专利名称：新型血管渗漏阻断剂的制作方法
新型血管渗漏阻断剂
技术领域：
本发明涉及ー种新型血管渗漏阻断剂。
背景技木
造成增加的血管渗透性的内皮屏障的破坏，导致很多发病进展，例如，导致各种炎症性疾病、急性肺损伤及糖尿病性视网膜病变[1，2]。内皮渗透性借助如粘合连接(AJs，adherent junction)及紧密连接(TJs)等相邻内皮细胞之间的细胞-细胞连接(cell-celljunctions)而进行紧固的调节[3，4]。紧密连接(TJs)是由与闭合蛋白、封闭蛋白、连接粘附分子(JAMs, junction adherent molecules)及封闭小带(Z0, zonula occluden)等很多蛋白质组成。闭合蛋白、封闭蛋白及连接粘附分子作为具有连接特性的重要细胞膜渗透蛋白质，參与相邻细胞的相向的内皮膜之间的紧密的加封形成[3]。闭合蛋白及封闭蛋白形成同源ニ聚体桥，封闭小带及黏着斑蛋白将这些细胞膜滲透蛋白质连接在肌动蛋白丝[5-7]。众所周知，连接周围肌动蛋白的动カ调节对紧密连接在肌动蛋白细胞骨架的紧密连接(TJs)产生直接或间接的影响，来调节细胞间隙滲透性[8，9]。事实上，在各种条件下，具有能够证明对紧密连接(TJ)复合体的变化，參与肌动蛋白细胞骨架的临时表达，动カ性结构化及空间分布的很多证据[10]。因此，肌动蛋白对紧密连接(TJs)的完整性，即调节内皮滲透性起到非常重要的作用。再结构化为肌动蛋白细胞骨架的外皮肌动蛋白环以及在紧密连接(TJ)蛋白质的细胞周围一同再分布是在内皮屏障强化中是必不可少的项目。众所周知，不少分子对外皮肌动蛋白环的形成十分重要[11]。据观察，经过磷酸化的肌球蛋白轻链(P-MLC)及其激酶，即肌球蛋白轻链激酶(MLCK)在强化被鞘氨醇磷酸酯(S1P, sphingosine-1-phosphate)诱导的EC(extracellular)屏障期间分布在外皮部位[12,13],这对于调节内皮屏障功能方面来说，对空间性地规定的肌球蛋白轻链激酶(MLCK, myosinlightchainkinase)活化起到重要的作用。外皮部位的肌球蛋白轻链(MLC)磷酸化促进肌动蛋白丝及肌球蛋白的相互作用，这使外皮肌动蛋白环结构实现稳定化，结果使细胞周围的紧密连接CU)蛋白质复合体的稳定化得到増加[11]。作为F-肌动蛋白结合蛋白质的接触蛋白(contactin)參与外皮肌动蛋白重排[14]。接触蛋白酪氨酸磷酸化以及向其外皮肌动蛋白的转位(Translocation)与強化的内皮屏障功能有关[13]。并且，经过磷酸化的接触蛋白(contactin)在外皮环通过SH3-域(domain)结合在肌球蛋白轻链激酶(MLCK),如上所述表示在外皮肌动蛋白聚合化的位置的接触蛋白(contactin)-肌球蛋白轻链激酶(MLCK)的相互作用使肌动蛋白-肌球蛋白相互作用局部化于最佳位置来强化屏障功能[13]。糖尿病性视网膜病变(DR)为最普通的血管视网膜病，对于成人来说是法定盲的主要因素[15]。DR的最初症状为，血管-视网膜屏障(BRB)破坏所导致的视网膜血管渗漏(leakage)，这致使接下来发生视网膜浮肿及内皮细胞増殖症状后续[16]。BRB为被分化的眼睛的微细血管的选择性内皮屏障。在血管视网膜病变的初期过程中发生BRB的破坏，这在増殖性血管视网膜病变的非可逆性的血管新生之前可以恢复[17]。血管内皮生长因子(VEGF)改变紧密连接的完整性，并实现内皮细胞的细胞骨架的结构化，由此在BRB破坏起到重要作用，这在DR的发病期间增加渗透性[18，19]。目前，正兴起对BRB破坏的这种初期及可逆步骤进行靶向的治疗法的要求。在本说明书全文中，參照多个论文及专利文献，并表示其引用。引用的论文及专利文献的掲示内容，作为參照其通篇插入于本说明书，来更明确地说明本发明所属技术领域的水平及本发明的内容。
发明内容技术问题本发明者为了开发能够预防或治疗血管的完整性(integrity)损伤而导致的血管渗漏引起的疾病的物质，努力进行了研究。其结果，本发明者作为抑制血管内皮细胞损伤的研究项目，对具有与本发明者已规定的人參皂苷Rkl及Rg3类似的分子骨架的物质进行合成，这些物质抑制血管内皮细胞的凋亡，抑制借助血管内皮生长因子(VEGF)而诱导的肌动蛋白应カ纤维的形成，增加外皮肌动蛋白环(cortical actin ring)的结构,提高血管细胞之间的紧密连接(TJ，tight junction)的稳定性来预防或治疗有关血管渗漏疾病，从而完成了本发明。因此，本发明的目的在于提供ー种新型的人參皂苷Rkl和/或Rg3类似物。本发明的再一目的在于提供ー种血管渗漏(vascular leakage)疾病的预防或治疗用药剂学组合物。本发明的另一目的在于提供ー种血管渗漏(vascular leakage)疾病预防或治疗用食品组合物。本发明的又一目的在于提供ー种血管渗漏(vascular leakage)疾病预防或治疗方法。本发明的其他目的及优点，通过所附的发明的内容、权利要求书及附图
将变得更加明确。解决问题的手段根据本发明的一个实施方式，本发明提供ー种由以下化学式I表示的化合物，该化合物是人參阜苷(Ginsenoside)Rkl或Rg3类似物。化学式I
权利要求
1.由以下化学式I表示的化合物，该化合物是人參皂苷Rkl或Rg3类似物 化学式I
2.根据权利要求I所述的化合物，其特征在干， 由以下化学式2表示的化合物，该化合物是上述人參皂苷Rkl或Rg3类似物 化学式2
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在干， 由以下化学式3表示的化合物，该化合物是上述人參皂苷Rkl或Rg3类似物 化学式3
4.根据权利要求I所述的化合物，其特征在于，上述X为氧。
5.根据权利要求I所述的化合物，其特征在干，上述R1为氢，卤素，C1,烷基，C3_8环烷基，C2_10稀基，C3_8环稀基，作为杂原子包含氧、硫或氣的C2_8杂环烧基，作为杂原子包含氧、硫或氣的C3_1(|杂环烧基烧基，C2_20烧氧基烧基，C3_20烧氧基烧氧基烧基，作为杂原子包含氧、硫或氮的c3_8杂环烯基，C1,醇，C1J烯醇，C2_20酰基，C1,酰胺基，CV5胺，c2_15酷，硫酸盐，羧基，c3_20羧基烷基，c3_20羧基烯基，c3_20烷基羰基，c3_20烯基羰基，c3_20烷基羧基烷基，c3_20烷基羧基烯基，C3_20烯基羧基烷基，c4_20烯基羧基烯基，c6_20芳基，c6_20芳烷基，c6_20烷芳基，作为杂原子包含氮的c3_2(l杂芳基或c6_2(l芳基羰基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在干，上述R1为氢，C1,烷基，C3_8环烷基，C2_10稀基，C3_8环稀基，作为杂原子包含氧的C2_8杂环烧基，作为杂原子包含氧的C3_1(l杂环烧基烧基，C2_20烧氧基烧基，C3_10烧氧基烧氧基烧基，作为杂原子包含氧的C3_8杂环稀基，C1,醇，C1,烯醇，C1,酰胺基，CV5胺，c2_15酷，硫酸盐，羧基，c3_20羧基烷基，c3_20羧基烯基，c3_20烷基擬基，C3_20稀基擬基，C3_20烧基竣基烧基，C3_20烧基竣基稀基，C3_20稀基竣基烧基，C4_20稀基羧基烯基，C6_20芳基，c6_20芳烷 基，c6_20烷芳基，作为杂原子包含氮的c3_2(l杂芳基或c6_2(l芳基羰基。
7.根据权利要求I所述的化合物，其特征在于，在上述R1中，上述环烷基或杂环烷基根据羟基，齒素，C1^5烷基，C1^5醇，C1^5烷氧基，c2_8烷氧基烷基，c6_20芳基，c7_20芳基羰基或该兀素的组合进行取代；上述C3_1(l环稀基或杂环稀基根据轻基，齒素，Cu烧基,C2_8烧基擬基，C3-S烧基擬基烧基，C1^醇,Cu烧氧基，C2_8烧氧基烧基，C6_20芳基，C7_20芳基擬基或该兀素的组合进行取代；上述芳基根据轻基，1 素，C1^烧基，C1^醇，C1^烧氧基，C2_8烧氧基烧基，硝基，C2_8烧基擬基氣基或该兀素的组合进行取代；上述芳烧基根据轻基，齒素，C1^烧基，C^5醇，C^5烧氧基，C2_8烧氧基烧基，硝基，C2_8烧基擬基氣基或该兀素的组合进行取代；上述烧芳基根据轻基，齒素，C1^烧基，C^5醇，C1^烧氧基，C2_8烧氧基烧基，硝基，C2_8烧基擬基氣基或根据该元素的组合进行取代；上述芳基羰基根据羟基，卤素，C1^5烷基，CV5醇，C1^5烷氧基，C2_8烧氧基烧基，硝基，C2_8烧基擬基氣基或该兀素的组合进行取代；上述杂芳基根据轻基，1 素，C1^烧基，C^5醇,C^5烧氧基，C2_8烧氧基烧基，硝基，C2_8烧基擬基氣基或该兀素的组合进行取代。
8.根据权利要求I所述的化合物，其特征在于，上述R21为直链或支链的c2_15烷基，C3_10环烧基，C2_15稀基，C3_10环稀基，C2_15竣基烧基，C2_15烧基擬基，C3_15竣基稀基，C2_15稀基擬基，c3_15烷基羧基烷基，C3_15烷基羧基烯基，C3_15烯基羧基烷基，C2,烯基羧基烯基，作为杂原子包含氧、硫或氣的C2_1(l杂环烧基，作为杂原子包含氧、硫或氣的C3_1(l杂环烧基烧基，C2_20烧氧基烧基，C3_30烧氧基烧氧基烧基，作为杂原子包含氧、硫或氣的C3_1(|杂环稀基，C^20醇，C1J烯醇，C2,酰基，C1,酰胺基，C1,胺或c2_15酷。
9.根据权利要求I所述的化合物，其特征在于，上述R22为氢，羟基或CV5烷基。
10.根据权利要求I所述的化合物，其特征在于，上述R23为CV5烷基或对于与R21和R22一同结合的碳形成双键。
11.根据权利要求I所述的化合物，其特征在子，上述……表示双键。
12.根据权利要求I所述化合物，其特征在于，上述人參皂苷Rkl或Rg3类似物是由以下化学式表示的化合物，该化合物选自由化学式4至化学式46组成的群中 化学式4
13.—种血管渗漏疾病预防或治疗用药剂学组合物，其特征在于，包含 (a)药剂学有效量的根据权利要求I至12中任一项所述的人參皂苷Rkl或Rg3类似物；以及 (b)药剂学上允许的盐。
14.根据权利要求13所述的药剂学组合物，其特征在于，上述血管渗漏疾病为糖尿病、炎症、视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、青光眼、狭窄症、再狭窄症、动脉硬化症、动脉粥样硬化症、脑浮肿、关节炎、关节病、葡萄膜炎、炎症性肠道疾病、黄斑水肿、癌、高脂血症、缺血性疾病、糖尿病性足部溃疡、肺性高血压、急性肺损伤、心肌缺血、心功能不全、急性下肢缺血、心肌梗塞、脑中风、缺血或再灌注损伤、血管渗漏综合征(VLS)、浮肿、移植排斥反应、烧伤、急性或成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、败血症或自身免疫疾病。
15.ー种血管渗漏疾病预防或改善用食品组合物，其特征在于，包含根据权利要求I至14中任一项所述的人參皂苷Rkl或Rg3类似物作为有效成分。
16.根据权利要求15所述的血管渗漏疾病预防或改善用食品组合物，其特征在于，上述血管渗漏疾病为糖尿病、炎症、视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、青光眼、狭窄症、再狭窄症、动脉硬化症、动脉粥样硬化症、脑浮肿、关节炎、关节病、葡萄膜炎、炎症性肠道疾病、黄斑水肿、癌、高脂血症、缺血性疾病、糖尿病足溃疡、肺性高血压、急性肺损伤、心肌缺血、心功能不全、急性下肢缺血、心肌梗塞、脑中风、缺血或再灌注损伤、血管渗漏综合征(VLS)、浮肿、移植排斥反应、烧伤、急性、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、败血症或自体免疫疾病。
17.—种血管渗漏疾病预防或治疗方法，该方法包括向需要上述权利要求17的药剂学组合物的对象投用上述药剂学组合物的步骤。
18.根据权利要求17所述的血管渗漏疾病预防或治疗方法，其特征在于，上述血管渗漏疾病为糖尿病、炎症、视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、青光眼、狭窄症、再狭窄症、动脉硬化症、动脉粥样硬化症、脑浮肿、关节炎、关节病、葡萄膜炎、炎症性肠道疾病、黄斑水肿、癌、高脂血症、缺血性疾病、糖尿病足溃疡、肺性高血压、急性肺损伤、心肌缺血、心功能不全、急性下肢缺血、心肌梗塞、脑中风、缺血或再灌注损伤、血管渗漏综合征(VLS)、浮肿、移植排斥反应、烧伤、急性或成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、败血症或自体免疫疾病。
全文摘要
本发明涉及一种新型的血管渗漏阻断剂，本发明的新型的血管渗漏阻断剂抑制血管内皮细胞的凋亡，抑制借助血管内皮生长因子(VEGF)而诱导的肌动蛋白应力纤维的形成，增加外皮肌动蛋白环的结构，提高血管细胞之间的紧密连接(TJ，tight junction)的稳定性来抑制血管渗漏。本发明的血管渗漏阻断剂不仅抑制血管的透过性，而且具有能够复原损伤的血管的完整性(integrity)的活性。因此，本发明的血管渗漏阻断剂可以预防或治疗血管渗漏所导致的各种疾病。本发明的血管渗漏阻断剂由于在商业上容易购买，作为合成方法优秀的物质，将胆固醇利用为母核来合成，因此商业性合成可行性(feasibility)非常优秀。
文档编号C07D309/04GK102656153SQ201080048983
公开日2012年9月5日 申请日期2010年10月29日 优先权日2009年10月29日
发明者徐永钜, 权宁根 申请人:延世大学校产学协力团, 韩独药品株式会社