专利名称：作为γ-分泌酶调节剂的新的取代的吲唑和氮杂-吲唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作Y分泌酶调节剂的新的取代的吲唑和氮杂-吲唑衍生物。本发明还涉及制备此类新的化合物的方法，包含所述化合物作为活性成分的药用组合物以及所述化合物作为药物的用途。
背景技术：
阿尔茨海默氏病(AD)是一种特征是丧失记忆，识别及行为稳定性的进行性神经退行性疾病。AD折磨6-10%超过65岁的人群且超过85岁的人群高达50%。这是痴呆症的主要原因和仅次于心血管疾病及癌症之后的第三大死亡原因。目前对于AD无有效的治疗。在美国涉及AD的总净成本每年超过一千亿美元。AD没有一个简单的病因，但是，其与某些风险因素相关，所述风险因素包括(1)年龄，(2)家族史和( 头部创伤；其它因素包括环境毒素及低教育程度。在边缘和大脑皮质的特定神经病理学病变包括由磷酸化τ蛋白组成的细胞内神经原纤维缠结及淀粉样β肽纤维聚集的细胞外沉积(淀粉样蛋白斑)。淀粉样蛋白斑的主要成分是不同长度的淀粉样 β (Α-β，Abeta或Αβ)肽。其一种为Aβ 1-42-肽(Abeta-42)的变体，据认为是淀粉样蛋白形成的主要致病因子。另一种变体是Αβ 1-40-肽(Abeta-40)。淀粉样β蛋白是前体蛋白的蛋白分解产物，β淀粉样前体蛋白(β-APP或APP)。AD的家族，早发性常染色体显性遗传形式在淀粉样前体蛋白(β-APP或APP) 及在早老蛋白(presenilin proteins) 1和2中与错义突变相关。在部分患者中，迟发性形式的AD与载脂蛋白E(ApoE)基因的特定等位基因相关，以及与最近在α 2_巨球蛋白中突变的发现相关，这种突变可能与至少30%的AD人口相关。尽管此异质性，全部形式的 AD显示出类似的病理结果。遗传分析提供逻辑性治疗AD方法的最佳线索。迄今发现的全部突变，影响生产称为Abeta-肽(Αβ)特别是α β 42的淀粉样蛋白肽(amyloidogenic peptides)的数量或质量，并提供AD的“淀粉样蛋白级联假设”的强烈支持(Tanzi and Bertram, 2005, Cell 120，545)。A β肽产生及AD病理之间的可能关连，强调需要更加了解 Aβ生产的机制并强力保证在调节Aβ水平的医疗方法。Αβ肽的释放通过至少两种蛋白水解活性调节，分别称为在Αβ肽的N-端 (Met-Asp键)及C-端(残基37-4 的β-和Y -分泌酶裂解。在分泌途径中，有证据证明β-分泌酶先裂解，导致s-APP β (s β)的分泌及IlkDa膜结合的羧基端片段(CFT)的保留。认为后者在Y-分泌酶裂解后会产生A β肽。较长的同工型A β 42的量，在特定蛋白 (早老蛋白)中带有某些突变的患者中选择性地增加，而且这些突变是与早发性家族阿尔茨海默氏病相关。因此，许多研究者都相信Αβ 42是阿尔茨海默氏病的发病机制的主要原因。现在已经清楚，Y-分泌酶活性不能归因于单一蛋白质，事实上是与不同的蛋白质的组装相关。Y (Y)-分泌酶活性位于含有至少四种成分的多重蛋白质复合物中早老蛋白(PS)杂二聚体，呆蛋白，aph-1和pen-2。PS杂二聚体由前体蛋白质经由内切蛋白水解产生的氨基-及羧基端PS片段。催化剂位点的两个天冬氨酸是位于此杂二聚体的界面。呆蛋白最近被提议作为Y-分泌酶-基质受体起作用。Y-分泌酶的其它成员的功能尚不知道， 但是其全都是活性是所需的(Steiner，2004. Curr. Alzheimer Research 1(3) :175-181)。据此，虽然第二个裂解步骤的分子机制迄今仍是难以捉摸，在寻找用于治疗阿尔茨海默氏病的化合物中，Y -分泌酶-复合物变成首要目的之一。针对阿尔茨海默氏病的Y-分泌酶，已经提出多种策略，包括直接针对催化位点， 研发底物专一性的抑制剂及Y-分泌酶活性的调节剂(Marjaux et al. ,2004.当今药物开发治疗策略(Drug Discovery Today =Therapeutic Strategies)，第 1 卷，1-6)。因此，描述了多种以分泌酶作为标靶的化合物(Larner，2004.阿尔茨海默氏病患者中作为治疗革巴标的分泌BS (Secretases as therapeutics targets in Alzheimer' s disease patents)2000-2004. Expert Opin.Ther. Patents 14,1403-1420)。事实上，此发现经由生化研究证实，其中某些非类固醇抗炎药物(NSAIDs)对 Y-分泌酶的效应得到证明(US 2002/0128319 ；Eriksen(2003) J. Clin. Invest. 112,440)。 使用NSAIDs预防或治疗AD的潜在限制是其环氧合酶(COX)的抑制活性，其可导致不要的副作用，及其低 CNS 渗透(Peretto et al.，2005，J. Med. Chem. 48，5705-5720)。最近，NSAID R-氟比洛芬(flurbiprofen)，一种缺乏Cox-抑制活性及相关胃毒性的对映体，在大的第三期试验中失败，因为与接受安慰剂的患者比较，该药物未明显改善患者的思考能力及进行日常活动的能力。W0-2009/032277涉及用作γ分泌酶调节剂的杂环化合物。US 2008/0280948 Al涉及为淀粉样蛋白β调节剂的氨基苯基衍生物。W0_2009/0057^是涉及杂环化合物及其作为γ分泌酶调节剂的用途。对于可调节Y-分泌酶活性，因而开启新的途径用于治疗阿尔茨海默氏病的新化合物有强烈的需求。本发明的目的是克服或改善至少一个现有技术的缺点，或提供有用的替代。因此本发明的目的是提供这样的新的化合物。发明简述已发现本发明化合物可用作Y分泌酶调节剂。根据本发明的化合物及其药学上可接受的组合物，可以用于治疗或预防阿尔茨海默氏病。本发明涉及式(I)的新的化合物
权利要求
1. 一种式⑴化合物，
2.依据权利要求1的化合物，或其立体异构形式，其中R1是任选地被一或多个各独立地选自卤代基，CV4烷氧基，C3_7环烷基和苯基的取代基取代的Cp6烷基；C3_7环烷基，四氢吡喃基，1,3-苯并二氧杂环戊烯基或苯基；其中各苯基独立地被一或多个各独立地选自卤代基，C"烷基和C"烷氧基的取代基取代；R2是氢，氰基，或任选地被一或多个NH2取代基取代的CV4烷基； X2是CR5或N ；特别X2是CR5 ；R5是氢，商代基，氰基，或任选地被一或多个NH2取代基取代的CV4烷基； X3是CH或N ；A2是CH或N且A3和A4是CH ；Het1是具有式(a-Ι)，(a-2)，(a_3)或(a_4)的5_员芳族杂环；Rltl是Ch烷基；R11是氢；R8是氢；R12是Ch烷基；或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
3.依据权利要求1的化合物，或其立体异构形式，其中R1是被一个Cy烷氧基取代基取代的苯基；或R1是被一或多个卤代取代基取代的CV6 烧基；R2是氢;X1，X2 禾口 X3 是 CH ；A1是CR7 ；其中R7是Ch烷氧基；A2, A3和A4是CH ；Het1 具有式(a-Ι)或(a-2)；G1 是 0 ； G2 是 CH ；R8是Ch烷基；Rltl是Ch烷基；R9是氢；或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
4.依据权利要求1的化合物，或其立体异构形式，其中R1是被一或多个各独立地选自CV4烷基和CV4烷氧基的取代基取代的苯基； 或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
5.依据权利要求1的化合物，或其立体异构形式，其中 R1是任选被一或多个卤代取代基取代的Cp6烷基；或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
6.依据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-噁唑基)苯基]-2- ，2，2_三氟乙基)-2H-吲唑-7-胺，及N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2H-吲唑-7-胺，包括其任何立体化学异构形式，及其药学上可接受的加成盐与溶剂化物。
7.一种药用组合物，其包含药学上可接受的载体及作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1至6中任一项定义的化合物。
8.依据权利要求1至6中任一项定义的化合物，其用作药物。
9.依据权利要求1至6中任一项定义的化合物，其用于治疗或预防选自阿尔茨海默氏病，创伤性脑损伤，轻度认知损伤，衰老，痴呆，与路易体有关的痴呆，淀粉样蛋白脑血管病， 多梗塞性痴呆，唐氏综合征，与帕金森氏病相关的痴呆及与淀粉样蛋白相关的痴呆的疾病或病症。
10.依据权利要求9的化合物，其中所述疾病是阿尔茨海默氏病。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新的取代的吲唑和氮杂-吲唑衍生物，其中R1，R2，R3，R4，Y，A1，A2，A3，A4，X1，X2，X3和Het1具有在权利要求书中定义的意义。根据本发明的化合物可以用作γ分泌酶调节剂。本发明还涉及制备此类新的化合物的方法，包含所述化合物作为活性成分的药用组合物以及所述化合物作为药物的用途。
文档编号C07D403/14GK102439005SQ201080020131
公开日2012年5月2日 申请日期2010年5月5日 优先权日2009年5月7日
发明者F·P·比肖夫, G·B·米尼, H·J·M·吉森, S·M·A·皮特斯 申请人:杨森制药公司