专利名称：氨基四氢萘衍生物、含有所述氨基四氢萘衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途的制作方法
氨基四氢萘衍生物、含有所述氨基四氢萘衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途发明背景 本发明涉及氨基四氢萘(aminotetraline)衍生物、包含这类氨基四氢萘衍生物的药物组合物以及这类氨基四氢萘衍生物用于治疗目的的用途。所述氨基四氢萘衍生物都是GlyTl抑制剂。在人的中枢神经系统(CNS)中，谷氨酸能途径的功能障碍会引起多种疾病状态， 包括但不限于精神分裂症、认知缺陷、痴呆、帕金森病(Parkinson disease)、阿尔茨海默病 (Alzheimer disease)和双相性精神障碍。在动物模型中的大量研究有助于支持精神分裂症的NMDA功能减退假设。NMDA受体功能可以通过改变辅助激动剂(co-agonist)甘氨酸的利用度 (availability)进行调节。这种方法具有维持NMDA受体的活性依赖性活化的重要优势，因为在谷氨酸不存在时，甘氨酸突触浓度的增加将不会产生NMDA受体的活化。由于突触谷氨酸水平是通过高亲和力转运机制严格维持的，因此甘氨酸位点活化的增加将会只提高活化突触的NMDA组分。两种特异性甘氨酸转运体(glycine transporters)即GlyTl和GlyT2已经被鉴定出来，并且显示属于神经递质转运体的Na/Cl依赖性家族，所述神经递质转运体包括牛磺酸、Y-氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、单胺和孤儿转运体。GlyTl和GlyT2已经从不同的物种中分离出来并且显示在氨基酸水平上只具有50%同一性。它们在哺乳动物中枢神经系统中也具有不同的表达模式，其中GlyT2在脊髓、脑干和小脑中表达，而GlyTl在这些区域以及前脑部位(例如皮质、海马、隔膜和丘脑)中存在。在细胞水平上，据报道GlyT2由大鼠脊髓中的甘氨酸能神经末梢表达，而GlyTl似乎优先由神经胶质细胞表达。这些表达研究导致提出了 GlyT2主要负责甘氨酸能突触部位的甘氨酸摄取，而GlyTl参与监控NMDA受体表达突触附近的甘氨酸浓度。在大鼠中的最新功能研究表明，用强效抑制剂(N-[3-(4'-氟苯基)-3-(4'-苯基苯氧基)丙基])-肌氨酸(NFPS)阻断GlyTl能增强大鼠的NMDA受体活性和NMDA受体依赖性长期增强作用。分子克隆技术进一步揭示出GlyTl三种变异体(称为GlyT_la、GlyT-Ib和 GlyT-Ic)的存在，它们每一种都显示出在大脑及周围组织中的独特分布。这些变异体是由于差别剪接和外显子使用而产生的，并且在其N-末端区有所不同。根据临床报道，GlyTl在前脑区域中的生理作用显示出GlyTl抑制剂肌氨酸在改善精神分裂症患者的症状方面的有益效果，提示选择性GlyTl抑制剂代表了一类新的抗精神病药物。本领域中已经知道了许多甘氨酸转运体抑制剂，例如
权利要求
1.下式(I)的氨基四氢萘衍生物或其生理上耐受的盐
2.根据权利要求1中要求保护的化合物，其中A为苯环或为选自下列5元或6元杂环的环
3.根据权利要求1或2中要求保护的化合物，其中-Y-A2-X1-在主链中包含至少2、3或 4个原子。
4.根据权利要求1-3中任一项中要求保护的化合物，其中R1为C1-C6-烷基、C3-C12-环烧基-C1-C4-烧基、商代C1-C6-烧基、C「C6_烧氧基-C1-C4-烧基、氛基"C1-C4-烧基、C「C6_烧基氨基-C1-C4-烧基、二 -C1-C6-烧基氨基-C1-C4-烧基、C1-C6-烧氧基羰基氨基-C1-C4-烧基、 C1-C6-烧基氨基羰基氨基-C1-C4-烧基、C6-C12-芳基-C1-C4-烧基、C3-C12-环烧基、C2-C6-烯基、任选取代的C6-C12-芳基、羟基W1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二 -C1-C6-烷基氨基或任选取代的C3-C12-杂环基。
5.根据权利要求1-4中任一项中要求保护的化合物，其中W为-NR8-且Y为化学键，或者W为化学键且Y为-NR9-。
6.根据权利要求1-5中任一项中要求保护的化合物，其中A1为化学键。
7.根据权利要求1-5中任一项中要求保护的化合物，其中A1SC1-C4-亚烷基且W 为-NR8-。
8.根据权利要求1-7中任一项中要求保护的化合物，其中A2为C1-C4-亚烷基。
9.根据权利要求1-7中任一项中要求保护的化合物，其中A2为选自苯-1，4-亚基和苯-1，3-亚基的C6-C12-亚芳基，或为选自吡啶-2，5-亚基和吡啶-2，4-亚基的C6-C12-亚杂方基。
10.根据权利要求1-9中任一项中要求保护的化合物，其中X1为-O-或-NR11，或者X1 为任选取代的C1-C4-亚烷基且A2为化学键，或者X1为任选取代的C2-C4-亚炔基且A2为化学键。
11.根据权利要求1-10中任一项中要求保护的化合物，其中R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-为 R1-S (O) ^NH-A2-X1-, R1-NH-S (0) ^A2-X1-, R1-C (0) -NH-A2-X1-或 R1-NH-C (0) -Α'-Χ1-。
12.根据权利要求1-11中任一项中要求保护的化合物，其具有下述结构式中的一个
13.根据权利要求1-12中任一项中要求保护的化合物，其中R2为氢、卤素或C1-C6-烷氧基。
14.根据权利要求12中要求保护的化合物，其具有下述结构式中的一个
15.根据权利要求1-14中任一项中要求保护的化合物，其中R3为氢或C1-C6-烷基。
16.根据权利要求1-15中任一项中要求保护的化合物，其具有下述结构式
17.根据权利要求1-16中要求保护的化合物，其中R4a为氢、C「C6-烧基、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基、卤代C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、CH2CN、-CHO, C1-C4-烷基羰基、(卤代 C1-C4-烷基)羰基、C6-C12-芳基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C12-芳氧基羰基、-c( = NH) NH2、-C ( = NH) NHCN、C1-C6-烷基磺酰基、氨基、-NO 或 C3-C12-杂环基。
18.根据权利要求1-17中任一项中要求保护的化合物，其中R4b为氢或C1-C6-烷基。
19.根据权利要求1-16中任一项中要求保护的化合物，其中R4a、R4b—起为任选取代的 C1-C6-亚烷基，其中C1-C4-亚烷基中的一个-CH2-可以被氧原子置换。
20.根据权利要求1-19中任一项中要求保护的化合物，其中X2为CR12aR12b。
21.根据权利要求1-20中任一项中要求保护的化合物，其中X3为化学键。
22.根据权利要求1-21中任一项中要求保护的化合物，其中R12a为氢或C1-C6-烷基且 R12b为氢或C1-C6-烷基。
23.根据权利要求1-21中任一项中要求保护的化合物，其中R12a、R12b一起为任选取代的C1-C4-亚烷基。
24.根据权利要求1-23中任一项中要求保护的化合物，其中R5为任选取代的芳基或任选取代WC3-C12-环烷基。
25.根据权利要求24中要求保护的化合物，其具有下述结构式
26.根据权利要求1-25中任一项中要求保护的化合物，其中R8为氢。
27.根据权利要求1-26中任一项中要求保护的化合物，其中R9为氢、C1-C6-烷基或 C3-C12-环烷基，或者R9和R1 —起为C1-C4-亚烷基；或者R9为C1-C4-亚烷基，所述C1-C4-亚烷基与A2中的碳原子结合且A2为C1-C4-亚烷基或者与X1中的碳原子结合且X1为C1-C4-亚焼基。
28.根据权利要求1-27中任一项中要求保护的化合物，其中Rki为氢。
29.根据权利要求1-28中任一项中要求保护的化合物，其中R11为氢。
30.根据权利要求1-29中任一项中要求保护的化合物，其中η为1。
31.根据权利要求1中要求保护的化合物，其中A为苯环；R 为 R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-；R1为C1-C6-烷基、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基、卤代C1-C6-烷基、三-(C1-C4-烷基)-甲硅烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基、C2-C6-烯基、任选取代的 C6-C12-芳基或任选取代的C3-C12-杂环基；W为化学键；A1为化学键；Q 为-S(O)2-或-C(O)-;Y为-NR9-或化学键；A2为C「C4-亚烷基或化学键；X1为-ο-或任选取代的C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚炔基； R2为氢; R3为氢;R4a为氢、C1-C6-烷基、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基、卤代C1-C4-烷基、-CHO、C1-C4-烷基羰基、(卤代C1-C4-烷基)羰基、C6-C12-芳基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C12-芳氧基羰基； R4b为氢或C1-C6-烷基；或R4a、R4b 一起为任选取代的C1-C6-亚烷基，其中C1-C4-亚烷基中的一个-CH2-可以被氧原子置换；X2 为 CR12aR12b ； X3为化学键；R5为任选取代的苯基或任选取代的C3-C12-环烷基； η为1 ；R9为氢、C1-C6-烷基或C3-C12-环烷基；或 R9^R1 一起为C1-C4-亚烷基；或R9为C1-C4-亚烷基，所述C1-C4-亚烷基与A2中的碳原子结合且A2为C1-C4-亚烷基或者与X1中的碳原子结合且X1为C1-C4-亚烷基； R12a为氢；和 R12b为氢。
32.根据权利要求1中要求保护的化合物，其中 A为苯环；R 为 R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-；R1为C1-C6-烧基、C3-C12-环烧基-C1-C4-烧基、商代C1-C6-烧基、C3-C12-环烧基、C2-C6-烯基、任选取代的C6-C12-芳基或任选取代的C3-C12-杂环基； W为化学键； A1为化学键； Q 为-S(O)2-或-C(O)-; Y为-NR9-或化学键； A2为C「C4-亚烷基或化学键； X1为-ο-或任选取代的C1-C4-亚烷基； R2为氢; R3为氢;R4a为氛、C1-C6-烧基、C3-C12-环烧基-C1-C4-烧基、商代C1-C4-烧基、C1-C4-烧基羰基、 (卤代C1-C4-烷基)羰基、C6-C12-芳基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C12-芳氧基羰基； R4b为氢或C1-C6-烷基； X2 为 CR12aR12b ； X3为化学键； R5为任选取代的苯基；η为1 ；R9为氢或烷基；或R9^R1 一起为C1-C4-亚烷基；或R9为C1-C4-亚烷基，所述C1-C4-亚烷基与A2中的碳原子结合且 A2为C1-C4-亚烷基； R12a为氢；和 R12b为氢。
33.用于治疗的根据权利要求1-32中任一项中要求保护的化合物。
34.药物组合物，其包含载体和权利要求1-32中任一项的化合物。
35.一种在有需要的哺乳动物中抑制甘氨酸转运体GlyTl的方法，该方法包括给予有效量的权利要求1-32中任一项的化合物。
36.权利要求1-32中任一项的化合物在制备用于抑制甘氨酸转运体GlyTl的药物中的用途。
37.一种在有需要的哺乳动物患者中治疗神经障碍或精神障碍或疼痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1-32中任一项的化合物。
38.权利要求1-32中任一项的化合物在制备用于治疗神经障碍或精神障碍或疼痛的药物中的用途。
39.用于治疗神经障碍或精神障碍或疼痛的方法中的权利要求1-32中任一项的化合物。
40.根据权利要求33-39中任一项中要求保护的方法、用途或化合物，其中所述障碍与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递功能障碍相关。
41.根据权利要求33-40中任一项中要求保护的方法、用途或化合物，其中所述神经障碍是认知障碍例如痴呆、认知减退或注意力缺陷障碍。
42.根据权利要求40中要求保护的方法、用途或化合物，其中所述注意力缺陷障碍是注意力缺陷障碍伴有过度反应。
43.根据权利要求33-40中任一项中要求保护的方法、用途或化合物，其中所述精神障碍是焦虑障碍、情感障碍例如抑郁症、双相性精神障碍、精神分裂症或精神病。
44.下式(II)的氨基四氢萘衍生物
全文摘要
本发明涉及式(I)的氨基四氢萘衍生物或其生理上耐受的盐。本发明涉及包含这类氨基四氢萘衍生物的药物组合物，以及这类氨基四氢萘衍生物用于治疗目的的用途。所述氨基四氢萘衍生物都是GlyT1抑制剂。
文档编号C07D275/02GK102395558SQ201080017287
公开日2012年3月28日 申请日期2010年2月16日 优先权日2009年2月16日
发明者A·克林, B·贝尔, C·哈钦斯, M·奥赫泽, M·梅兹勒, U·朗格, W·安贝格, W·霍恩贝尔格 申请人:雅培制药有限公司, 雅培股份有限两合公司