专利名称：取代的2,3-二氮杂萘酮化合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的2，3- 二氮杂萘酮化合物及其用途。具体地讲，本发明涉及这些化合物用于抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(通常称作PARP)的活性的用途。
背景技术：
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly (ADP-ribose) polymerase，PARP]，也叫聚腺苷二磷酸核糖合成酶(PARQ或聚腺苷二磷酸转移酶(PADPRT)，是存在于真核细胞中的关键细胞核酶家族之一。到目前为止，已经确认的PARP细胞核酶家族成员有18个，其中含量最丰富的成员PARP-I催化了百分之九十以上的二磷酸核糖聚合作用。在人的全身细胞中，尤其是在免疫细胞和生殖细胞中，PARP的含量是相当丰富的。 很多生理过程如染色质的降解、DNA的复制、DNA的修复、基因的表达、细胞的分裂和分化以及细胞的凋亡中都涉及聚腺苷二磷酸(ADP)核糖化。PARP还在转录水平调解各种蛋白的表达，包括介导炎症的NO合成酶等。PARP作为DNA单链或双链损伤的传感器，在DNA损伤应答中起关键作用。当DNA的双链或单链由于辐射、氧化剂和烷基化药物等作用出现断裂时， PARP的活性会显著增强。一旦被激活，PARP将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)切割为烟酰胺和ADP核糖并将后者聚合到包括组蛋白、转录因子和PARP本身的核受体蛋白上，形成一个与核酸相似的高度分支的二磷酸腺苷核糖高聚体(PAR)。该具有高度负电荷的高聚体的形成，导致DNA和组蛋白之间的静电脉冲和染色质结构松弛，从而有利于染色质重组、DNA修复及转录调节的进行，造成了其它DNA修复酶如XRCC1、LIGIII的侵入，是DNA修复机制的关键步骤。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶在DNA损伤中所起的作用有着相反的两个方面一方面，PARP是细胞存活并保持染色体稳定的一个重要因素；另一方面，PARP过度激活是导致细胞死亡的重要原因之一。产生这个矛盾的主要原因在于外界刺激(如烷基化试剂、射线、 氧化等)所造成的DNA损伤程度的不同当细胞受到轻微的损伤时，PARP被激活，修复损伤的部位；当细胞遭受较强的损伤时，PARP被大量激活，消耗大量的NAD，进而耗竭细胞中的腺苷三磷酸(ATP)，使细胞处于能量缺乏状态，细胞受到更大且不可修复的损伤，从而导致细胞坏死或凋亡。这种细胞内的自杀机制蕴涵在许多疾病的病理机制中，如中风、心肌梗死、糖尿病、糖尿病相关的心血管功能失调、休克、创伤性中枢神经系统损伤、关节炎、肠炎、 过敏性脑脊髓炎和各种其他形式的炎症。由于PARP在广泛的病理、生理条件下的作用，在过去的几十年中，有关PARP和 PARP抑制剂的研究是一个热门领域，一系列动物实验也证实了抑制PARP是有效的治疗多种相关疾病的方法。最近几年，PARP抑制剂被进一步开发用于抗肿瘤领域。化疗是治疗癌症的主要手段之一。大多化疗药物对癌细胞DNA具有破坏功能，如替莫唑胺(使DNA甲基化)和喜树碱类化合物(抑制DNA拓扑异构酶I)等。但是，由于药物所造成的癌细胞DNA损伤导致核酶PARP的大量激活，并促进了 DNA的修复，从而削弱了药物对癌细胞的杀伤作用。类似地，放疗对癌细胞DNA具有破坏功能，但是放疗所造成的癌细胞DNA损伤导致核酶PARP的大量激活并促进了 DNA的修复，从而削弱了放疗对癌细胞的
8杀伤作用。PARP抑制剂能有效地增加肿瘤细胞对放疗及细胞毒素类化疗药物的敏感性，显示PARP抑制剂有可能作为肿瘤化疗和放疗的增敏剂。近期实验还表明，有DNA修复机制缺陷的肿瘤细胞如缺少BRCA1/2基因的乳腺癌细胞等对PARP抑制剂本身也较敏感。美国《预防》杂志在2009年把使用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂对抗最顽固的癌症评为 2009年世界医药领域最有价值的9大突破之一。发明概述经过勤勉的研究，本发明人设计并合成了新型的4位取代的2，3-二氮杂萘酮化合物，并发现它们是有效的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂。因此，本发明的一个目的是提供如下面定义的式I或II的化合物，及其异构体、 盐、溶剂化物、化学保护的形式和前药。本发明的另一个目的是提供如下面定义的式I或II的化合物，和/或其异构体、 盐、溶剂化物、前药在制备用于抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)活性的药物中的用途。本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，其包含至少一种有效量的如下面定义的式I或II的化合物和/或其异构体、盐、溶剂化物、前药，以及药学上可接受的载体或赋形剂。附图简要说明
图1显示了部分实施例化合物强化替莫唑胺抑制癌细胞生长的效应曲线。优选实施方案的详细描述在第一方面，本发明提供了下式I或II的化合物，其异构体、盐、溶剂化物、化学保
护的形式和前药
权利要求
1.式I或II的化合物，其异构体、盐、溶剂化物、化学保护的形式和前药；
2.权利要求1的化合物，其中式I或II中的X-B-Y(O)-Z-R3形成下列基团之一
3.权利要求1的化合物，其中民表示氢、C1,烷基、3-20元杂环基、C6_20芳基、C1J杂芳基、羟基、C1,烷氧基、氨基、卤素、氰基或-SR，其中的烷基任选地进一步被选自卤素、羟基、C1,烷氧基、氨基、氰基、硝基、-C00R、-0C0R、酰氨基、氨基甲酰基、-SR、亚磺酰基和磺酰基的取代基取代，并且R3任选与B连接在一起以形成环。
4.权利要求1的化合物，其中A表示C"的直链亚烷基、-NR-、-0-或-S-，其中R如权利要求1中所定义。
5.权利要求1的化合物，其中A表示亚甲基。
6.权利要求1的化合物，其中R1和&独立地是氢、卤素、CV3烷氧基、C"卤代烷氧基、C1-3焼基。
7.权利要求1的化合物，其中R1和&独立地是氢或氟。
8.权利要求1的化合物，其中R4是氢、卤素、CV3烷氧基、C"卤代烷氧基、CV3烷基。
9.权利要求1的化合物，其中R4是氟。
10.权利要求1的化合物，其中X和Z独立地表示-CR'2-、_NR-或-S-，其中R禾口 R' 如权利要求1中所定义。
11.权利要求1的化合物，其中所述C1,烷基、3-20元杂环基、C1^20杂芳基和C6_2(1芳基各自独立地任选被选自下组的取代基取代=C1,烷基、C1,卤代烷基、卤素、-OR、C1,酰基、-C00R、硝基、氰基、氨基、C1,酰氨基、氨基甲酰基、脲基、氧代、C1,酰氧基、-SR、亚磺酰基、磺酰基、3-20元杂环基、C1^20杂芳基和C6_2(1芳基，其中R如权利要求1中所定义。
12.权利要求1的化合物，其中R3表示氢、C1,烷基、3-20元杂环基、C6_20芳基、CV2tl杂芳基、羟基、C1,烷氧基、氨基、 卤素、氰基或-SR，其中的烷基任选地进一步被选自卤素、羟基、C1,烷氧基、氨基、氰基、硝基、-C00R、-0C0R、酰氨基、氨基甲酰基、-SR、亚磺酰基和磺酰基的取代基取代，并且R3任选与B连接在一起以形成环，A表示C"的直链亚烷基、-NR-, -0-或-S-， R1和&独立地是氢、卤素、C"烷氧基、CV3卤代烷氧基、C1^3烷基， R4是氢、卤素、CV3烷氧基、C"卤代烷氧基、CV3烷基， X和Z独立地表示-CR' 2-、-NR-或-S-， 并且其中R和R'如权利要求1中所定义。
13.权利要求1的化合物，其选自下组2-氟-5- ((4-氧代-3，4- 二氢酞嗪-1-基)-甲基)-N- (2- (2-氧代四氢化吡咯基) 乙基)苯甲酰胺，O-(乙基-(2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰)氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯，2-氟-5- (4-氧代-3，4- 二氢酞嗪-1-基甲基)-N- (2- (2-氧代-哌啶基)乙基苯甲酰胺，2-氟-N-甲基-5- (4-氧代一3，4- 二氢酞嗪-1-基)-甲基)-N- (2- O氧代-哌啶基) 苯甲酰胺，N- (2- (2氧代-氮杂环庚烷-1-基)-乙基)-2-氟-5- (4-氧代-3，4- 二氢酞嗪基甲基)-苯甲酰胺，2-氟-5 (4-氧代-3，4- 二氢酞嗪-1-基甲基)-N- (3- (2-氧代吡咯)基丙基)苯甲酰胺，4-(4-氟-3-(3-氧代-4-苯基哌嗪-1-基羰基)苄基)酞嗪-1 OH)-酮，4-(4-氟-3-(3-氧代-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-哌嗪-1-基羰基)苄基)酞嗪-1 OH)-酮，4- (4-氟-3- (4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基羰基)苯基甲基-酞嗪-1 (2H)-酮，N- (2-氨基-乙基)-N-乙基-2-氟-5- (4-氧代-3，4- 二氢酞嗪基)-甲基苯甲酰胺，N-(2-苯甲酰氨基-乙基)-N-乙基-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基)苯甲酰胺，N-(2-(3-环戊基-脲基)_乙基)-N-乙基-2-氟-5-((4-氧代_3，4_ 二氢酞嗪-1-基)_甲基)苯甲酰胺，四氢吡咯-1-羧酸(N-2-(N-乙基-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)_甲基)苯甲酰氨基)_乙基)酰胺，N42-(2，6-二氟苯甲酰氨基)乙基)-N-乙基-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，N- (2-环丙基羰基氨基)乙基-N-乙基-2-氟-5- (4-氧代-3，4- 二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，N- (2-环丙基磺酰氨基乙基)-N-乙基-2-氟-5- (4-氧代-3，4- 二氢酞嗪-1-基甲基) 苯甲酰胺，N-(2-苯磺酰氨基乙基)-N-乙基-2-氟-5-(4-氧代-3，4- 二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，N-(2-(N-乙基-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基)苯甲酰氨基)乙基)烟酰胺，N-乙基-N-0-(3-乙基脲基)乙基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4 二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，N- (3-氨基-2，2- 二甲基-丙基)-2-氟-5- (4-氧代-3，4- 二氢酞嗪基甲基)苯甲酰胺，N-(3-环丙基甲酰氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，N- (3-苯甲酰氨基-2，2- 二甲基-丙基)-2-氟-5- (4-氧代-3，4- 二氢酞嗪基甲基)苯甲酰胺，N-(3-(2-氟-5-G4氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)_2，2-二甲基-丙基)_烟酰胺，N- 0，2- 二甲基-3-苯磺酰氨基丙基)-2-氟-5- (4-氧代-3，4- 二氢酞嗪-1-基甲基) 苯甲酰胺，N- 0，2- 二甲基-3-环丙基磺酰氨基丙基)-2-氟-5- (4-氧代-3，4- 二氢酞嗪基甲基)苯甲酰胺，N- (3- (3-乙基-脲基)-2，2- 二甲基-丙基)-2-氟-5- (4-氧代-3，4- 二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，四氢吡咯-1-羧酸(N-(3-(2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰基)-2，2-二甲基丙基)酰胺，N- (3- (2-氨基-乙磺酰氨基)-2，2- 二甲基-丙基)-2-氟-5- (4-氧代-3，4- 二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，N-((4-氨基环己基)甲基)环己基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，N-G((4-环丙基甲酰氨基)环己基)甲基)环己基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(4-G脲基-环己基)甲基)-环己基)苯甲酰胺，2-氟-N- (4- ((4-甲磺酰氨基环己基)甲基)-环己基)-5- ((4-氧代-3，4- 二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，N-(4-氨基环己基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺， 2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(4-脲基-环己基)苯甲酰胺， 2-氟-N- (4-甲磺酰氨基环己基)-5- ((4-氧代-3，4- 二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，2-氟-N-(4-氧代-环己基)-5-(4-氧代-3，4- 二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺， (4-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)_环己基氨基)_环己基)氨基甲酸叔丁酯，N-(4-氨基环己基氨基)环己基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，N-(4-(环丙基羰基氨基)环己基氨基)环己基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，4-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)环己基)_哌嗪-1-甲酸叔丁酯，2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(4-哌嗪-1-基环己基)苯甲酰胺，(3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)_环己基)氨基甲酸叔丁酯，N-(3-氨基环己基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺， 2-氟一5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(3-脲基环己基)苯甲酰胺， N-(3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)_环己基)异烟酰胺，N- (3- (2-环丙基甲酰氨基乙基)磺酰氨基_2，2- 二甲基丙基)-2-氟-5- ((4-氧代-3， 4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，N-((3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)-2，2-二甲基丙基)氨磺酰基)乙基)吡啶-2-甲酰胺，N-((3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)-2，2-二甲基丙基)氨磺酰基)乙基)异烟酰胺，N- (2，2- 二甲基-3- (2-脲基-乙磺酰氨基)-丙基)-2-氟-5- ((4-氧代-3，4- 二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，N- (2，2- 二甲基-3- (2-甲磺酰氨基-乙磺酰氨基)-丙基)-2-氟-5- ((4-氧代-3， 4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，2-氟-N- (3- (2-异丙基氨基乙磺酰氨基)-2，2- 二甲基-丙基)-5- ((4-氧代-3，4- 二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，N-(2, 2- 二甲基-3-(2-((4-吡啶基甲基)_氨基)_乙磺酰氨基)_丙基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，4-(4-氟-3-(2-甲基-3-氧代-4-苯基哌嗪-1-基羰基)苄基)酞嗪-1 OH)-酮， 4- (4-氟-3- (4- (2-甲氧基-苯基)-3-氧代-哌嗪-1-基羰基)苄基)酞嗪-1 (2H)-酮， 4- (4-氟-3- (3-羟甲基-4- (4-羟基苯基)-5-氧代-哌嗪-1-基羰基)-苄基)酞嗪-1 OH)-酮，4-(4-氟-3-(3-氧代-4-(2-吡啶基)_哌嗪-1-基羰基)苄基)酞嗪-1 OH)-酮， 4- (4-氟-3- ((1，1- 二氧代-2-苯基-1，2，5-硫杂二氮杂环己烷_5_基)羰基)苄基) 酞嗪-1 OH)-酮，和4- (4-氟-3- ((1，1- 二氧代-2- (2-吡啶基)-1，2，5-硫杂二氮杂环己烷_5_基)羰基) 苄基)酞嗪-1 OH)-酮。
14.权利要求1-13中任一项所述的化合物、其异构体、盐、溶剂化物和/或前药在制备用于抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶活性的药物中的用途。
15.一种药物组合物，其包含有效量的至少一种权利要求1至13中任何一项所述的化合物、其异构体、盐、溶剂化物和/或前药，和可药用载体或赋形剂。
16.权利要求15的药物组合物，其被用作癌症治疗剂或癌症治疗辅助剂如增敏剂。
17.权利要求16的药物组合物，其与电离辐射治疗联合使用。
18.权利要求16的药物组合物，其与化疗剂联合使用。
全文摘要
本发明涉及取代的2，3-二氮杂萘酮类化合物、该类化合物及其异构体、盐、溶剂化物、化学保护的形式和前药等的制备、以及它们用于抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶活性以及和抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶活性相关的包括但不限于抗肿瘤药物用途。
文档编号C07D401/14GK102485721SQ20101057779
公开日2012年6月6日 申请日期2010年12月3日 优先权日2010年12月3日
发明者曹亚, 李晨曦, 沈伟生 申请人:苏州科瑞戈医药科技有限公司