专利名称：一种芳基脲类化合物、其中间体及其应用的制作方法
一种芳基脲类化合物、其中间体及其应用技术领域
本发明具体地涉及一种芳基脲类化合物、其中间体及其应用。
技术背景
细胞内部和细胞之间的信号转导(signal transduction)调控着细胞功能的方方面面。细胞信号转导的异常是很多疾病复杂病因的分子基础。绝大多数信号转导通路由蛋白激酶(protein kinase)介导。人蛋白激酶催化丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基的磷酸化， 在细胞的生长、代谢、分化和凋亡中发挥着重要作用。蛋白激酶失调可导致包括肿瘤、糖尿病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病和炎症在内的一系列疾病。因此，蛋白激酶抑制剂成为治疗上述诸多人类重大疾病的一条重要途径。
人类蛋白激酶组成员超过500 种(Manning G 等· Science，2002，298 (5600) 1912-1934)，包括酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。一些重要的作为药物靶标的蛋白激酶举例如下HER 激酶(如 EGFR 和 HER-2)、VEGFR 激酶(如 VEGFR-I、VEGFR_2 和 VEGFR-3)、 PDGFR 激酶(如 PDGFR α、PDGFR β、c_KIT、CSFlR 和 FLT-3)、SRC 激酶(如 SRC、LCK、FYN 和 HCK)、ALK, BCR-ABL, c_MET、TIE—2、FGFRl、RAF 激(如 BRAF 禾口 CRAF)、Aurora 激(如 AuroraA 和 Aurora B)，以及上述激酶的突变株(如 BCR-ABL T315I 和 BRAF V600E)。
血管新生(angiogenesis)是指从已有血管新生全新血管。正常的血管新生是一个受到严密调控的正常生理过程，发生于胚胎发育、伤口愈合和月经周期。血管新生一旦失调可能引起糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、老年性黄斑退化、动脉硬化和肿瘤等多种疾病。
血管新生是维系肿瘤生存和进展的生命线，实体瘤高度依赖血管新生来持续获得营养和氧气。因此，靶向血管新生的化合物成为抗肿瘤药物研究的一大热点，并预期其在安全性和抗药性方面可能具有优势。目前上市的多激酶抑制剂索拉非尼、舒尼替尼和帕佐帕尼均具有抗血管新生活性。
目前抗血管新生的靶标包括生长因子(如血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子和表皮生长因子)、受体酪氨酸激酶、转录因子(如缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor))，以及参与MAI3K和PII信号转导通路的分子。其中蛋白激酶靶标主要包括 VEGFR、FGFR、PDGFR、c-KIT、FLT-3 和 TIE-2 等。
脲结构类型化合物作为蛋白激酶抑制剂近年来受到了广泛而深入的研究。(Dumas J 等·Current Opinion in Drug Discovery & Development,2004,7(5) :600-616.)
1、索拉非尼
索拉非尼(sorafenib)是第一个被美国FDA批准上市的选择性多激酶抑制剂， 其化学结构特征为二芳基脲(diaryl urea)。索拉非尼对RAF/MEK/ERK信号转导通路中的 I af-1 (IC50,6nM)、野生型 BRAF (IC50, 22nM)、V599E 变异型 BRAF (IC50, 38nM)均具有显著抑制活性。此外，索拉非尼还可强效抑制多种对血管新生具有重要意义的受体酪氨酸激酶(RTK) :VEGFR-2 (IC50, 90nM)、鼠 VEGFR-2 (IC50,15nM)、鼠 VEGFR-3 (IC50, 20nM)、鼠PDGFR- β (IC5tl，57nM)、c-KIT (IC5tl，68ηΜ)和 Flt3 (IC5tl，58ηΜ)。总之，索拉非尼既靶向 RAF/ MEK/ERK信号转导通路阻滞肿瘤细胞增殖，又靶向VEGFR-2/PDGFR-i3信号转导级联抑制肿瘤血管新生。(ffilhelm SM 等.Cancer Research, 2004,64 (19) :7099-7109)
权利要求
1. 一种如式I所示的芳基脲类化合物、其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体；
2.如权利要求1所述的芳基脲类化合物I或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当R1为取代的C1 C8烷基时，所述烷基的取代基为4 6元饱和杂环基。
3.如权利要求2所述的芳基脲类化合物I或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当R1为4 6元饱和杂环基取代的C1 C8烷基时，所述的 4 6元饱和杂环基为吡咯烷-1-基。
4.如权利要求1所述的芳基脲类化合物I或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当R1为取代或未取代的C6 C14芳基时，所述的C6 C14芳基为C6 C10芳基。
5.如权利要求1所述的芳基脲类化合物I或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当R1为取代或未取代的C6 C14芳基或C1 C13杂芳基，芳基或杂芳基上的取代基为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
6.如权利要求1所述的芳基脲类化合物I或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当R1为取代或未取代的C6 C14芳基或C1 C13杂芳基，芳基或杂芳基上的取代基为C1 C3的卤代烷基时，所述的卤代烷基为三氟甲基。
7.如权利要求1所述的芳基脲类化合物I或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当R1为取代或未取代的C1 C8烷基时，所述的C1 C8烷基为C1 C6烷基；当R1为取代或未取代的C3 C9环烷基时，所述的C3 C9环烷基为C3 C8环烷基；当R1为取代或未取代的C1 C13杂芳基时，所述的C1 C13杂芳基为C1 C9杂芳基；当队和Rla以及与札、I^la相连的氮原子一起成环为取代或未取代的4 9元饱和杂环时，所述的饱和杂环为5 7元饱和杂环；所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和饱和杂环上的取代基的定义如权利要求1、2、3、5或6所述。
8.如权利要求7所述的芳基脲类化合物I或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当R1为取代或未取代的C3 C8环烷基时，所述的环烷基为环己基；当队为C1 C9杂芳基时，所述的C1 C9杂芳基为C3 C9杂芳基；当队和Rla以及与礼、Rla相连的氮原子一起成环为5 7元饱和杂环时，所述的5 7元饱和杂环为吗啉环。
9.如权利要求8所述的芳基脲类化合物I或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当R1为C3 C9杂芳基时，所述的C3 C9杂芳基为C3 C5杂方基。
10.如权利要求9所述的芳基脲类化合物I或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当R1为C3 C5杂芳基时，所述的C3 C5杂芳基为噻唑-2-基。
11.如权利要求1 10任一项所述的芳基脲类化合物I或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当民为取代氨基取代的C1 C6烷氧基，其中取代氨基上的取代基与氨基氮原子一起环合形成4 9元取代或未取代的饱和杂环时，所述的C1 C6烷氧基为C1 C3烷氧基，所述的饱和杂环为吗啉或哌嗪；或者，当&为C1 C6烷氧基取代的C1 C6烷氧基、或取代的C3 C9杂芳基时；所述的C1 C6烷氧基均为C1 C3烷氧基，所述的取代的C4 C9杂芳基为取代的呋喃基；取代的呋喃基中的取代基为权利要求1中&为取代的C4 C9杂芳基时的取代基。
12.如权利要求1 10任一项所述的芳基脲类化合物I或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当&为取代的C6 Cltl芳基或取代的C3 C9 杂芳基时，取代的芳基或取代的杂芳基中的取代基为(连接C1 C3烷基磺酰基的C1 C3 烷基氨基)取代的C1 C3烷基，芳基或杂芳基的其余位置无取代或被卤素、C1 C3烷基、 C1 C3烷氧基、C2 C3烯基和C2 C3炔基中的一种或多种取代。
13.如权利要求1 10任一项所述的芳基脲类化合物I或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当民为C1 C6的烷氧基取代的C1 C6烷氧基时，所述的C1 C6烷氧基均为C1 C3烷氧基；或者当民为取代氨基取代的C1 C6烷氧基时，所述的C1 C6烷氧基为C1 C3烷氧基，其中，取代氨基上的取代基与所述氨基氮原子一起环合形成5 6元饱和杂环，当环中额外包含氮原子时，该氮原子上无取代，或者由C1 C3烷基、或者羟基取代的C1 C3烷基取代；或者取代氨基上的取代基为(羟基取代的)C1 C3烷基和/或C1 C3烷基；或者当R3为4 9元饱和杂环取代的C1 C6烷氧基，其中饱和杂环以碳原子与C1 C6烷氧基连接时，所述的C1 C6烷氧基均为C1 C3烷氧基，所述的4 9元饱和杂环为 5 6元饱和杂环，所述的饱和杂环中包含1 2个杂原子，当环中包含氮原子时，则该氮原子上无取代、或由C1 C3烷基取代。
14.如权利要求1 10任一项所述的芳基脲类化合物I或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于所述的化合物I为如下任一结构
15.如权利要求1 10任一项所述的芳基脲类化合物I或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于所述的化合物I为如下任一结构
16.如权利要求1 10任一项所述的芳基脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于所述的芳基脲类化合物I的药学上可接受的盐为芳基脲类化合物I和无机酸或有机酸形成的盐，或者芳基脲类化合物I和无机碱或有机碱形成的盐；所述的溶剂合物为水合物或化合物I与有机溶剂形成的溶剂合物。
17.制备权利要求1所述的化合物I的以下任一中间体化合物1- (3-氯-4-氟苯基)-3- (3- (7- (3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基胺基)苯基)脲、 1- (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3- (3- (7- (3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基胺基)苯基)脲、1- (3- (7- (3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基胺基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲、 1-(3-(7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基胺基)苯基)-3- -(吡咯烷-1-基)丁基)脲、1- (3-氯-4-氟苯基)-3- (3- (6-碘喹唑啉-4-基胺基)苯基)脲盐酸盐、1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(3-(6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉_4_基胺基)苯基)脲、1- (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3- (3- (6-碘喹唑啉-4-基胺基)苯基)脲、 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉_4_基胺基)苯基)脲、1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-(3-(6-碘喹唑啉-4-基胺基)苯基)脲盐酸盐、 1-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)-3-(3-(6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉_4_基胺基) 苯基)脲、1-(2，5-二氟苯基)-3-(3-(6-碘喹唑啉-4-基胺基)苯基)脲盐酸盐、1-(2，5-二氟苯基)-3-(3-(6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉_4_基胺基)苯基)脲、1- (2-甲基-5-氟苯基)-3- (3- (6-碘喹唑啉-4-基胺基)苯基)脲盐酸盐、1-(2-甲基-5-氟苯基)-3- (3- (6- (5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉-4-基胺基)苯基)脲、1-(3-氨基苯基)-3- (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲、1-(4-氨基苯基)-3- (3-氰基苯基)脲、1-(3-氨基苯基)-3- (3-氰基苯基)脲、1-(3-氨基苯基)-3- (3-氟苯基)脲、N-(3-氨基苯基)吗啉-4-甲酰胺、1-(3-氨基苯基)-3-甲基苯基脲、1-(3-氨基苯基)-3-(3,5-二(三氟甲基)苯基)脲、1-(3-氨基苯基)-3-O，5-二氟苯基)脲、1-(3-氨基苯基)-3- (2-甲基-5-氟苯基)脲、1-(4-氨基苯基)-3-(噻唑-2-基)脲、1-(3-氨基苯基)-3-(噻唑-2-基)脲、1-(4-氨基苯基)-3- (4-(吡咯烷-1-基)丁基)脲、1-(3-氨基苯基)-3- (4-(吡咯烷-1-基)丁基)脲、1-异丁基-3-(4-氨基苯基)脲、1-异丁基-3-(3-氨基苯基)脲、1- (3-氯-4-氟苯基)-3- (3-硝基苯基)脲、1-(3-硝基苯基)-3- (3-氰基苯基)脲、N-(3-硝基苯基)吗啉-4-甲酰胺、1-(3-硝基苯基)-3- (2-甲基-5-氟苯基)脲、1-(3-硝基苯基)-3-(噻唑-2-基)脲、1-(3-硝基苯基)-3-(吡咯烷-1-基)丁基)脲、或者1-异丁基-3-(3-硝基苯基)脲。
18. 一种制备权利要求1所述的化合物I的中间体化合物II的制备方法，其为下述方法中的任意一种
19.如权利要求18所述的制备方法，其特征在于方法一中，所述的生成异氰酸酯IV 的反应的温度为_5°C到反应溶剂的回流温度；所述的成脲反应的温度为10°C到反应溶剂的回流温度；方法二中，所述的生成异氰酸酯VII的反应的温度为_5°C到反应溶剂的回流温度；所述的成脲反应的温度为10°C到反应溶剂的回流温度。
20.如权利要求19所述的制备方法，其特征在于方法一中，所述的生成异氰酸酯IV 的反应的温度为O 50°C ；所述的成脲反应的温度为15 60°C ；方法二中，所述的生成异氰酸酯VII的反应的温度为O 50°C ；所述的成脲反应的温度为15 60°C。
21.如权利要求20所述的制备方法，其特征在于方法一中，所述的生成异氰酸酯IV 的反应的温度为20 40°C ；所述的成脲反应的温度为20 50°C ；方法二中，所述的生成异氰酸酯VII的反应的温度为20 40°C ；所述的成脲反应的温度为20 50°C。
22.如权利要求18 21任一项所述的制备方法，其特征在于方法一中，所述的方法包含下列步骤溶剂中，首先在叔胺的存在下将化合物V和三光气反应生成相应的异氰酸酯IV，然后在一锅法条件下直接和化合物VI或VI’在叔胺存在下进行成脲反应，得到中间体化合物II ；其中，所述的溶剂为烃、醚、酮和酯中的一种或多种； 所述的叔胺包括吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、咪唑和二甲基氨基吡啶中的一种或多种；在生成异氰酸酯的反应中，三光气和化合物V的投料摩尔比为0. 3 2 1， 化合物V与叔胺的投料摩尔比为1 1 6;在成脲反应中，化合物VI或VI’与叔胺的投料摩尔比为1 1 6 ；化合物V与化合物VI或VI，的投料摩尔比为1 0. 6 3 ；方法二中，所述的方法包含下列步骤溶剂中，首先在叔胺的存在下，将化合物VI和三光气反应生成相应的异氰酸酯VII，然后直接和化合物V在叔胺的存在下进行成脲反应，得到中间体化合物II ；其中，所述的溶剂为烃、醚、酮和酯中的一种或多种；所述的叔胺包括吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、咪唑和二甲基氨基吡啶中的一种或多种；在生成异氰酸酯的反应中，三光气和化合物VI的投料摩尔比为0.3 2 1，化合物VI与叔胺的投料摩尔比为1 1 6;在成脲反应中，化合物V与叔胺的投料摩尔比为1 1 6; 化合物VI与化合物V的投料摩尔比为1 0. 6 3。
23.如权利要求22所述的制备方法，其特征在于方法一中，所述的烃为甲苯、二甲苯、二氯甲烷或氯苯，醚为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或二甲氧基乙烷，酮为甲基乙基酮或甲基异丁基酮，酯为乙酸乙酯或乙酸异丁酯；在生成异氰酸酯IV的反应中，三光气和化合物V的投料摩尔比为0.33 1 1， 化合物V与叔胺的投料摩尔比为1 1 3;在成脲反应中，化合物VI或VI’与叔胺的投料摩尔比为1 1 3 ；化合物V与化合物VI的投料摩尔比为1 0. 8 2 ；方法二中，所述的烃为甲苯、二甲苯、二氯甲烷或氯苯，醚为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或二甲氧基乙烷，酮为甲基乙基酮或甲基异丁基酮，酯为乙酸乙酯或乙酸异丁酯；在生成异氰酸酯VII的反应中，三光气和化合物VI的投料摩尔比为0.33 1 1， 化合物VI与叔胺的投料摩尔比为1 1 3;在成脲反应中，化合物V与叔胺的投料摩尔比为1 1 3 ；化合物VI与化合物V的投料摩尔比为1 0. 8 2。
24.如权利要求23所述的制备方法，其特征在于方法一中，所述的溶剂为2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或多种；在生成异氰酸酯IV的反应中，三光气和化合物V的投料摩尔比为0. 35 0. 5 1，化合物V 与叔胺的投料摩尔比为1 1 1.5;在成脲反应中，化合物VI或VI’与叔胺的投料摩尔比为1 1 1. 5 ；化合物V与化合物VI的投料摩尔比为1 0. 9 1. 2 ；方法二中，所述的溶剂为2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或多种；在生成异氰酸酯VII的反应中，三光气和化合物VI的投料摩尔比为0.35 0.5 1，化合物VI与叔胺的投料摩尔比为1 1 1.5;在成脲反应中，化合物V与叔胺的投料摩尔比 1 1 1.5;化合物VI与化合物V的投料摩尔比为1 0.9 1.2。
25.如权利要求1所述的芳基脲类化合物I或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体在制备治疗与蛋白激酶介导的信号转导通路失调，或者异常血管新生相关的疾病的药物中的应用。
26.如权利要求25所述的应用，其特征在于所述的疾病为肿瘤、糖尿病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、糖尿病性视网膜病、老年性黄斑退化、动脉硬化、银屑病或炎症。
27.如权利要求沈所述的应用，其特征在于所述的肿瘤为皮肤、脑部、肺部、淋巴细胞、肾脏、肝脏、胃、结肠、直肠、膀胱、头部、颈部、乳腺、甲状腺、食管、胰腺、前列腺、或者妇产科的肿瘤，或者恶性血液病。
28.如权利要求25所述的应用，其特征在于所述的蛋白激酶包括酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶，以及前述激酶的各种野生型和突变型。
29.如权利要求观所述的应用，其特征在于所述的酪氨酸激酶为EGFR、HER-2、 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR α、PDGFR β、c_KIT、CSF1R、FLT-3、c_MET、TIE-2、SRC、LCK、FYN或HCK ；所述的丝氨酸/苏氨酸激酶为BRAF、CRAF, AuroraA或Aurora B ；所述的突变型激酶为BRAF V600E。
30.包含如权利要求1所述的芳基脲类化合物I或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体的药物组合物。
全文摘要
本发明公开了一种如式I所示的芳基脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，以及其中间体和应用。本发明的芳基脲类化合物I具有蛋白激酶抑制活性，以及抗肿瘤和抗血管新生活性。
文档编号C07D417/12GK102532042SQ20101061941
公开日2012年7月4日 申请日期2010年12月30日 优先权日2010年12月30日
发明者周后元, 张庆文 申请人:上海医药工业研究院