合成方法的具体反应路线如下反应步骤如下1)式 (IV) 化合物和式 (V) 化合物溶于有机溶剂后在缩合剂的作用下通过缩合反应得到式(Ⅱ)化合物，反应时间为2～24小时，反应温度为0～40℃； 2)式 (Ⅱ) 化合物和式 (Ⅵ)化合物溶于甲苯、乙酸乙酯或四氢呋喃后在碱的作用下进行反应，生成式 (Ⅲ) 化合物，反应时间为1～3小时，反应温度为 20～5℃；3)式(Ⅲ) 化合物溶于环己烷、正庚烷、正辛烷、甲苯或二甲苯后在有机磷试剂的作用下发生Wittig关环反应得到式 (Ⅶ) 化合物，所述有机磷试剂是三苯基磷、三正丁基磷、亚磷酸三乙酯或亚磷酸三甲酯；4)式(Ⅶ) 化合物溶于甲醇、四氢呋喃、丙酮、正戊烷、正己烷、乙醚、乙腈、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯后在酸的作用下水解硅醚键，得到式 (Ⅷ) 化合物；所述酸是稀盐酸、氢氟酸、四丁基氟铵、苄基三丁基氟化铵、氟氢化铵或醋酸，所述酸和式(Ⅶ) 化合物的摩尔比为5～151；所述水解反应的温度为0～40℃，反应时间为8～24小时；5)式(Ⅷ) 化合物溶于甲醇、乙醇、叔丁醇、异丁醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧杂环己烷、丙酮、二氯甲烷、氯仿以及水中的一种或几种所组成的溶剂后在钯催化剂作用下氢化脱去烯丙基得到目标产物(I)，所述钯催化剂与式(Ⅷ) 化合物的摩尔比为0.0001～0.51；反应温度为0～40℃，反应时间为2～24h。853201dest_path_image001.jpg
2.根据权利要求1所述的一种美罗培南的合成方法，其特征在于，步骤1)中式(IV)化 合物和式(V)化合物的摩尔比为1.05 1.0:1，所述缩合剂和式(IV)化合物的摩尔比为 1. 50 1. 05 :1。
3.根据权利要求1或2所述的一种美罗培南的合成方法，其特征在于，所述缩合剂是碳 二亚胺类试剂或N，N’ -羰基二咪唑；所述有机溶剂是丙酮、乙腈、甲苯、四氢呋喃、氯仿或二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求1所述的一种美罗培南的合成方法，其特征在于，步骤2)中式(VI) 化合物与式(II )化合物的摩尔比为1. 5 2. 5 :1，所述碱与所述式(VI)化合物的摩尔比为1. 2 2 :1ο
5.根据权利要求1所述的一种美罗培南的合成方法，其特征在于，步骤3)中 所述有机磷试剂与式(III)化合物的摩尔比为2 8:1;所述关环反应的温度为25 100 °C，反应时间为10 24小时。
6.根据权利要求3所述的一种美罗培南的合成方法，其特征在于，所述碳二亚胺类试 剂是二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或1- (3- 二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺。
7.根据权利要求1所述的一种美罗培南的合成方法，其特征在于，步骤2)中的所述 碱是无机碱或有机碱；当为无机碱时，是氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠；当为有机碱时是吡 啶、三乙胺、二异丙基乙基胺或2，6-二甲基吡啶。
8.根据权利要求1所述的一种美罗培南的合成方法，其特征在于，所述钯催化剂是醋 酸钯、氯化钯、硝酸钯、双三苯基膦氯化钯或四三苯基膦钯。
9.根据权利要求1所述的一种美罗培南的合成方法，其特征在于，步骤5)中的保护基 受体为吗啉、二甲基环己二酮、三丁基氢化锡、N，N-二甲基巴比士酸、2-乙基己酸或己酸。
全文摘要
本发明涉及一种美罗培南的合成方法，具体反应路线如下式(IV)化合物和式(V)化合物溶于有机溶剂后在缩合剂的作用下通过缩合反应得到式(Ⅱ)化合物，式(Ⅱ)化合物和式(Ⅵ)化合物溶于甲苯、乙酸乙酯或四氢呋喃后在碱的作用下进行反应生成式(Ⅲ)化合物，式(Ⅲ)化合物溶于环己烷、正庚烷、正辛烷、甲苯或二甲苯后在有机磷试剂的作用下发生Wittig关环反应得到式(Ⅶ)化合物，式(Ⅷ)化合物溶于甲醇、乙醇、叔丁醇、异丁醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧杂环己烷、丙酮、二氯甲烷、氯仿以及水中的一种或几种所组成的溶剂后在钯催化剂作用下氢化脱去烯丙基得到目标产物(I)。本发明的合成方法具有收率高、反应条件温和、环境污染少、路线简短的优点。
文档编号C07D477/08GK101962383SQ20101054166
公开日2011年2月2日 申请日期2010年11月12日 优先权日2010年11月12日
发明者张工 申请人:上海巴迪生物医药科技有限公司