专利名称：作为脂肪酸酰胺水解酶的抑制剂的异噁唑啉的制作方法
作为脂肪酸酰胺水解酶的抑制剂的异噁唑啉相关申请的交叉参考本申请主张2009年5月18日提交的美国临时专利申请序列号61/179，观0、 61/179，283和61/179，285的优先权，在此将它们的全部内容以引用的方式并入本文中。背景脂肪酸酰胺水解酶(FAAH，也称为油酸酰胺水解酶和花生四烯酸乙醇胺酰胺水解酶)是一种用于水解包括花生四烯酸乙醇胺、油酰乙醇胺和棕榈酰乙醇胺在内的几种重要的内源性神经调节脂肪酸酰胺(FAA)的整合膜蛋白，并且与其调控密切关联。由于这些 FAA与大麻素和辣椒素受体相互作用，因此它们经常被称为“内源性大麻素”或“内源性辣椒素”。在这一领域的最初兴趣集中在研发FAAH抑制剂以增大FAA的作用并减轻疼痛。进一步研究发现，FAAH抑制剂通过FAA与独特的细胞外和细胞内受体的相互作用可用于治疗各种病症，包括但不限于炎症、代谢紊乱(例如，与肥胖有关的病症和消耗性病症如恶病质和厌食)、中枢神经系统的紊乱(例如，与神经毒性和/或神经损伤相关的紊乱、中风、多发性硬化症、脊髓损伤、运动障碍如基底神经节紊乱、肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默氏症、癫痫、精神障碍如焦虑、抑郁、学习障碍和精神分裂症、睡眠障碍如失眠、恶心和/或呕吐以及吸毒)、心脏疾病(例如，高血压、循环系统休克、心肌缺血再灌注损伤和动脉粥样硬化)和青光目艮(Pacher 等人，“The Endocannabinoid System as an Emerging Target ofPharma cotherapy"Pharmacological Reviews (2006) 58 :389-462 ；Pillarisetti 等人，“Pain and Beyond :Fatty Acid Amides and Fatty Acid Amide Hydrolase inCardiovascular and Metabolic Diseases” Drug Discovery TodaH2009) 597 :1-14)。综述本发明提供式(I)的异噁唑啉FAAH抑制剂化合物
权利要求
1.一种式⑴的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中每个Ra、Rb和Re独立地选自IC1,烷基和C1,全卤代烷基，Rd是基团-L-Z，和Z选自C6_14芳基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中每个Ra、Rb和Re独立地选自IC1,烷基和C1,全卤代烷基，Rd是基团-L-Z，和Z选自3-14元杂环基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中每个Ra、Rb和Re独立地选自IC1,烷基和C1,全卤代烷基，Rd是基团-L-Z，和Z选自5-14元杂芳基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中L是共价键或L是二价CV6烃基，其中L的1个、 2个或3个亚甲基单元用一个或多个氧原子代替。
6.如权利要求5所述的化合物，其中L是共价键。
7.如权利要求5所述的化合物，其中L是未取代的二价CV6烃基，其中L的1个亚甲基单元用氧原子代替。
8.如权利要求5所述的化合物，其中L是-0-。
9.如权利要求1所述的化合物，其中Ra、Rb和Re独立地选自-Η、(^3烷基和CV3全卤代焼基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中每个Ra、Rb和Re独立地选自-H、-CH3和_CF3。
11.如权利要求10所述的化合物，其中Ra和Rb是-H且Re选自-CH3和_CF3。
12.如权利要求10所述的化合物，其中Rb和Re是-H且Ra选自-CH3和_CF3。
13.如权利要求10所述的化合物，其中每个Ra、Rb和Re是-H。
14.如权利要求1所述的化合物，其中Ra和Rd连接形成C3,碳环基稠环，和Rb和f独立地选自-H、C1,烷基和C1^全卤代烷基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中Rb和Re都是-H。
16.如权利要求1所述的化合物，其中Ra和Rd连接形成3-14元杂环基稠环，和Rb和f 独立地选自-H、C1,烷基和C1,全卤代烷基。
17.如权利要求16所述的化合物，其中Rb和Re都是-H。
18.如权利要求1所述的化合物，其中f和Rd连接形成C3_1(l碳环基螺稠环，和Ra和Rb 独立地选自-H、C1,烷基和C1,全卤代烷基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中Ra和Rb都是-H。
20.如权利要求1所述的化合物，其中f和Rd连接形成3-14元杂环基螺稠环，和Ra和 Rb独立地选自-H、C1,烷基和C1,全卤代烷基。
21.如权利要求20所述的化合物，其中Ra和Rb都是-H。
22.如权利要求2所述的化合物，其中Z是苯基。
23.如权利要求22所述的化合物，其中所述化合物具有下式ti Ra或其药学上可接受的形式；其中Z是0、1、2、3、4或5 ；和每个 R15 独立地选自氟(-F)、溴(-Br)、氯(-Cl)和碘(-1)、_CN、-NO2, -N3> -SO2H, -S O3H, -OH、-OR16、-ON(R18)2, -N(R18)2, -N(R18) 3+X\ -N(OR17) R18, -SH、-SR16, -SSR17, -C ( = 0) R16、-CO2H, -CHO, -C(0R17)2、-CO2R16, -OC ( = 0)R16、-OCO2R16, _C( = 0) N (R18)2, -OC ( = 0) N(R18)2, -NR18C ( = 0)R16、-NR18CO2R16, -NR18C ( = 0) N (R18)2, _C( = NR18) R16、_C( = NR18) OR16、-OC ( = NR18) R16、-OC ( = NR18) OR16、-C ( = NR18) N (R18)2,-OC ( = NR18) N (R18)2,-NR18C (= NR18) N(R18)2,-C ( = 0) NR18SO2R16, -NR18SO2R16, -SO2N(R18)2, -SO2R16, -SO2OR16, -OSO2R16, -S (= 0)R16、-0S( = 0)R16、-Si(R16)3、-0Si(R16)3、-C( = S) N (R18)2, -C( = 0)SR16、_C( = S) SR16^-SC(S) SR16,-P ( = 0)2R16、-0P( = 0)2R16、_P( = 0) (R16)2、_0P( = 0) (R16)2、_0P( = 0) (0R17)2、-P( = 0)2N(R18)、-0P( = 0)2N(R18)2,-P ( = 0) (NR18)2,-OP ( = 0) (NR18)2、-NR18P (= 0) (0R17)2、-NR18P ( = 0) (NR18)2, _P(R17)2、-P (R17) 3、-OP (R17)2 > -0P(R17)3> _B(0R17)2、-BR16 (0 R17)、C1,烷基、C1^全卤代烷基、C2_1(1烯基、C2_1(1炔基、C3_14碳环基、3-14元杂环基、C6_14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、 1、2、3、4或5个R19基团取代；或两个相邻R15基团用基团-0 (C (R2) 2) ^2O-代替，其中每个R2 独立地是-H、CV6烷基或卤素；每个R16独立地选自C1,烷基、C1^全卤代烷基、C2_1(1烯基、C2_1(1炔基、C3,碳环基、3-14 元杂环基、C6_14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个R19基团取代；每个 Rw 独立地选自氢、-OH、-OR16、-N(R17)2、-CN、-C(0)R16、-CO)) N(R17)2、-C02R16、-S02R16、-C( = NR17) OR16、-C ( = NR17) N (R17) 2、_S02N(R17) 2、_S02R17、_S020R17、 -SOR16,-C ( = S)N(R17)2、-C( = 0)SR17、-C( = S)SR17、-P( = 0)2R16、-P( = 0) (R16)2、-P(= 0)2N(R17)2、-P( = 0) (NR17) 2、C1-H1 烷基、C1-H1 全卤代烷基、C2_1Q 烯基、C2_1Q 炔基、C3_1Q 碳环基、 3-14元杂环基、C6_14芳基和5-14元杂芳基，或与氮原子连接的两个R17基团连接形成3-14 元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个R19基团取代；每个R17独立地选自氢、C1^10烷基、C1,全卤代烷基、C2_10烯基、C2_10炔基、C3_10碳环基、 3-14元杂环基、C6_14芳基和5-14元杂芳基，或与氮原子连接的两个R17基团连接形成3-14 元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个R19基团取代；每个 R19 独立地选自卤素、-CN、-NO2, -N3> -SO2H, -SO3H, -OH、-OR2。、-0N(R21)2> _N(R21 )2、-N(R21)31\-N(0R2CI)R21、-SH、-SR2 、-SSR2 、-C( = 0)R2 、-CO2H、-CO2R2 、-OC( = 0) R20、-OCO2R20, -C( = 0)N(R21)2、-OC ( = 0)N(R21)2、-NR21C ( = 0)R2CI、-NR21CO2R20, -NR21C (= 0)N(R21)2、-C( = NR21) OR2 、-OC ( = NR21) R2 、-OC ( = NR21) OR2 、-C ( = NR21) N (R21)2、-OC (= NR21)N(R21)2、-NR21C ( = NR21)N(R21)2、-NR21SO2R20, -SO2N (R21) a> -SO2R20, -SO2OR20, -OSO2R20,-S( = 0)铲％-Si (R20)3、-OSi (铲0)3、-C( = S)N(R21)2>"C( = 0) SR20,-C( = S) SR20,-SC( = S) SR20, -P( = 0)2R20、-P( = 0) (R20)2, -OP( = 0) (R20)2, -OP( = 0) (OR20)2, C1^6 烷基、Ch 全卤代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3-1(1碳环基、3-10元杂环基、C6_10芳基、5-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个R22基团取代，或两个偕(geminal)R19取代基可以共同形成=0或=S ；每个R2°独立地选自Cp6烷基、CV6全卤代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_1(1碳环基、C6_1Q芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个R22基团取代；每个R21独立地选自氢、CV6烷基、Cp6全卤代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_1(1碳环基、3-10 元杂环基、C6,芳基和5-10元杂芳基，或与氮原子连接的两个R21基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个R22基团取代；和每个 R22 独立地是卤素、-CN、-NO2, -N3> -SO2H, -SO3H, -OH、-OCV6 烷基、"ON(C1^6 烷基)2、-N(Cu 烷基)2、-Ν((ν6 烷基)+-^((^-6 烷基)2X、-NH2 (Cu 烷基 U^NiyU-MOCH 烷基)(C1-J5 烷基)、-N (OH) ((V6 烷基)、-NH (OH)、-SH、-SC卜6 烷基、-SS (C卜6 烷基)、-C ( = 0) (C1^6 烷基)、-CO2H^-CO2 (Ch 烷基)、-OC ( = 0) ((V6 烷基)、-OCO2 ((V6 烷基)、-C ( = 0) NH2、-C (= 0) N ((V6 烷基)2、-OC ( = 0) NH (C1^6 烷基)、-NHC ( = 0) (C1^6 烷基)、-N (C1^6 烷基)C ( = 0) (C1^6烷基)、-NHCO2 (C1^6 烷基)、-NHC ( = 0) N (C1^6 烷基)2、_NHC ( = 0) NH (C1^6 烷基)、-NHC ( = 0) NH2、-C ( = NH) 0 (Ch 烷基)、-OC ( = NH) (C1^6 烷基)、-OC ( = NH) OC1^6 烷基、-C ( = NH) N (C1^6 烷基)2、-C ( = NH) NH (Cu 烷基)、-C ( = NH) NH2、-OC ( = NH) N (C1^6 烷基)2、-OC (NH) NH (C1^6 烷基)、-OC (NH) NH2、-NHC (NH) N(C1^6 烷基)2、-NHC ( = NH) NH2、-NHSO2 (C1^6 烷基)、-SO2N(C1^6 烷基)2、-SO2MKCh 烷基)、-SO2NH2, -SO2C1^6 烷基、-SO2OC1^6 烷基、-OSO2C1^6 烷基、-SOCV6 烷基、-Si ((V6 烷基)3、-OSi (C1^6 烷基)3、-C (=幻 N(C1^6 烷基)2、C (=幻 NH(C1^6 烷基)、 C ( = S) NH2, -C (0) S ((V6 烷基)、C ( = S) SCV6 烷基、"SC ( = S) SC1^6 烷基、-P ( = 0) 2 (C1^6 烷基)、-P ( = 0) (C1^6 烷基)2、-OP ( = 0) ((V6 烷基)2、-OP ( = 0) (Ο。烷基)2、C1^6 烷基、C1^6 全卤代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3,碳环基、C6_14芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或两个偕R22取代基可以共同形成=0或=S ；其中Γ是抗衡离子。
24.如权利要求23所述的化合物，其中R15选自氟(-F)、溴(-Br)、氯(-Cl)和碘 (-1)、-OR16、-C ( = 0) N(R18)2^-SO2N(R18)2, C1^10 烷基、Chq 全卤代烷基、C2_1(1 烯基、C2_1Q 炔基、 C6_14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4 或5个俨基团取代。
25.如权利要求23所述的化合物，其中ζ是1或2。
26.如权利要求25所述的化合物，其中ζ是1。
27.如权利要求沈所述的化合物，其中所述化合物具有下式
28.如权利要求27所述的化合物，其中所述化合物具有下式
29.如权利要求观所述的化合物，其中所述化合物具有下式
30.如权利要求观所述的化合物，其中所述化合物具有下式
31.如权利要求27所述的化合物，其中所述化合物具有下式
32.如权利要求25所述的化合物，其中Z是2。
33.如权利要求32所述的化合物，其中所述化合物具有下式
34.如权利要求33所述的化合物，其中所述化合物具有下式
35.如权利要求4所述的化合物，其中Z是5-元杂芳基。
36.如权利要求35所述的化合物，其中所述化合物具有下式
37.如权利要求36所述的化合物，其中R15选自氟(-F)、溴(-Br)、氯(-Cl)和碘 (-1)、-OR16、-C ( = 0) N(R18)2^-SO2N(R18)2, C1^10 烷基、Chq 全卤代烷基、C2_1(1 烯基、C2_1Q 炔基、 C6_14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4 或5个俨基团取代。
38.如权利要求36所述的化合物，其中Y1是S，Y3是N，和Y2和Y4独立地是CH或CR15。
39.如权利要求38所述的化合物，其中所述化合物具有下式
40.如权利要求36所述的化合物，其中Y1是S且每个Υ2、Υ3和Y4独立地是CH或CR15。
41.如权利要求40所述的化合物，其中所述化合物具有下式
42.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式
43.如权利要求42所述的化合物，其中s是O。
44.如权利要求42所述的化合物，其中W2°、W21和W22独立地是CH2、CHR15、C(R15) 2或NR18。
45.如权利要求44所述的化合物，其中所述化合物具有下式
46.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式
47.如权利要求46所述的化合物，其中所述化合物具有下式
48.如权利要求46所述的化合物，其中t是0，ν是1且Wm和W26用稠合的C6芳基环取代，和其中W27和W28独立地是CH2、CHR15和C (R15)20
49.如权利要求48所述的化合物，其中所述化合物具有下式
50.如权利要求49所述的化合物，其中W27和W28均是CH2基团。
51.如权利要求50所述的化合物，其中所述化合物具有下式
52.如前述权利要求中任一项权利要求所述的化合物，其中G选自-Cl、-Br、_I、-0Re、-0NRfRe、-0NRf(C = 0) Re、-ONRfSO2Re、-0NRfP&Re、-ONRfPO2ORe、-SRe、-0 S&Re、-NRfSO2Re、-0P&Re、-OPO2ORe、-NRfPO2Re、-NRfPO2ORe、-OPO2NRfRe、-0 (C = 0) Re、_0(C = 0)ORe、-NRfRe、-NRf (C = 0)Re、-NRf (C = 0)0Re、-0 (C = 0) NRfRe, -NRf (C = NRf) NRfRe、-0 (C = NRf)NRfR% -NRf (C = NRf) ORe 和-[N(Rf)2RTX^ 其中 τ 是抗衡离子。
53.如权利要求52所述的化合物，其中G是-ORe。
54.如权利要求53所述的化合物，其中Re是C6_14芳基。
55.如权利要求M所述的化合物，其中Re是苯基。
56.如权利要求55所述的化合物，其中Re是单取代的苯基。
57.如权利要求M所述的化合物，其中Re是下式的苯基
58.如权利要求57所述的化合物，其中Rh选自氟(-F)、溴(-Br)、氯(-Cl)和碘 (-1)、-CN、-NO2、-OH、-ORi, -SRi、-N(Rk)2, -N(Rk) 3+X\ -C( = 0)R\ -(X)2Ri、-CO2H, -OC(= 0)Ri, -O(X)2Ri、-C( = 0)N(Rk)2, -OC( = 0)N(Rk)2, -NRkC( = 0)R\ -NRkCO2Ri, -NRkC( = 0) N (Rk) 2、-C ( = 0) NRkSO2Ri、-NRkSO2Ri、-SO2N (Rk) 2、-SO2Ri、C1^ 烷基、C6 芳基和 5-6 元杂芳基， 其中每个烷基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3或4个Rm基团取代；和其中Γ是抗衡离子。
59.如权利要求58所述的化合物，其中Rh选自独立地用0或1个Rm基团取代的-C(= 0) Ri、-CO2H, -SO2Ri 和 5-元杂芳基。
60.如权利要求59所述的化合物，其中所述5-元杂芳基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、 咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基和四唑基。
61.如权利要求57所述的化合物，其中所述苯基是下式中任一个的单取代的苯基
62.如权利要求57所述的化合物，其中所述苯基是下式中任一个的二取代的苯基
63.如权利要求53所述的化合物，其中G是选自以下的-ORe
64.如权利要求53所述的化合物，其中Re是5-14元杂芳基。
65.如权利要求64所述的化合物，其中Re是6-元杂芳基。
66.如权利要求65所述的化合物，其中Re是吡啶基。
67.如权利要求66所述的化合物，其中Re是单取代的吡啶基。
68.如权利要求66所述的化合物，其中Re是3-吡啶基。
69.如权利要求66所述的化合物，其中Re是下式的吡啶基
70.如权利要求69所述的化合物，其中Rh选自氟(-F)、溴(-Br)、氯(-Cl)和碘 (-1)、-CN、-NO2、-OH、-ORi, -SRi、-N(Rk)2, -N(Rk) 3+X\ -C( = 0)R\ -(X)2Ri、-CO2H, -OC(= 0)Ri, -O(X)2Ri、-C( = 0)N(Rk)2, -OC( = 0)N(Rk)2, -NRkC( = 0)R\ -NRkCO2Ri, -NRkC( = 0) N (Rk) 2、-C ( = 0) NRkSO2Ri、-NRkSO2Ri、-SO2N (Rk) 2、-SO2Ri、C1^ 烷基、C6 芳基和 5-6 元杂芳基， 其中每个烷基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3或4个Rm基团取代；和其中Γ是抗衡离子。
71.如权利要求70所述的化合物，其中Rh选自独立地用0或1个Rm基团取代的-C(= 0) Ri、-CO2H, -SO2Ri，和 5-元杂芳基。
72.如权利要求71所述的化合物，其中所述5-元杂芳基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、 咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基和四唑基。
73.如权利要求36所述的化合物，其中所述吡啶基是下式的3-吡啶基
74.如权利要求66所述的化合物，其中G是选自下式的-ORe
75.如权利要求1-74所述的化合物，其中所述化合物是基本上对映异构体纯的。
76.一种药物组合物，其包含如权利要求1-75所述的化合物或其药学上可接受的形式以及药学上可接受的赋形剂。
77.一种治疗FAAH介导的病症的方法，该方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的如权利要求1-75所述的化合物或其药学上可接受的形式。
78.如权利要求77所述的方法，其中所述FAAH介导的病症选自疼痛病症、炎症性病症、 免疫紊乱、中枢神经系统的紊乱、代谢紊乱、心脏疾病和青光眼。
79.如权利要求78所述的方法，其中所述FAAH介导的病症是选自如下的疼痛病症 神经性疼痛、中枢性疼痛、传入障碍性疼痛、慢性疼痛、术后疼痛、术前疼痛、疼痛性疼痛、急性疼痛、非炎症性疼痛、炎症性疼痛、癌症相关的疼痛、创伤疼痛、烧伤疼痛、医学过程相关的疼痛、搔痒引起的疼痛、疼痛性膀胱综合征、经前烦躁紊乱相关的疼痛、经前综合征相关的疼痛、慢性疲劳综合征相关的疼痛、早产相关的疼痛、药瘾戒除综合征相关的疼痛、关节疼痛、关节炎疼痛、腰骶疼痛、肌肉骨骼痛、头痛、偏头痛、肌肉痛、下背痛、颈痛、牙痛、牙齿/ 颂面疼痛和内脏疼痛。
80.如权利要求78所述的方法，其中所述FAAH介导的病症是炎症性病症或免疫紊乱。
81.如权利要求80所述的方法，其中所述炎症性病症或免疫紊乱是胃肠紊乱。
82.如权利要求80所述的方法，其中所述炎症性病症或免疫紊乱是皮肤病症。
83.如权利要求78所述的方法，其中所述FAAH介导的病症是选自如下的中枢神经系统的紊乱神经毒性和/或神经损伤、中风、多发性硬化症、脊髓损伤、癫痫、精神障碍、睡眠障碍、运动障碍、恶心和/或呕吐、肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默氏症和药瘾。
84.如权利要求78所述的方法，其中所述FAAH介导的病症是选自如下的代谢紊乱消耗性病症或与肥胖有关的病症或其并发症。
85.如权利要求78所述的方法，其中所述FAAH介导的病症是选自如下的心脏疾病高血压、循环系统休克、心肌缺血再灌注损伤和动脉粥样硬化。
86.如权利要求78所述的方法，其中所述FAAH介导的病症是青光眼。
全文摘要
本发明提供式(I)的异噁唑啉FAAH抑制剂或其药学上可接受的形式，其中各G、Ra、Rb、Rc和Rd如本文中所定义。本发明还提供含有式(I)的化合物或其药学上可接受的形式以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。本发明还提供治疗FAAH介导的病症的方法，包括向有需要的个体施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的形式。
文档编号C07D261/02GK102459202SQ201080032435
公开日2012年5月16日 申请日期2010年5月18日 优先权日2009年5月18日
发明者丹尼尔·A·斯奈德, 伊夫·勒布朗, 凯瑟琳·A·埃文斯, 刘涛, 劳伦斯·K·陈, 托马斯·T·帝比茨, 斯特凡·佩卢索, 路易斯·格勒涅尔, 迈克尔·J·格罗根, 阿尔弗雷多·C·卡斯特罗, 马克·L·本克 申请人:无限药品股份有限公司