专利名称：可溶性鸟苷酸环化酶激活剂的制作方法
可溶性鸟苷酸环化酶激活剂
背景技术：
环GMP (cGMP)是重要的细胞内信使，其通过调节CGMP依赖性蛋白激酶、磷酸二酯酶和离子通道引发多种不同的效应。所述效应的实例为舒张平滑肌、抑制血小板激活及抑制平滑肌细胞增殖和白细胞粘附。cGMP通过颗粒性和可溶性鸟苷酸环化酶作为对大量胞外和胞内刺激物的应答而生成。在颗粒性鸟苷酸环化酶的情况下，刺激主要由肽信使如心房钠尿肽或脑钠尿肽实现。与之相比，作为胞质异二聚体血红素蛋白的可溶性鸟苷酸环化酶 (“sGC”)主要由酶促形成的低分子量因子家族调节。最重要的刺激物是一氧化氮(“NO”)或密切相关的种类。其他因子如一氧化碳或羟自由基的作用在很大程度上仍不清楚。NO与血红素的结合和五配位血红素-亚硝酰复合物的形成作为通过NO激活的机制而提出。在基态下结合于铁的组氨酸的相关释放使酶转化为活性构象。在病理状态下，由于自由基的增加出现，鸟苷酸环化酶激活因子的形成可减少，或其降解可被促进。造成的sGC激活减少通过弱化各自cGMP介导的细胞应答导致例如血压升高、血小板激活或细胞增殖和细胞粘附增加。因此，引起内皮功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、稳定或不稳定心绞痛、形成血栓、心肌梗塞、中风或勃起机能障碍的形成。sGC的药学刺激提供了使cGMP的产生正常化的可能性，并且因此使这些病症的治疗和/或预防成为可能。对于sGC的药学刺激，由其活性基于中间体NO释放的化合物例如有机硝酸盐进行应用。该治疗的缺陷在于耐受性的发展和活性的减少，以及因而需要的较高剂量。Vesely在一系列公开中述及了不通过NO释放起作用的多种sGC刺激物。但是，其大多数为激素、植物激素、维生素或天然化合物如例如蜥蜴毒素的化合物主要仅对细胞溶解产物中的cGMP形成具有微弱的影响。D. L. Vesely, Eur. J. Clin. Invest. , vol. 15, 1985，p. 258 ；D. L. Vesely, Biochem. Biophys. Res. Comm.，vol. 88，1979，p. 1244。 Ignarro 等人，Adv. Pharmacol. , vol. 26，1994，p. ；35 证实了原卟啉 IX 引起的无血红素鸟苷酸环化酶的刺激。Pettibone 等人，Eur. J. Pharmacol. , vol. 116，1985 p. 307描述了六氟磷酸二苯基碘(diphenyliodonium hexafluorophosphate)的抗高血压作用，并将其归因于sGC的刺激。根据忉等人，Brit. J. Pharmacol, vol. 114，1995， p. 1587，对分离的大鼠主动脉具有舒张作用的异甘草素也激活sGC。Ko等人，Blood vol. 84，1994，p. 4226、Yu 等人，Biochem. J. vol. 306，1995，p. 787 和 Wu 等人，Brit. J. Pharmacol, vol. 116，1995，p. 1973 证实了 1-节基-3-(5-羟甲基-2-呋喃基)吲唑的sGC刺激活性，并证实了抗增殖和血小板抑制作用。欧洲专利申请号908，456和德国专利申请号19，744, 027中述及了吡唑和稠合吡唑，其呈现sGC刺激活性。文献中已提及2-磺酰氨基苯甲酸N-芳基酰胺系列，其N-芳基携带硫取代基。这些化合物——其中N-芳基通常携带易氧化的进一步取代基，如例如相互处于对位的两个羟基，且在此情况下其可被称为氢醌衍生物——是用于制备照相材料的辅助剂(参见，例如， Chemical Abstracts 119, 105757 ；120, 41858 ；123, 70224 ；或 126，257007)。英国专利公开号 876，526 (Chemical Abstracts 56，15432e)公开了 3，5- 二氯-2-甲基磺酰氨基苯甲酸N- (5-氯-2- (4-氯苯基巯基)-苯基)-酰胺，其可用于保护毛织品抗蛀。现已发现，本发明的化合物实现鸟苷酸环化酶的强激活，并且因此可用于治疗和预防与低cGMP水平有关的病症。发明概述
本发明涉及结构式I的化合物
权利要求
1.结构式I的化合物
2.权利要求1所述的化合物，其中W是N。
3.权利要求1所述的化合物，其中W是CH。
4.权利要求1所述的化合物，其中Z选自
5.权利要求1所述的化合物，其中Z选自
6.权利要求1所述的化合物，其中Z是
7.权利要求1所述的化合物，其中R1是-0Η。
8.权利要求7所述的化合物，其中R2是-C"全氟烷基。
9.权利要求8所述的化合物，其中R3选自(a)被1-3个-F取代的-CV4烷基；(b)-COR4,并且R4选自-Ch烷基；-OCV3烷基；被一个或多个取代基任选单取代或双取代的_C3_4环烷基，该取代基选自-CH3和-F ；和-N(R5)2，其中R5在每次出现时独立地选自-H、-CH3 禾口 -CH2CH3 ；禾口(c)-SO2R6,并且R6选自-Ch烷基，特别地-CH3、-CH2CH3和异丙基；和环丙基。
10.权利要求9所述的化合物，其中R7是-H。
11.权利要求1所述的化合物，其中R3a选自-H、-CH3和-CH2-环丙基。
12.权利要求1所述的化合物，其具有选自以下的结构式
13.权利要求1所述的化合物，其具有结构式V
14.权利要求13所述的化合物，其中R3选自(a)被1-3个-F取代的-CV4烷基；(b)-C0R4，其中R4选自-Ch烷基；-OCV3烷基；被一个或多个取代基任选单取代或双取代的_C3_4环烷基，该取代基选自-CH3和-F ；和-N(R5)2，其中R5在每次出现时独立地选自-H、-CH3 禾口 -CH2CH3 ；禾口(c)-S&R6，其中R6选自-Ch烷基，特别地-CH3、-CH2CH3和异丙基；和环丙基。
15.权利要求12所述的化合物，其具有选自式II、III和IV的结构式；或其药学上可接受的盐，其中取代基Ra、Rb、Rc和Rd任选地存在于如式VIa中所示环上的位置
16.权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中取代基Ra、Rb、lT和Rd任选地存在于如式VIa中所示环上的位置
17.权利要求1所述的化合物，其选自1-[6-[2-Κ4-[1-(2，2，2-三氟乙基)-4-哌啶基]苯基]甲氧基]苯基]_2_吡啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-氯-5-氟-2-((1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶_4_基)苄基)氧基)-苯基) 吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-羧酸；1-(6-(2-((2-甲基-4-(1-(2, 2，2-三氟乙基)哌啶_4_基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-羧酸；1-{6-[3_氟-2-({4-[1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基} -5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-羧酸；1-(6-(2-((4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)-3-(三氟甲基)-苯基) 吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-羧酸；1-(6-(2-((4-(1-(环丙基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)-3-(三氟甲基)-苯基) 吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-羧酸；l-(642-G4-(l-丙酰基哌啶-4-基)苄基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-氯-2-((4-(1-(环丙基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-羧酸；1-{6-[2-({4-[1-(环丙基羰基)哌啶-4-基]苄基}氧基)-3-( 二氟甲基)苯基]吡啶-2-基} -5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-甲基-2-G4-(l-(2，2，2-三氟乙基)哌啶_4_基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3, 5-二氟-2-( (1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶_4_基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-羧酸；5-(三氟甲基)-1-{6-[3-(三氟甲基)-2- ({4-1-(3，3，3-三氟丙基)吡咯烷_3_基] 苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-W-吡唑-4-羧酸(对映异构体A)；1-(6-(5-氟-2-(甲基-4-(1-(2, 2，2-三氟乙基)哌啶_4_基)苄基)氧基)-苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-羧酸；1-(6-(4-氟-2-(甲基-4-(1-(2, 2，2-三氟乙基)哌啶_4_基)苄基)_氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-羧酸；1-(6-(2-((4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)-3-甲基苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-( 二氟甲基)-2-((4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)-苯基) 吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-羧酸；1- (6- (2- ((4-(1-(甲氧基羰基)吖丁啶-3-基)苄基)氧基)-3-(三氟甲基)-苯基) 吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-羧酸； 及其药学上可接受的盐。
18.权利要求1所述的化合物，其选自1-[6-[2-Κ4-[1-(2，2，2-三氟乙基)-4-哌啶基]苯基]甲氧基]苯基]_2_吡啶基]-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-氯-5-氟-2-G4-(l-(2，2，2-三氟乙基)哌啶_4_基)苄基)氧基)苯基) 吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-羧酸；1-(6-(2-((2-甲基-4-(1-(2, 2，2-三氟乙基)哌啶_4_基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-羧酸；1-{6-[3_氟-2-({4-[1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基} -5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-羧酸；1- (6- (2- ((4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-羧酸；1-(6-(2-((4-(1-(环丙基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-羧酸；丙酰基哌啶-4-基)苄基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-氯-2-((4-(1-(环丙基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-羧酸；及其药学上可接受的盐。
19.用于激活可溶性鸟苷酸环化酶的方法，包括给予为此有效量的权利要求1所述化合物的步骤。
20.用于治疗状况的方法，所述状况选自以下中的一种或多种心血管疾病、内皮功能障碍、舒张功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、肺动脉高压、稳定和不稳定心绞痛、形成血栓、 再狭窄、心肌梗塞、中风、心功能不全、肺压力过高、勃起机能障碍、支气管哮喘、慢性肾功能不全、糖尿病和肝硬化，所述方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的权利要求1 所述的化合物。
21.用于治疗高血压的方法，包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的权利要求1 所述的化合物。
22.用于治疗心力衰竭的方法，包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的权利要求 1所述的化合物。
23.药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
24.权利要求22所述的组合物，其另外包含一种或多种活性剂，所述活性剂选自血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、中性内肽酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、肾素抑制剂、内皮素受体拮抗剂、血管舒张剂、钙通道阻滞剂、钾通道激活剂、利尿剂、交感神经阻滞剂、β-肾上腺素能阻滞药物、α肾上腺素能阻滞药物、中央α肾上腺素能激动剂、外周血管舒张剂、降脂剂和代谢改变剂。
全文摘要
本发明涉及具有结构式I的化合物I及其药学上可接受的盐，其为可溶性鸟苷酸环化酶激活剂。该化合物可用于治疗或预防心血管疾病、内皮功能障碍、舒张功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、肺动脉高压、心绞痛、形成血栓、再狭窄、心肌梗塞、中风、心功能不全、肺压力过高、勃起机能障碍、支气管哮喘、慢性肾功能不全、糖尿病或肝硬化。
文档编号C07D401/14GK102414194SQ201080018449
公开日2012年4月11日 申请日期2010年2月22日 优先权日2009年2月26日
发明者J. 辛茨 C., R. 帕米 E., A. 齐欧奇纳 O., M. 金 R. 申请人:默沙东公司