专利名称：新的联苯基和苯基-吡啶酰胺类化合物的制作方法
新的联苯基和苯基-吡啶酰胺类化合物本发明涉及可用于治疗与P2X嘌呤能受体相关的疾病的化合物，更具体地涉及可用于治疗泌尿生殖、疼痛、炎症、肠胃和呼吸疾病、疾患和病症的P2)(3和/或P2X2/3拮抗剂。膀胱负责两种重要的生理功能尿储存和尿排空。这ー过程牵涉两个主要步骤 (1)膀胱逐渐充盈，直至膀胱壁张カ升至阈值水平以上；和( 产生ー种被称为排尿反射的神经反射，使膀胱排空，或者如果不能的话，至少导致有意识的排尿欲望。尽管排尿反射是自主性脊髄反射，但它也可以被大脑皮层或大脑中的中枢抑制或介导。嘌呤经由細胞外嘌呤受体发挥作用，已被推断具有多种生理学和病理学作用(參见，Burnstock (1993)药物发展研究(Drug Dev. Res.) 28 195-206)。ATP 和在更低程度上的腺苷能够刺激感觉神经末梢，导致強烈的疼痛和感觉神经放电的明显增加。基于分子结构、转导机理和药理性质，可将ATP受体分为两大家族，即P2Y-受体和P2X-嘌呤受体。 P2Y-嘌呤受体是G蛋白偶联受体，而P2X-嘌呤受体是ATP门控阳离子通道家族。已知嘌呤能受体(特別是P2X受体)能够形成同型多聚体或异型多聚体。迄今，已经克隆了若干P2X受体亚型的cDNA，包括六种同聚受体P2X” P2X2、P2X3、P2X4、P2X5和P2X7，和数种异聚受体 P2X2/3、P2X4/6 和 P2X1/5(例如參见，Chen 等(1995)自然(Nature) 377 =428-431 ； Lewis 等(1995)自然(Nature) 377 :432-435 ；以及 Burnstock (1997) Neurophamacol. 36 1127-1139)。也已经描述了小鼠基因组P2)(3受体亚単位的结构和染色体图(Souslova等 (1997)基因(Gene) 195 :101-111)。在体外，P2)(2与P2)(3受体亚单位的共同表达是产生 ATP-门控电流所必需的，该电流具有在某些感觉神经元中所见到的性质(Lewis等(1995) 自然(Nature) 377 :432-435)。P2X受体亚単位发现于啮齿动物和人类膀胱尿路上皮中的传入神经。有数据显示，作为膨胀的結果，ATP可以从膀胱或其它中空器官的上皮/内皮细胞释放 (Burnstock(1999)解剖学杂志(J. Anatomy) 194 :3；35_342 ；以及 Ferguson 等(1997)生理学杂志(J. Physiol. )505 :503-511)。以这种方式释放的ATP可以在向位于上皮下组分 (如尿道上皮下固有层)的感觉神经元传递信息中发挥作用(Namasivayam等(1999) BJU Intl. 84 :854-860) 0已经在大量神经元中研究了 P2X受体，所述神经元包括感觉、交感、 副交感、肠系膜和中枢神经元(Zhong等(1998)英国药理学杂志(Br. J. Pharmacol.) 125 771-781)。这些研究表明，嘌呤能受体在来自膀胱的传入神经传递中发挥作用，P2X受体调节剂有可能可用于治疗膀胱疾病和其它泌尿生殖疾病或疾患。最近的证据也显示，内源性ATP和嘌呤能受体在小鼠伤害感受响应中的作用 (Tsuda 等(1999)英国药理学杂志(Br. J. Pharmacol.) 128 :1497-1504) 0 已经显示，脊髓背根神经节神经末梢上ATP诱导的P2X受体的活化刺激谷氨酸的释放，谷氨酸是一种參与伤害感受信号的关键神经递质(Gu和MacDermott，自然(Nature) 389 :749-753 (1997))。 已经在牙髓中的伤害感受神经元上鉴定了 P2)(3受体(Cook等，自然(Nature)387: 505-508 (1997))。通过活化伤害感受性感觉神经末梢上含有P2X3和/或P2X2/3的受体，自受伤细胞释放的ATP可以引起疼痛。这与在人水疱基础模型中皮内施用ATP诱发疼痛是ー 致的(Bleehen，英国药理学杂志(Br J Pharmacol) 62 :573-577 (1978))。已经显示，P2X 拮抗齐[J在动物模型中为镇痛齐U (Driessen禾ロ Starke，Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350 :618-625 (1994))。这ー证据提示P2)(2和P2)(3与伤害感受有关，因而P2X受体调节剂有可能用作鎮痛剤。其他研究者已经表明，P2)(3受体在人类结肠中表达，并且与正常结肠相比，其在发炎结肠中以更高的水平表达(Yiangou 等，Neurogastroenterol Mot (2001) 13 :365-69)。其他研究者的研究显示，P2X3受体与在肠内的膨胀或管腔内压カ的检测以及反射性收缩的启动有关(Bian等，生理学杂志(J Physiol) (2003)551. 1 :309-22)，并且将这与结肠炎相联系(Wynn 等，Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol(2004) 287 :G647_57)。Brouns 等(Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23 :52-61)发现 P2)(3 受体在肺神经上皮体(NEBs)中表达，说明该受体与肺内的疼痛传递有关。最近，其他人已经证明，P2)(2 和P2)(3受体与肺NEBs中的p02检测(Rong等，神经科学杂志(J Neurosci) (2003)23(36) 11315-21)和咳嗽相关。因此，人们仍然需要作为P2X受体调节剂的化合物，包括P2)(3和P2X2/3受体拮抗剂，还需要治疗由P2)(3和/或P2X2/3受体介导的疾病、疾患和病症的方法。本发明满足这些需要以及其他需要。本发明提供式I化合物
权利要求
1.式I化合物
2.权利要求1的式I化合物
3.权利要求2的化合物，其中R6、R7和R8是氢。
4.权利要求3的化合物，其中R1是在4-位被甲基或卤素取代且任选在2-位被卤素取代的苯基。
5.权利要求3的化合物，其中R1是4-甲基-苯基。
6.权利要求2的化合物，其中所述化合物具有式II结构
7.权利要求6的化合物，其中R2是氢；或其中R2是甲基。
8.权利要求6的化合物，其中R3是=Cp6烷基；α_6烷基氧基-Cp6烷基；羟基-Cp6烷基；Cp6烷基硫烷基-Cp6烷基；CV6烷基磺酰基-CV6烷基；氨基-Cp6烷基；N-CV6烷基-氨基-Cp6烷基；N，N- ニ -Cp6烷基-氨基-CV6烷基；C3_7环烷基；任选取代的苯基；杂芳基或杂环基-Cp6烷基。
9.权利要求6的化合物，其中R3是而_6烷基氧基-ら6烷基；轻基-ら6烷基；杂芳基或杂环基-Cp6烷基。
10.权利要求6的化合物，其中R3是选自吡啶基、嘧啶基或吡嗪基的杂芳基，其各自可以任选被甲基取代一次或两次。
11.权利要求6的化合物，其中R3是羟基甲基、甲氧基甲基、批嗪-2-基或5-甲基-吡嗪-2-基。
12.权利要求6的化合物，其中R4是氢、甲基、乙基或嘧啶-4-基。
13.权利要求6的化合物，其中R5是(卜6烷基、C3_7环烷基或C3_7环烷基-Ch6烷基。
14.权利要求2的化合物，其中所述化合物选自·4-甲基-噻吩-2-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4'-甲基-联苯-3-基]-酰胺；·5-甲基-噻吩-2-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4'-甲基-联苯-3-基]-酰胺；呋喃-2-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4'-甲基-联苯-3-基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4'-甲基-联苯-3-基]-酰胺；·5-苯甲酰基氨基-4‘-甲基-联苯-3-甲酸甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺； 吡啶-2-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4'-甲基-联苯-3-基]-酰胺；·5-(环己烷羰基-氨基)-4 ‘-甲基-联苯-3-甲酸甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；·5-(2，4-ニ甲基-苯甲酰基氨基)-4'-甲基-联苯-3-甲酸O-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；·5-(2-氯-4-氟-苯甲酰基氨基)-4'-甲基-联苯-3-甲酸O-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；·5- (2-氯-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-4 ‘-甲基-联苯-3-甲酸甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；噻唑-4-甲酸[5- (2-甲氧基-1 -甲基-乙基氨基甲酰基)-4 ‘-甲基-联苯-3-基]-酰胺；·5-甲基-3-苯基-异巧悉唑-4-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4'-甲基-联苯-3-基]-酰胺；·2，5-ニ甲基-巧悉唑-4-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4'-甲基-联苯-3-基]-酰胺；·3-甲基-噻吩-2-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4'-甲基-联苯-3-基]-酰胺；·2，5-ニ甲基-2H-吡唑-3-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4'-甲基-联苯-3-基]-酰胺；·5-甲基-异唑-3-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4'-甲基-联苯-3-基]-酰胺；·4-甲氧基-噻吩-3-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4'-甲基-联苯-3-基]-酰胺；·4'-甲基-5-(甲基-丙酰基-氨基)-联苯-3-甲酸甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；·4'-甲基-5-(甲基-丙酰基-氨基)-联苯-3-甲酸((R)-I-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；5-(乙酰基-甲基-氨基)-4'-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；5-(乙酰基-乙基-氨基)-4'-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；5-[(2-甲氧基-乙酰基)-甲基-氨基]-4'-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺5-[乙基-(2-甲氧基-乙酰基)-氨基]-4'-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺5-(乙酰基-嘧啶-4-基-氨基)-4'-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；4'-甲基-5-(丙酰基-嘧啶-4-基-氨基)-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；5-(异丁酰基-嘧啶-4-基-氨基)-4'-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；吡嗪-2-甲酸乙基ゴ4 ‘-甲基-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-酰胺；N-乙基-N-[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4'-甲基-联苯-3-基]-异烟酰胺；5-[乙基-(3-甲基-丁酰基)-氨基]-4'-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；5-[乙基-(3-甲基-丁酰基)-氨基]-4'-甲基-联苯-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；N-乙基-N-W'-甲基-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-烟酰胺；5-[ (2，2-ニ甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-4'-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4'-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；5-(环丙烷羰基-甲基-氨基)-4 ‘-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；乙基-W ‘-甲基-5- (1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-氨基甲酸异丁酷；4-甲基-[1，2，3]噻ニ唑-5-甲酸甲基-[4‘-甲基-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-酰胺；乙基-W ‘-甲基-5- (1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-氨基甲酸异丙酷；5-(乙基-异丁酰基-氨基)-4‘-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；乙基-[4 ‘-甲基-5- (1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-氨基甲酸甲5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4'-甲基-联苯-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；四氢-吡喃-4-甲酸乙基ゴ4 ‘-甲基-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-酰胺；5-异丁酰基氨基-4'-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺； 四氢-吡喃-4-甲酸甲基ゴ4 ‘-甲基-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-酰胺；吗啉-4-甲酸W'-氯-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-甲基-酰胺；4'-氯-5-(3-乙基-1-甲基-服基)-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；4'-甲基-5-[甲基バ2-甲基-丁酰基)-氨基]-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；5- [ (2-乙基-丁酰基)-甲基-氨基]-4 ‘-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；5-[ (2，2-ニ甲基-丁酰基)-甲基-氨基]-4 ‘-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；5-(乙基-异丁酰基-氨基)-4'-甲基-联苯-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；5-(环戊烷羰基-甲基-氨基)-4 ‘-甲基-联苯-3-甲酸((S) -2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；5-(环戊烷羰基-甲基-氨基)-4 ‘-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；5-(环己烷羰基-甲基-氨基)-4'-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；4'-甲基-5-[甲基-(2-甲基-丁酰基)-氨基]-联苯-3-甲酸(⑶-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；2'-氯-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4'-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；2'-氯-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4'-甲基-联苯-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；2'-氯-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4'-甲基-联苯-3-甲酸(吡嗪-2-基甲基)-酰胺；4'-氯-5-(三甲基-服基)-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺； 2'-氟-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4'-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；2'-氟-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4'-甲基-联苯-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；2'-氟-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4'-甲基-联苯-3-甲酸(吡嗪-2-基甲基)-酰胺；1-乙酰基-哌啶-4-甲酸甲基-[4 ‘-甲基-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-3-基]-酰胺；5-(异丁酰基-甲基-氨基)-4'-甲基-联苯-3-甲酸(吡嗪-2-基甲基)-酰胺；2'，4' -ニ氯-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-联苯-3-甲酸((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；2'，4' -ニ氯-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；2'，4' -ニ氟-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-联苯-3-甲酸((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；2'，4' -ニ氟-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；3- (5-氯-吡啶-2-基)-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-N- (1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺；3- (5-氯-吡啶-2-基)-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-N- (5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-苯甲酰胺；3- (5-氯-吡啶-2-基)-N- ((S) -2-羟基-1-甲基-乙基)-5-(异丁酰基-甲基-氨基)-苯甲酰胺；3-(异丁酰基-甲基-氨基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(l-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺；3-(异丁酰基-甲基-氨基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺；N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-3-(异丁酰基-甲基-氨基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺；和3-甲基-氧杂环丁烷-3-甲酸甲基-[3-[(5_甲基-吡嗪-2-基甲基)-氨基甲酰基]-5- (5-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-酰胺。
15.根据权利要求1-14中任ー项的化合物，其用作治疗活性物质。
16.根据权利要求1-14中任ー项的化合物，其用于治疗尿道疾病或用于治疗疼痛病症，所述尿道疾病选自膀胱容量減少、排尿频繁、急迫性尿失禁、压カ性尿失禁、膀胱高反应性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、活动过度型膀胱、骨盆超敏反应、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱超敏反应；所述疼痛病症选自炎性疼痛、外科疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损害、间质性膀胱炎、癌疼痛、 病毒、寄生虫或細菌感染、创伤后损伤或与肠易激综合征有关的疼痛。
17.药物组合物，其包含(a)可药用载体；和(b)权利要求2的化合物。
18.治疗尿道疾病或治疗疼痛病症的方法，所述尿道疾病选自膀胱容量減少、排尿频繁、急迫性尿失禁、压カ性尿失禁、膀胱高反应性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、活动过度型膀胱、骨盆超敏反应、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱超敏反应；所述疼痛病症选自炎性疼痛、外科疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损害、间质性膀胱炎、癌疼痛、病毒、寄生虫或細菌感染、创伤后损伤或与肠易激综合征有关的疼痛，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求2的化合物。
19.根据权利要求1-14中任ー项的化合物用于治疗尿道疾病或用于治疗疼痛病症的用途，所述尿道疾病选自膀胱容量減少、排尿频繁、急迫性尿失禁、压カ性尿失禁、膀胱高反应性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、活动过度型膀胱、骨盆超敏反应、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱超敏反应；所述疼痛病症选自炎性疼痛、外科疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、 偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损害、间质性膀胱炎、癌疼痛、病毒、寄生虫或細菌感染、创伤后损伤或与肠易激综合征有关的疼痛。
20.根据权利要求1-14中任ー项的化合物在制备用于治疗尿道疾病或疼痛病症的药物中的用途，所述尿道疾病选自膀胱容量減少、排尿频繁、急迫性尿失禁、压カ性尿失禁、膀胱高反应性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、活动过度型膀胱、骨盆超敏反应、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱超敏反应；所述疼痛病症选自炎性疼痛、外科疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损害、间质性膀胱炎、癌疼痛、病毒、寄生虫或細菌感染、创伤后损伤或与肠易激综合征有关的疼痛。
21.如上文所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如本文所定义。还公开了采用所述化合物治疗与P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂相关的疾病的方法以及制备所述化合物的方法。
文档编号C07D309/00GK102574778SQ201080027808
公开日2012年7月11日 申请日期2010年6月18日 优先权日2009年6月22日
发明者C·A·布洛卡, R·C·海利 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司