专利名称：利用锌粉制备美罗培南的改进方法
技术领域：
本发明涉及美罗培南三水合物的新制备方法，美罗培南三水合物作为碳青霉烯类中最好的抗生物质，因其优异的功效和稳定性而被认可。具体为，本发明涉及在温和的反应条件下利用锌粉进行脱保护反应获得高纯度、高收率的美罗培南三水合物的制备方法。美罗培南三水合物(Meropenem · 3H20)[化学名称(4R,5S,6S) -3-((3S, 5S)-5-( 二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基硫)-6-((R)-l-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3. 2. 0]庚-2-烯-2-甲酸，三水合物((4R, 5S，6S) -3- ((3S，
5S)-5-(dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-3-ylthio)-6-(R)-1-hydroxyethyl)-4-methyl-7_oxo_l_azabi cyclo [3. 2. 0]hept_2_ene_2_carboxylic acid, trihydrate)]是具有如下
背景技术：
化学式(1)所示结构的化合物。[化学式1]
权利要求
1. 一种化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，其特征在于，在有机溶剂和磷酸盐水溶液组成的混合溶剂中，下述化学式( 所示的美罗培南-PNB和锌粉进行反应， 去除对硝基苄基，从其产物中去除磷酸盐后，用结晶用混合溶剂对美罗培南三水合物进行结晶，从而制备美罗培南三水合物。
2.如权利要求1所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，加入美罗培南-PNB重量的4至8倍的锌粉。
3.如权利要求1所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，磷酸盐选自 KH2PO4, K2HPO4, H3PO4, NaH2PO4 和 Nei2HPO4 中的一种以上。
4.如权利要求1所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、丙酮、醋酸乙酯、二氯甲烷和氯仿。
5.如权利要求1所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，在20至50°C 的温度下实施0. 5至5小时的反应。
6.如权利要求1所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，去除对硝基苄基后用树脂柱纯化，浓缩后在包含美罗培南难溶性溶剂和可溶性溶剂的结晶用混合溶剂中结晶。
7.如权利要求6所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，结晶用混合溶剂中所述美罗培南难溶性溶剂选自丙酮、异丙醇和四氢呋喃；可溶性溶剂为水。
8.如权利要求6所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，使用吸附树脂柱进行纯化。
9.如权利要求8所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，进行树脂纯化时使用选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈和四氢呋喃的极性溶剂和水的混合溶剂洗脱美罗培南。
10.如权利要求6所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，将柱洗脱液的体积浓缩至按照美罗培南-PNB重量计的3至20倍的体积后，加入美罗培南-PNB重量计的10至110倍的难溶性溶剂进行结晶。
11.如权利要求1所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，化学式(2) 的美罗培南-PNB是通过下述化学式C3)所示的(4札55，6幻-4-硝基苄基3-(二苯氧基磷酰氧基)-6-((R)-I-羟基乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3. 2. 0]庚-2-烯-2-甲酸酯(MAP)和如下化学式(4)所示的侧链化合物(Side Chain)进行耦合反应而制备的。
12.如权利要求11所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，耦合反应产物无需结晶过程，直接以提取液状态(原位，in-situ)用于脱保护反应。
13.如权利要求1所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，磷酸盐的去除是通过在对美罗培南可溶、对磷酸盐难溶的溶剂中进行结晶而完成的。
14.如权利要求13所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，对美罗培南可溶、对磷酸盐难溶的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈或它们的混合物。
15.如权利要求13所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，将过滤结晶的磷酸盐后获得的产物通过阳离子树脂，从而进一步去除磷酸盐。
16.如权利要求13所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，其是将美罗培南的三水合物从过滤结晶的磷酸盐后获得的产物中进行初结晶，所述过滤结晶的磷酸盐后获得的产物中含有磷酸盐。
17.如权利要求16所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，美罗培南三水合物的初结晶是利用选自丙酮、异丙醇和四氢呋喃中的美罗培南难溶性溶剂，以及可溶性溶剂水而进行的。
18.如权利要求16所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，其包括将美罗培南三水合物的初结晶物悬浮于美罗培南的低溶解性溶剂中，进一步去除磷酸盐。
19.如权利要求18所述的化学式(1)所示的美罗培南三水合物的制备方法，美罗培南的低溶解性溶剂为水。
全文摘要
本发明涉及一种碳青霉烯类最新抗生物质美罗培南三水合物的改进合成方法。所述美罗培南三水合物的化学名称为(1R，5S，6S)-2-[((2′S，4′S)-2′-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-4′-基硫]-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-甲酸，三水合物。
文档编号C07D477/20GK102348710SQ201080011897
公开日2012年2月8日 申请日期2010年3月11日 优先权日2009年3月13日
发明者全善娥, 宋润石, 尹然贞, 尹羲均, 崔秀珍, 文星哲, 朴晟佑, 李炳具 申请人:大熊Bio株式会社, 株式会社大熊制药