新的氧肟酸衍生物、其制备方法以及包含它的药物组合物的制作方法

文档序号:3504025阅读:235来源:国知局
专利名称:新的氧肟酸衍生物、其制备方法以及包含它的药物组合物的制作方法
技术领域
本发明涉及新的氧肟酸衍生物,更具体地涉及具有组蛋白脱乙酰基酶抑制活性的新氧肟酸衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物、其用于制备包含它的药物组合物的用途、使用所述组合物治疗疾病的方法以及制备新的氧肟酸衍生物的方法。
背景技术
组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)活性涉及许多种疾病状态,例如癌症(Marks等人, Nature Reviews, 1,194-202,2001)、囊性纤维化病(Li. S.等人,J. Biol. Chem.,274, 7803-7815,1999)、亨廷顿舞蹈症(Steffan, J. S.等人,Nature,413,739-743,2001)和镰状细胞贫血(Gabbianelli.M.等人,Blood,95,3555-3561,2000)。因此,已经积极地开展了关于组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰基酶 (HDAC)的转录调控的研究,所述研究涉及染色质结构。已知,组蛋白乙酰基转移酶是催化组蛋白N-端尾部的乙酰化以造成不稳定的染色质结构的酶,然而,组蛋白脱乙酰基酶从组蛋白除去乙酰基以稳定染色质结构,从而干扰转录因子达到靶基因,由此抑制转录活动。组蛋白的乙酰化受到催化从组蛋白的赖氨酸残基除去乙酰基的组蛋白脱乙酰基酶的调控。如果乙酰基与组蛋白连接,则会刺激参与抑制癌症的蛋白质的表达,但是,如果从组蛋白除去所述乙酰基,则会抑制参与抑制癌症的蛋白质的表达。因此,抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDAC) 活性导致细胞周期停止、抑制血管形成、免疫调节、细胞死亡等。换句话说,如果抑制组蛋白脱乙酰基酶的酶活性,则会抑制与体内癌细胞的存活有关的因子的活性,而且会增强与癌细胞的死亡有关的因子的活性,从而会诱导癌细胞的死亡。关于组蛋白修饰酶的最近的研究表明组蛋白脱乙酰基酶在肿瘤形成中起重要作用。克隆的具有11个成员的HDAC(其由人类表达)在几种肿瘤细胞中过度表达,而且在该状态下,肿瘤抑制因子例如P53和p21的表达被抑制了,但是肿瘤激活因子例如缺氧诱导的因子-1和血管内皮生长因子(VEGF)的表达被上调了。特别地,在患有神经变性疾病如阿尔兹海默氏病的患者中观察到由组蛋白脱乙酰基酶调控的微管蛋白乙酰化降低。因此,已经公认抑制组蛋白脱乙酰基酶活性可用于治疗癌症和其他疾病。实际上, 通过特异性抑制剂抑制组蛋白脱乙酰基酶活性导致分子和细胞水平的蛋白质乙酰化、特异性基因的表达以及细胞形态学、增殖和迁移的改变。迄今发现的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂根据它们的结构可以分为4类1)短链脂肪酸类(例如丁酸和丙戊酸);2)氧肟酸类(例如曲古抑菌素A、SAHA和Oxamflatin); 3)环肽类(例如缩酚酸肽和Trapoxin);和4)苯甲酰胺类(例如MS-275、MGCD 0103和 CI-994) (International Journal of oncology 33,637-646,2008)。这些组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(SAHA、Pyroxamide, Scriptide, Oxamflatin、NVP-LAQ-824、CHAP 和 MS-275) 在动物模型和培养基中有效地诱导各种转化的细胞的生长抑制、分化和凋亡(Marks,P. A 等人,Curr Opin. oncol. 2001,13,477-483),而且,已经在临床试验中评价了 HDAC抑制剂例如 SAHA、NVP-LAQ-824 和 MS-275 对各种癌症疾病的治疗(Johnstone. R. W Nat. Rev. Drug Discov. 2002,1,287-299)。目前已知的HDAC抑制剂化合物的典型实例包括氧肟酸化合物,例如 SAHA (US 771760, Zolinza, Vorinostat), PXDlOl (WO 02/30879, Belinostat) 和 LBH589 (WO 02/22577,Panobinostat),和苯甲酰胺化合物,例如 MS275 (EP 847992)和 MGCDO103 (W0 04/69823)。在这些化合物中,SAHA,一种典型的HDAC抑制剂,于2006年10月被US FDA批准,并已经用于治疗表皮T细胞淋巴瘤(CTCL)。可以应用SAHA的疾病的范围得到了进一步的扩展,但是已知SAHA的效力不够充分(Cancer Res 2006,66,5781-5789)。尽管迄今已经报道了许多HDAC抑制剂,但是仍然需要克服上述缺点(Mol Cancer Res, 5,981,2007)的选择性更强、更有效的HDAC抑制剂。本申请的发明人已开展了许多研究以开发用于治疗上述疾病的药剂,并因此已经开发了完全不同于已知化合物的衍生物,从而完成了本发明。

发明内容
技术问题本发明的目的是提供新的氧肟酸衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物。本发明的另一个目的是提供用于预防或治疗与组蛋白脱乙酰基酶活性有关的疾病的药物组合物和使用所述组合物预防或治疗所述疾病的方法,所述组合物包含新的氧肟酸衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物。本发明的又一个目的是提供制备新的氧肟酸衍生物的方法。技术方案根据本发明的一个方面,提供了由以下式I表示的氧肟酸衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物
权利要求
1.由以下式I表示的氧肟酸衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物
2.权利要求1的式I的氧肟酸衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物,其中R1是吲哚基或吲唑基,其是未取代的或者被选自Cp6烷基、甲酰基、氨基、硝基、硫甲基、羟基、Cp6烷氧基、腈基、羧基、卤素、三氟甲基、-O-CF3、-C(O)-R5, -S(O2)-R5和
3.权利要求2的式I的氧肟酸衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物,其中Ar是未取代的或者被选自Cp6烷基、氨基、硝基、硫甲基、羟基、腈基、羧基、CV4 烷氧基、芳基CV4烷氧基、卤素、三氟甲基、-O-CF3、苯基和苯氧基的一个或多个取代基取代的苯基。
4.权利要求3的式I的氧肟酸衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物,其中η是3,Ar是未取代的苯基,R1是被氢或者一个或多个C^6烷基取代的吲哚基或吲唑基,且&是氢、-C (0) -R5或-S (O2) -R5,其中&是
5.权利要求4的式I的氧肟酸衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物,其中η是3,Ar是未取代的苯基,R1是被氢或者一个或多个C^6烷基取代的吲哚基或吲唑基,且&是氢、-C (0)- 或-S (O2)-R5,其中&是 k“N、z其中4是氢或Cp6烷
6.权利要求1的氧肟酸衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物,其中所述氧肟酸衍生物选自以下化合物7- (4- (1H-吲哚-5-基)苯基氨基)-N-羟基庚酰胺;N-羟基-7-(4-(1-甲基-IH-吲哚-5-基)苯基氨基)羟基庚酰胺;7- (3- (1H-吲哚-6-基)苯基氨基)-N-羟基庚酰胺;7- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基氨基)-N-羟基庚酰胺;7- (3- (1H-吲哚-5-基)苯基氨基)-N-羟基庚酰胺;7- (4- (1H-吲哚-4-基)苯基氨基)-N-羟基庚酰胺;7- (2- (1H-吲哚-5-基)苯基氨基)-N-羟基庚酰胺;7- (5- (1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基氨基)-N-羟基庚酰胺;7- (6- (1H-吲哚-6-基)吡啶-3-基氨基)-N-羟基庚酰胺;7- (3- (1H-吲哚-7-基)苯基氨基)-N-羟基庚酰胺;7- (5- (1H-吲哚-6-基)嘧啶-2-基氨基)-N-羟基庚酰胺;7- (4- (1H-吲哚-7-基)苯基氨基)-N-羟基庚酰胺;N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-N- (7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)~4~甲氧基苯甲酰胺;N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-N- (7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)烟酰胺; 7- (N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-2-苯基乙酰氨基)-N-羟基庚酰胺; 4-(1Η-吲哚-6-基)苯基(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)氨基甲酸苯酯; 4-(1Η-吲哚-6-基)苯基(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)氨基甲酸苄酯; 7- ((4- (1H-吲哚-6-基)苯基)(2-羟基乙基)氨基)-N-羟基庚酰胺; N-羟基-7-(4-(1-(苯基磺酰基)-IH-吲哚-2-基)苯基氨基)庚酰胺; 7- (N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)噻吩-2-亚磺酰氨基)-N-羟基庚酰胺; Ν-(4-(1Η-吲哚-6-基)苯基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)呋喃-2-甲酰胺; 7- (N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-4-甲氧基苯基亚磺酰氨基)-N-羟基庚酰胺; N- (4- (1H-吲哚-5-基)苯基)-N- (7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)~4~甲氧基苯甲酰N44-(1H-吲哚-6-基)苯基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-甲基苯甲酰胺; 7- (N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)苯基亚磺酰氨基)-N-羟基庚酰胺; N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-N- (7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)吡啶酰胺; N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-N- (7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)_3_甲氧基苯甲酰胺;N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-N- (7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-3,4,5-三甲基苯甲酰胺;N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-4- ( 二甲基氨基)-N- (7-(羟基氨基)_7_氧代庚基) 苯甲酰胺;7-(N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-2-氨基乙酰氨基)-N-羟基庚酰胺;N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-6-氯-N- (7-(羟基氨基)_7_氧代庚基)烟酰胺; N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-N- (7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)异烟酰胺; (Z) -N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-N- (7-(羟基氨基)_7_氧代庚基)_4_ (N'-羟基甲脒基)苯甲酰胺;N-G-(1H-吲哚-6-基)苯基)_2,6-二氟-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺;N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-4-氟-N- (7-(羟基氨基)~7~氧代庚基)苯甲酰胺; N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-N- (7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)_6_ (三氟甲基)烟酰胺;6-(4- (1H-吲哚-6-基)苯基氨基)-N-羟基己酰胺;8-(4- (1H-吲哚-6-基)苯基氨基)-N-羟基辛酰胺;N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-4-乙氧基-N- (7-(羟基氨基)_7_氧代庚基)苯甲酰胺;7-((4- (1H-吲哚-6-基)苯基)(苄基)氨基)-N-羟基庚酰胺;Ν-(4-(1Η-吲哚-6-基)苯基)_2,4,6-三氟-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺;N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-4-氨基-N- (7-(羟基氨基)_7_氧代庚基)苯甲酰胺; N-G-(1H-吲哚-6-基)苯基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)哌啶-1-甲酰胺; N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-N- (7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)_4_甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺;N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-N- (7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-N- (7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)_3,4- 二甲氧基苯甲酰胺;7- (N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-3,4- 二甲氧基苯基亚磺酰氨基)-N-羟基庚酰胺; 7- (N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯基亚磺酰氨基)-N-羟基庚酰胺;7- (4- (1H-吲哚-6-基)-3-(三氟甲基)苯基氨基)-N-羟基庚酰胺;N- (4- (1H-吲哚-6-基)-3-(三氟甲基)苯基)-N- (7-(羟基氨基)~7~氧代庚基)畑 酰胺;7- (N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)萘-2-亚磺酰氨基)-N-羟基庚酰胺; N- (4-(IH-吲哚-6-基)-3-甲基苯基)-N- (7-(羟基氨基)_7_氧代庚基)~4~甲氧基 苯甲酰胺;7-(l-(4-(lH-吲哚-6-基)苯基)-3バ4_甲氧基苯基)脲基)-N-羟基庚酰胺; 7-(1-(4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-3- (3-甲氧基苯基)脲基)-N-羟基庚酰胺; 7- (N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)乙酰氨基)-N-羟基庚酰胺; 4-(lH-吲哚-6-基)苯基(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)氨基甲酸甲酷; 7-(1-(4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-3- (2-甲氧基苯基)脲基)-N-羟基庚酰胺; 7-(l-(4-(lH-吲哚-6-基)苯基)-3-(3,5-ニ甲氧基苯基)脲基)-N-羟基庚酰胺; 7- (N- (4-( IH-吲哚-6-基)苯基)-5-氨基-2-甲氧基苯基亚磺酰氨基)-N-羟基庚酰胺;7-(1-(4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-3-(噻吩-2-基)脲基)-N-羟基庚酰胺; 7- (N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)吡啶-3-亚磺酰氨基)-N-羟基庚酰胺; 7- (N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)甲基亚磺酰氨基)-N-羟基庚酰胺; 7- (N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-2- ( ニ甲基氨基)乙酰氨基)-N-羟基庚酰胺; 4-(lH-吲哚-6-基)苯基(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)氨基甲酸4-甲氧基苯酷; 4-(lH-吲哚-6-基)苯基(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)氨基甲酸乙酷; 7-(1-(4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-3,3- ニ甲基脲基)-N-羟基庚酰胺; 4-(lH-吲哚-6-基)苯基(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)氨基甲酸2-甲氧基乙酷; N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-N-G-(1-甲基-IH-吲唑-6-基)苯基)烟酰胺; N-羟基-7-(4-(1-甲基-IH-叼丨唑-6-基)苯基氨基)庚酰胺; 7- (N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)丙酰氨基)-N-羟基庚酰胺; N-(4-( IH-吲哚-6-基)苯基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-1_甲基-1,2,5, 6-四氢吡啶-3-甲酰胺;7-(1-(4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲基)-N-羟基庚酰胺; 7-(l-(4-(lH-吲哚-6-基)苯基)-3-甲基脲基)-N-羟基庚酰胺; 7- (N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)乙基亚磺酰氨基)-N-羟基庚酰胺; 7- ((4- (1H-吲哚-6-基)苯基)(N,N- ニ甲基氨磺酰基)氨基)-N-羟基庚酰胺; N-G-(1H-吲哚-6-基)苯基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)环己甲酰胺; N-G-(1H-吲哚-6-基)苯基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)环丙甲酰胺; 7- (N- (4-( IH-吲哚-6-基)苯基)-2-吗啉代乙酰氨基)-N-羟基庚酰胺; (S) -N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-N- (7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)吡咯烷-2-甲 酰胺;7-(1- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-3-异丙基脲基)-N-羟基庚酰胺; 7-(1- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-3-异丁基脲基)-N-羟基庚酰胺; N-羟基-7-(N-G-(l-甲基-IH-吲唑-6-基)苯基)甲基亚磺酰氨基)庚酰胺; 7- ((4- (1H-吲哚-6-基)苯基)(丙基)氨基)-N-羟基庚酰胺;7- (N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-2- (4-甲基哌嗪基)乙酰氨基)-N-羟基庚酰胺;7-(1-(4-(1H-吲哚-6-基)苯基)-3- 丁基脲基)-N-羟基庚酰胺; 7-(1-(4-(1H-吲哚-6-基)苯基)-3-甲基戊基)脲基)-N-羟基庚酰胺; 7-(1-(4-(1Η-吲哚-6-基)苯基)-3-(3-( 二甲基氨基)丙基)脲基)_N_羟基庚酰胺;7-(1-(4-(1H-吲哚-6-基)苯基)-3-(环己基甲基)脲基)-N-羟基庚酰胺; 7- (N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)戊酰氨基)-N-羟基庚酰胺; 7- (N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)异丁酰氨基)-N-羟基庚酰胺; 7-(N-(1H-吲哚-6-基)苯基)-244-(2-甲氧基乙基)哌嗪基)乙酰氨基)-N-羟基庚酰胺;7-(1-(4-(1H-吲哚-6-基)苯基)-3,3- 二乙基脲基)-N-羟基庚酰胺; 7-(1-(4-(1Η-吲哚-6-基)苯基)-3-乙基脲基)-N-羟基庚酰胺; N-羟基-7-(N-4-Q-甲基-IH-吲哚-5-基)苯基)甲基亚磺酰氨基)庚酰胺; 4-(1Η-吲哚-6-基)苯基(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)氨基甲酸异丁酯; N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-N- (7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)噻吩-2-甲酰胺; N- (7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-N- (4-(1-甲基-IH-吲唑-6-基)苯基)吡啶酰胺; 7- (N- (4- (1H-吲哚-5-基)苯基)甲基亚磺酰氨基)-N-羟基庚酰胺; N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-N- (7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)甲基哌啶_4_甲酰胺;N- (4- (1H-吲哚-5-基)苯基)-N- (7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)吡啶酰胺; N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-N- (7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)吗啉-4-甲酰胺; 7-(N-(1,2-二甲基-IH-吲哚-5-基)苯基)甲基亚磺酰氨基)-N-羟基庚酰胺; N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-N- (7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)_4_甲基哌嗪-1-甲酰胺;N-羟基-7-(Ν-4-(1-甲基-IH-吲唑-6-基)苯基)乙基亚磺酰氨基)庚酰胺; N- (4- (1H-吲哚-5-基)苯基)-N- (7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)烟酰胺; N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-甲基-N-(1-甲基-IH-吲唑-6-基)苯基) 哌嗪-ι-甲酰胺;N- (4- (1H-吲哚-5-基)苯基)-N- (7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)~4~甲基哌嗪-1-甲酰胺;7- (N- (4- (1H-吲哚-5-基)苯基)乙基亚磺酰氨基)-N-羟基庚酰胺; N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-N-(1-甲基-IH-吲唑-6-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺;N- (4- (1H-吲哚-5-基)苯基)-N- (7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)吗啉-4-甲酰胺; N44-(1H-吲哚-6-基)苯基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-2,6_ 二甲基吗啉-4-甲酰胺;N- (7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-2,6- 二甲基-N- (1-甲基-IH-吲唑-6-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺;N44-(1H-吲哚-5-基)苯基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-2,6_ 二甲基吗啉-4-甲酰胺;N-羟基-7-(Ν-4-(1-甲基-IH-吲哚-5-基)苯基)甲基亚磺酰氨基)庚酰胺; N-羟基-7-(Ν-4-(1-甲基-IH-吲哚-6-基)苯基)甲基亚磺酰氨基)庚酰胺; N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-N- (7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)_4_异丙基哌嗪-1-甲酰胺;N-G-(1H-吲哚-6-基)苯基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)吡咯烷-1-甲酰胺; N- (4- (1H-吲哚-5-基)苯基)-N- (7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)异烟酰胺; 7- (N- (6- (1H-吲哚-6-基)吡啶-3-基)甲基亚磺酰氨基)-N-羟基庚酰胺; N-羟基-7-(N-(6-(1-甲基-IH-吲唑-6-基)吡啶-3-基)甲基亚磺酰氨基)庚酰胺;7- (N- (6- (1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基)甲基亚磺酰氨基)-N-羟基庚酰胺; N-G-(1H-吲哚-6-基)苯基)-4-乙酰基-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)哌嗪-1-甲酰胺;N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-N- (7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)~4~甲基-1,4- 二氮杂环庚烷-1-甲酰胺;N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-甲基-N-(1-甲基-IH-吲哚-6-基)苯基) 哌嗪-ι-甲酰胺;7- (N- (4- (1H-吲哚-2-基)苯基)甲基亚磺酰氨基)-N-羟基庚酰胺; 2- (4- (N- (7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)甲基亚磺酰氨基)苯基)-IH-吲哚-1-羧酸叔丁酯;N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-甲基-N-(2-甲基-IH-吲哚-5-基)苯基) 哌嗪-ι-甲酰胺;N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-4-苄基-N- (7-(羟基氨基)~7~氧代庚基)哌嗪-1-甲酰胺;4-乙基-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-N-(1-甲基-IH-吲唑-6-基)苯基) 哌嗪-ι-甲酰胺;7- (N- (4- (5-溴-IH-吲哚-2-基)苯基)甲基亚磺酰氨基)-N-羟基庚酰胺;5-溴-2-(4-(N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)甲基亚磺酰氨基)苯基)-1Η-吲唑-ι-羧酸叔丁酯;N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-4-乙基-N- (7-(羟基氨基)_7_氧代庚基)哌嗪甲酰胺;N- (4- (1H-吲哚-5-基)苯基)-4-乙基-N- (7-(羟基氨基)_7_氧代庚基)哌嗪甲酰胺;N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-甲基-N-(1-甲基-IH-吲哚-5-基)苯基) 哌嗪-ι-甲酰胺;N-羟基-7-(4-甲基-N-(1-甲基-IH-吲唑-6-基)苯基)哌嗪亚磺酰氨基) 庚酰胺;N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-N- (7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)_4_ (2-甲氧基苯基)哌嗪-ι-甲酰胺;N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-N- (7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)_4_ (3-甲氧基苯基) 哌嗪-ι-甲酰胺;N- (4- (3H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)-N- (7-(羟基氨基)_7_氧代庚基)_4_甲基哌嗪-1-甲酰胺;N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-N- (7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)_4_ (2-羟基乙基) 哌嗪-ι-甲酰胺;.7-(3-(二甲基氨基)乙基)-144-(1-甲基-IH-吲唑-6-基)苯基)脲基)-N-羟基庚酰胺;N-羟基-7-(144-(1-甲基-IH-吲唑-6-基)苯基)-3-0-(1-甲基吡咯烷_2_基) 乙基)脲基)庚酰胺;N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-4- 丁基-N- (7-(羟基氨基)_7_氧代庚基)哌嗪甲酰胺;N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-甲基-N-(1-甲基-IH-吲唑-5-基)苯基) 哌嗪-ι-甲酰胺;.4-乙基-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-N-G-(1-甲基-IH-吲唑-5-基)苯基) 哌嗪-ι-甲酰胺;N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-4- (2- ( 二甲基氨基)乙基)-N- (7-(羟基氨基)_7_氧代庚基)哌嗪-ι-甲酰胺;.7-(3-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-144-(1-甲基-IH-吲唑-6-基)苯基)脲基)-N-羟基庚酰胺;.7- (N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-亚磺酰氨基)-N-羟基庚酰胺; 7- (N- (4- (1H-吲哚-5-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-亚磺酰氨基)-N-羟基庚酰胺; N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-N- (7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)~4~甲基哌嗪-1-甲酰胺;.7- (N- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-硫代酰氨基)-N-羟基庚酰胺; 7- (N- (4- (1H-吲哚-5-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-硫代酰氨基)-N-羟基庚酰胺;和 N-羟基-7- (4-甲基-N- (4-(1-甲基-IH-吲唑-5-基)苯基)哌嗪硫代酰氨基) 庚酰胺。
7.权利要求6的氧肟酸衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物,其中所述氧肟酸衍生物选自以下化合物N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-甲基-N-(1-甲基-IH-吲唑-6-基)苯基) 哌嗪-ι-甲酰胺;N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-甲基-N-(2-甲基-IH-吲哚-5-基)苯基) 哌嗪-ι-甲酰胺;4-乙基-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-N-G-(1-甲基-IH-吲唑-6-基)苯基) 哌嗪-ι-甲酰胺;和N-羟基-7-(4-甲基-N-(1-甲基-IH-吲唑-6-基)苯基)哌嗪亚磺酰氨基) 庚酰胺。
8.权利要求1-6中任一项的式I的氧肟酸衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物用于制备预防或治疗与组蛋白脱乙酰基酶活性有关的疾病的药物组合物的用途。
9.药物组合物, 其包含权利要求1-6中任一项的式I的氧肟酸衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物和药学可接受的载体。
10.权利要求9的 药物组合物,其中所述组合物用于预防或治疗与组蛋白脱乙酰基酶活性有关的疾病。
11.权利要求10的药物组合物,其中所述与组蛋白脱乙酰基酶活性有关的疾病是恶性肿瘤、病毒感染和细菌感染、血管再狭窄、炎性疾病、自身免疫性疾病或银屑病。
12.预防或治疗疾病的 方法,所述方法包括给药权利要求9-11中任一项的药物组合物。
13.制备氧肟酸衍生物的方法,所述方法包括以下步骤在无机盐的存在下使以下式II的化合物与溴苯胺反应以制备以下式III的化合物; 使所述式III的化合物与4-硝基苯基氯甲酸酯反应以制备以下式VI的化合物; 在钯的存在下使所述式VI的化合物与硼酸进行Suzuki反应以制备以下式VII的化合物;在无机盐的存在下使所述式VII的化合物与胺反应以制备以下式VIII的化合物;和用氢氧化物盐处理所述式VIII的化合物,由此制备以下式1-2的氧肟酸衍生物
全文摘要
本发明涉及氧肟酸衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物、其用于制备包含它的药物组合物的用途、使用所述组合物治疗疾病的方法以及制备所述氧肟酸衍生物的方法。
文档编号C07D209/04GK102365270SQ201080013979
公开日2012年2月29日 申请日期2010年3月18日 优先权日2009年3月27日
发明者催大奎, 催好辰, 李昌埴, 李星淑, 李暻周, 梁贤模, 金度勳, 金美廷, 金达显, 韩丙勳, 黄寅畅 申请人:株式会社钟根堂
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