专利名称：作为γ分泌酶调节剂的取代的三唑和咪唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作Y分泌酶调节剂的新的取代的三唑和咪唑衍生物。本发明还涉及制备这样的新化合物的方法，含有所述化合物作为活性成分的药用组合物以及所述化合物作为药物的用途。
背景技术：
阿尔茨海默氏病(AD)是一种特征在于丧失记忆、认知和行为稳定性的进行性神经退行性疾病。AD折磨6-10%的超过65岁的人口和高达50%的超过85岁的人口这是老年痴呆症的主要原因和仅次于心血管疾病和癌症的第三大死亡原因。目前对于AD尚未有效的治疗。在美国涉及AD的总净成本每年超过1000忆美元。AD没有一个简单的病因，但是，其与某些风险因子相关，包括⑴年龄、⑵家族史和( 头部创伤；其它因子包括环境毒素和低教育水平。在边缘和大脑皮质的特定神经病理性损害包括过高的磷酸化τ蛋白(hyperphosphorylated tau protein)组成的细胞内神经原纤维缠结和淀粉样β肽原纤维聚集体的细胞外沉积(淀粉样蛋白斑)。淀粉样蛋白斑的主要成分是不同长度的淀粉样β (Α-beta, Abeta或Αβ)肽，其因子变体是 Αβ 1-42-肽(Abeta-42)，被认为是淀粉样蛋白形成的主要病因。另一种变体是Αβ 1-40-肽 (Abeta-40)。淀粉样β蛋白是前体蛋白(β淀粉样前体蛋白(β_ΑΡΡ或APP))的蛋白分解产物。家族性、早发性AD常染色体显性遗传形式在β -APP和在早老蛋白(presenilin proteinsU和2与错义突变相关。在某些患者中，迟发性形式的AD与载脂蛋白E(ApoE)基因的特定等位基因相关，新近在α 2-巨球蛋白中的突变发现，可能与至少30%的AD人口相关。尽管这种异质性，全部形式的AD显示类似的病理学结果。遗传分析已提供合理治疗AD 的最佳线索。迄今发现的全部突变影响称为Abeta-肽(Αβ )，特别是Αβ 42的淀粉样蛋白原肽的定量或定性生产，并提供AD的"淀粉样蛋白级联瀑布假设(cascade hypothesis)“ 的强烈支持(Tanzi和Bertram，2005，Cell 120,545)。Αβ肽产生和AD病理学之间的可能关联，强调需要更好地了解Aβ产生的机制并强烈保证在调节Aβ水平上的治疗方法。Αβ肽的释放是通过至少两种被称为β-和Y-分泌酶的蛋白水解活性调节的，其分别裂解A β肽的N-末端(Met-Asp键)和C-末端(残基37-4 。在分泌途径中，有证据证明β-分泌酶先裂解，导致s-APP β (8β)的分泌和IlkDa膜结合的羧基端片段(CTF)的保留。据认为后者在Y-分泌酶裂解后增加Αβ肽。较长的异构体形式A β 42的量在特定蛋白(早老蛋白)中带有某些突变的病人中选择性地增加，而且这些突变与早发性家族AD 相关。因此，许多研究者认为A β 42是AD的发病机理的主要罪魁祸首。现在已经清楚，Y-分泌酶活性不能归因于单一蛋白质，而是事实上与不同的蛋白质装配相关。在多重蛋白质复合物中的gamma(Y)-分泌酶活性残基含有至少四种成分早老蛋白(PS)杂二聚体、呆蛋白aph-Ι和pen-2。PS杂二聚体由通过前体蛋白的内切蛋白酶解 (endoproteolysis)产生的氨基-和羧基端PS片段组成。催化位置的两个天冬氨酸酯是在此杂二聚体的界面上。最近已提出呆蛋白作为Y-分泌酶-基质受体起作用。Y-分泌酶的其它成员的功能尚不知道，但是其全部都是活性所需要的(Steiner，2004. Curr. Alzheimer Research 1(3) :175-181).因此，虽然第二个裂解步骤的分子机制迄今仍是难以捉摸，在寻找用于治疗AD的化合物中，Y-分泌酶-复合物变成首要靶标之一。针对AD的γ-分泌酶，已经提出多种策略，其范围包括直接针对催化位置、研发基质特异性抑制剂和Y-分泌酶活性的调节剂(Marjaux et al. ,2004. Drug Discovery Today =Therapeutic Strategies, Volume 1，1_6)。因此，已描述了多种以分泌酶作为革巴标的化合物(Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in AD :patents 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patents 14，1403-1420)。事实上，此发现通过生物化学研究证实，其中证明某些非甾族抗炎药(NSAIDs) 对 Y-分泌酶的效应(US 2002/0128319 ；Eriksen(2003) J. Clin. Invest. 112,440) 使用 NSAIDs预防或治疗AD的潜在限制是其环加氧酶(COX)的抑制活性，其可导致有害的副作用，及其低的 CNS 渗透性(Peretto et al.，2005，J. Med. Chem. 48，5705-5720)。最近，NSAID R-氟比洛芬，一种缺乏Cox-抑制活性和相关胃毒性的对映体，在第三期临床试验中失败， 因为与接受安慰剂的病人比较，该药物未明显改善病人的思维能力和进行日常活动的能力。W0-2009/032277涉及用作Y -分泌酶调节剂的杂环化合物。W0-2009/050227涉及用于抑制β淀粉样蛋白肽下降的哒嗪衍生物。W0-2004/110350涉及噻唑基衍生物及其在调节淀粉样蛋白β中的用途。US20090062529涉及有效用于治疗淀粉样蛋白-β引起的神经退行性疾病的多环肉桂酰胺衍生物。有机化学杂志(Journal of Organic Chemistry) ；vol. 51 ；no. 16 ；p. 3228—3231 ； Matthews, Donald P. et al.，描述了用于制备4 (5)-氰基咪唑，包括2- -(1H_咪唑基) 苯基]-4-(三氟甲基)-IH-咪唑的合成方法。但是，没有提及这些化合物的用途。对于可调节Y -分泌酶活性，因而开启新的途径用于治疗AD的新化合物有强烈的需求。本发明的目的是克服或改善至少一个现有技术的缺点，或提供有用的替代。因此本发明的目的是提供这样的新化合物。发明描述已经发现本发明化合物可用作Y -分泌酶调节剂。根据本发明的化合物及其药学上可接受的组合物，可以用于治疗或预防AD。本发明涉及新的式⑴化合物
权利要求
1.式⑴化合物
2.依据权利要求1的化合物或其立体异构形式，其中 R1为氢或CV4烷基； R2为氢或CV4烷基； X为CH或N ；A1为CR3a或N ；其中R3a为氢；卤代；或CV4烷基氧基；A2为CR3b或N ；其中R3b为氢或Ch烷基氧基；A3和A4各自独立地为CH或N ；条件是A1、A2、A3和A4中不超过两个是N ；Het1为具有式(a)、(b)或(c)的杂环
3.依据权利要求1的化合物或其立体异构形式，其中 R1为氢或CV4烷基； R2为氢或CV4烷基； X为CH或N ；A1为CR3a或N ；其中铲为氢滷代；氰基；Cy烷基；或任选地由一个或多个卤代取代基取代的Cy烷氧基；A2为CR3b或N ；其中R3b为氢；氟代；或Ch烷基氧基； A3和A4各自独立地为CH ;CF ；或N ； 条件是A1、A2、A3和A4中不超过两个是N ； Het1为具有式(a)、(b)或(c)的杂环；R4a为氢；四氢吡喃基；四氢呋喃基；哌啶基；吗啉基；吡咯烷基；C3_7环烷基；Ar1 ；或CV6 烷基，其任选地由一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代卤代、羟基、氰基、Ar1、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、C3_7环烷基、CV6烷基氧基、C1^6烷硫基和 O-Ar1 ；沪为氢；四氢吡喃基；四氢呋喃基；哌啶基；吗啉基；吡咯烷基；C3_7环烷基；CV6烷基氧基；Cp6烷硫基；Ar1 ；或Cp6烷基，其任选地由一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代滷代、Ar1、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、C3_7环烷基、Cp6烷基氧基、C1^6烷硫基和O-Ar1 ；其中在沪和沪的定义中，哌啶基，吗啉基和吡咯烷基可以由一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代c2_6烯基、酰基、卤代、CV4烷氧基羰基，和任选地由一个或多个卤代取代基取代的Cy烷基；其中在R4a和R4e的定义中，各Ar1独立地是苯基，其任选地由一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代卤代、烷基氧基、氰基、NR7R8、吗啉基和任选地由一个或多个卤代取代基取代的Cy烷基；或各Ar1独立地是选自呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异嗯唑基、 噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嗯二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基的5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基任选地由一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代卤代、Cy烷基氧基、氰基、NR7R8、吗啉基和任选地由一个或多个卤代取代基取代的CV4烷基； 其中在沪和R4c;的定义中，各C3_7环烷基，四氢吡喃基或四氢呋喃基可以由一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代卤代、C1^4烷基氧基、氰基和任选地由一个或多个卤代取代基取代的Cy烷基；R5a、R5b和Rfc是氢；四氢吡喃基；四氢呋喃基；哌啶基；吗啉基；吡咯烷基；哌嗪基；六氢-1H-1，4-二氮杂罩-1-基；1，2，3，4-四氢_2_喹啉基；3，4-二氢-2 (IH)-异喹啉基； 3,4- 二氢-1 QH)-喹啉基；2，2- 二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯_5_基；2，2- 二氟-1， 3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基；1，6- 二氢-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基；1，2- 二氢-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基；2，3- 二氢-4H-1，4-苯并嗯嗪-4-基；3，4- 二氢-1，5-苯并氧氮杂蕈-5QH)-基；C3_7环烷基；Ar2 ；或CV6烷基，其任选地由一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代商代、C1^4烷基氧基、CV4酰基和CV4烷氧基羰基；其中在R5a、R5b和萨的定义中，四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、六氢-1H-1，4- 二氮杂蕈-1-基、1，2，3，4-四氢-2-喹啉基、3，4- 二氢-2 (IH)-异喹啉基、3，4- 二氢-1 QH)-喹啉基和C3_7环烷基可以由一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代C2_6烯基、Cy酰基、卤代、CV4烷氧基羰基、任选地由一个或多个卤代取代基取代的Cy烷基，和苯基，其任选地由一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代·Α-4烷基和三氟甲基；其中在R5a、R5b和R5。的定义中，Ar2是苯基，其任选地由一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代卤代、氰基、 NR7R8, (C = 0)-NR7R8、吗啉基、CV4酰基、CV4烷基磺酰基、CV4烷基亚磺酰基、C3_7环烷基、 C3_7环烷基氧基、四氢吡喃基氧基、四氢呋喃基氧基、任选地由一个或多个各自独立地选自卤代、羟基、C1^4烷基氧基和环丙基的取代基取代的Cy烷基氧基，和CV4烷基，其任选地由一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代卤代、羟基和任选地由一个或多个商代取代基取代的Cy烷氧基；或Ar2是选自呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异嗯唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、 噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基的5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基任选地由一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代卤代、CV4烷基氧基、氰基、 NR7R8、吗啉基和任选地由一个或多个卤代取代基取代的CV4烷基； 或Ar2是喹啉基；L\ Lb 和 Le 代表直接键；C2_6 烯二基；羰基；0 ；S;S( = 0)p ；NR9 ；NR9-C1^4 烷二基；C1^ 烷二基-NR9 ；NR12-(C = 0) ； (C = 0)-NR12 ；或任选地由一个或多个各自独立地选自卤代和羟基的取代基取代的Cp6烷二基；在所述Cp6烷二基中的两个偕氢原子可以被Cp6烷二基替代； ρ代表1或2 ； R6b和R6。代表氢或甲基； 各R7独立地为氢、C1^4酰基或CV4烷基； 各R8独立地为氢或Cy烷基；R9为氢、C"酰基或任选地由一个或多个各自独立地选自卤代和C3_7环烷基的取代基取代的Cy烷基；R12为氢或甲基；或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物；条件是所述化合物不是244-(1Η-咪唑-1-基)苯基]-4-(三氟甲基)-IH-咪唑。
4.依据权利要求1的化合物或其立体异构形式，其中 R1为氢或CV4烷基； R2为氢或CV4烷基； X为CH或N ；A1为CR3a或N ；其中铲为氢滷代；氰基；Cy烷基；或任选地由一个或多个卤代取代基取代的Cy烷氧基；A2为CR3b或N ；其中R3b为氢；氟代；或Ch烷基氧基； A3和A4各自独立地为CH ;CF ；或N ；条件是A1、A2、A3和A4中不超过两个是N ； Het1是具有式(a)或(c)的杂环；-La-R5a和R4a ；或一L。-R5。和R4。；结合在一起形成具有下式的二价基团一La-R5a-R4a-或一Lc-R5c-R4c---(CH2Vn-Y-(CH2)n--(d-1); --CH=CH-N=CH-- (d-6);-(CH2)n-Y-(CH2)m.n-(d-2); -CH=N-CH 二 CH-- (d-7);-1,2-笨二基-(CH2)r-Y-(CH2)q.r-- (d-3); -N=CH-CH=CH-- (d-8);或 --1，2-笨二基-(CH2)q-r-Y-(CH2)r- (d-4)； --CH=CH-CH=N- (d-9); --CH=CH-CH=CH-(d-5);其中(d-1)、(d-幻、(cK3)或(d-4)可以在一个或多个CH2基团上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代羟基、氰基、Ar3、C1^4酰基和任选地由一个或多个选自卤代和羟基的取代基取代的Cy烷基；其中(d-Ι)或(d-2)中的两个偕氢原子可以被C2_6烷二基替代； 其中(cK3)或(d-4)可以在1，2-苯二基-部分被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代商代、C1^4烷基氧基、氰基、NR7R8、吗啉基和任选地由一个或多个商代取代基取代的Cy烷基；其中(d-5)、(d-6)、(d-7)、(d-8)或(d-9)可以在可能之处由一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代Ar3、(C = 0)-Ar3、O-Ar3, NR11-Ar3, C1^4酰基，和任选地由一个或多个卤代取代基取代的Cy烷基；Y代表直接键、NRw或0 ；其中Rw为氢、Ar3、C1^4酰基，或任选地由一个或多个商代取代基取代的Cy烷基；m 代表 3、4、5、6 或 7 ； η代表0、1、2或3 ； q代表3、4、5或6 ； r代表0、1、2或3 ；各Ar3独立地代表苯基，其任选地由一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代卤代、氰基、NR7R8、吗啉基、C3_7环烷基，任选地由一个或多个卤代取代基取代的Cy烷氧基和任选地由一个或多个卤代取代基取代的Cy烷基；或选自呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嗯二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基的5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基任选地由一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代滷代，CV4烷基氧基，氰基，NR7R8,吗啉基和任选地由一个或多个卤代取代基取代的CV4烷基；或1，6_ 二氢-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基或1，2_ 二氢-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基；R6b和R6。代表氢或甲基；各R7独立地为氢、C1^4酰基或CV4烷基；各R8独立地为氢或Cy烷基；Rn为氢或Ch烷基；或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
5.依据权利要求1的化合物或其立体异构形式，其中 R1为氢或CV4烷基； R2为氢或CV4烷基； X为CH或N ；A1Is CR3a或N ；其中R3a为氢；氰基；CV4烷基；或任选地由一个或多个卤代取代基取代的Cy烷氧基；A2为CR3b或N ；其中R3b为氢；氟代；或Ch烷基氧基； A3 是 CH 或 CF ； A4 是 CH ；条件是当A1是N时，则A2是CR3b,和当A2是N时，则A1是CR3a ； Het1为具有式(a)、(b)或(c)的杂环R4a为氢 ’C3_7环烷基；Ar1 ；或Cp6烷基，其任选地由一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代卤代、羟基、氰基、Ar1、C3_7环烷基、CV6烷基氧基； R4。是Ar1或Cp6烷基；其中在R4a和R4e的定义中，各Ar1独立地是苯基，其任选地由一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代卤代和任选地由一个或多个卤代取代基取代的CV4烷基；R5a、R5b和R5。是氢；哌啶基；吗啉基；吡咯烷基；六氢-1H_1，4- 二氮杂草-1-基；1，2， 3，4-四氢-2-喹啉基；3，4- 二氢-2 (IH)-异喹啉基；3，4- 二氢-1 (2H)-喹啉基；2，2- 二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基；2，2- 二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基；2， 2- 二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基；2，2- 二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯_4_基； 1，6-二氢-1_甲基-6-氧代-3-吡啶基；1，2-二氢-1-甲基-2-氧代_3_吡啶基；2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗯嗪-4-基；3，4-二氢-1，5-苯并氧氮杂草_5^1)-基；(3_7环烷基；Ar2 ； 或Cp6烷基；其中在R5a、R5b和Rfc的定义中，哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、六氢-1H-1，4- 二氮杂蕈 -1-基，和C3_7环烷基可以由一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代(V4酰基，任选地由一个或多个卤代取代基取代的CV4烷基，和任选地由一个或多个三氟甲基取代的苯基；其中在R5a、R5b和R5。的定义中，Ar2是苯基，其任选地由一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代卤代、氰基、 NR7R8, (C = 0) -NR7R8, C1^4酰基、C1^4烷基磺酰基、C1^4烷基亚磺酰基、四氢呋喃基氧基，任选地由一个或多个各自独立地选自卤代、Cy烷基氧基和环丙基的取代基取代的CV4烷基氧基，和任选地由一个或多个各自独立地选自卤代、羟基和CV4烷基氧基的取代基取代的CV4烧基；或Ar2是选自吡啶基和吡唑基的5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基任选地由一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代卤代、Cy烷基氧基和任选地由一个或多个卤代取代基取代的Cy烷基； 或Ar2是喹啉基；L\ Lb和Le代表直接键；C2_6烯二基；羰基；0 ；S ；NR9 ；NR9-C^4烷二基；^V4烷二基-NR9 ；(C = 0) -NR12 ；或任选地由一个或多个各自独立地选自卤代和羟基的取代基取代的Ch6烷二基；在所述CV6烷二基中的两个偕氢原子可以被Cp6烷二基替代；或一La-R5a和R4a ；或-Lc-R5c和R4。；可结合在一起形成具有下式的二价基团一La-R5a -R4a-或一Lc-R5c-R4c——(CH2) m_n-Y-(CH2)n-(Cl-I) ；-CH = CH-CH = CH-(d-5) ；-(CH2) n-Y-(CH2) m_n—(d_2) ；-CH = N-CH = CH—(d_7)；或一1，2_ 苯二 基-(CH2)r-Y-(CH2) q_r— (d-3) ；—N = CH-CH = CH-(d-8)；其中(d-Ι)或(d-2)可以在一个CH2基团上由Ar3取代基取代并且任选地(d-Ι)或 (d-2)在相同或不同的CH2基团上由选自以下的一个取代基取代羟基和任选由一个或多个羟基取代基取代的Cy烷基；其中(d-Ι)或(d-2)中的两个偕氢原子可以被可以被1， 5-戊烷二基置换；其中(d-5)、(d-7)或(d-8)在可能之处被选自Ar3和NR11-Ar3的一个取代基取代； Y代表直接键、NR10或0 ；其中Riq为氢、Ar3、C1^4酰基或C^4烷基； m代表3、4、5或6 ； η代表0、1或2 ； q代表3、4、5或6 ； r代表3 ；各Ar3独立地代表苯基，其任选地由一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代卤代、C3_7环烷基、任选地由一个或多个商代取代基取代的CV4烷氧基和任选地由一个或多个卤代取代基取代的Cy烷基； R6b和R6。代表氢或甲基； 各R7独立地是Cy酰基或Cy烷基； 各R8独立地为氢或Cy烷基； R9为氢、CV4酰基或Cy烷基； Rn为氢； R12为氢；或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
6.依据权利要求1的化合物，其中 La、Lb 和 Lc 代表 NH ；或一La-R5a和R4a ；或-Lc-R5c和R4。；可结合在一起形成如在权利要求1中定义的二价基团。
7.依据权利要求1的化合物，其中 A1 代表 C-O-CH3 ；A2代表CH或N。
8.依据权利要求1的化合物，其中 Het1是具有式(a)的杂环。
9.依据权利要求3的化合物，其中 R1是CV4烷基；R2为氢; X 是 CH ；A1是CR3a ；其中R3a是Ch烷基氧基； A2是CH或N ； A3 和 A4 是 CH ；Het1是具有式(a)的杂环；其中 R4a是Cp6烷基；Rta是苯基，其被1、2或3个各自独立地选自以下的取代基取代卤代，任选地由一个或多个卤代取代基取代的Cy烷基，和任选地由一个或多个卤代取代基取代的Cy烷氧基； La代表NH。
10.依据权利要求1的化合物，其中所述化合物是N-[2-氟-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3- -甲氧基-5-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-胺，(8S)-5,6,7,8-四氢-2- -甲氧基-5- -甲基-IH-咪唑-1-基)_2_吡啶基]-8-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶，(8S) -8- [2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-5，6- 二氢-2- [3-甲氧基-4- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基]-8H-[1，2，4]三唑并[5,1-c] [1,4]噁嗪，(8S)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-5，6，7，8_四氢-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基]-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶，(8S)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-5，6，7，8_四氢-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基Hl，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶.HCl，N-[2-氟-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-胺，(8S)-5,6,7,8-四氢-2- -甲氧基-5- -甲基-IH-咪唑-1-基)_2_吡啶基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶，3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-N-甲基苯基)-1Η_1， 2，4-三唑-5-胺，N- [3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-3- [6-甲氧基-5- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-胺，N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-[6-甲氧基-5- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-胺，N- [2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-3- [6-甲氧基-5- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-胺，3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-N-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-5-胺，或N- [2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3- [6-甲氧基-5- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-胺， 或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
11.依据权利要求1的化合物，其中所述化合物是3-[3_甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-N-Q-甲基苯基)-1Η-1，2，4-三唑-5-胺。
12.一种药用组合物，其含有药学上可接受的载体以及作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-11的任一项定义的化合物。
13.权利要求1-11的任一项定义的化合物，其用作药物。
14.权利要求1-11的任一项定义的化合物，其用于治疗或预防选自阿尔茨海默氏病、 创伤性脑损伤、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易体痴呆、淀粉样蛋白脑血管病、多发梗塞性痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病相关的痴呆和与淀粉样蛋白相关的痴呆的疾病或病症。
15.依据权利要求14的化合物，其中所述化合物用于治疗或预防阿尔茨海默氏病。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新的取代的三唑和咪唑衍生物，其中R1、R2、A1、A2、A3、A4、X和Het1具有在权利要求书中限定的含义。依据本发明的化合物可用作γ分泌酶调节剂。本发明还涉及制备这样的新化合物的方法、含有所述化合物作为活性成分的药用组合物以及所述化合物作为药物的用途。
文档编号C07D405/14GK102482227SQ201080033241
公开日2012年5月30日 申请日期2010年7月13日 优先权日2009年7月15日
发明者A·I·维特, D·J-C·伯特洛特, D·奥尔里奇, F·J·R·罗博特斯, F·P·比斯乔夫, G·B·明内, H·J·M·吉森, M·A·J·德克萊恩, M·苏基恩, S·F·A·范布兰特, S·M·A·皮特斯, 吴同飞 申请人:杨森制药公司