专利名称：花生四烯酸类似物及用其进行镇痛治疗的方法
技术领域：
本发明涉及对疼痛的治疗。具体而言，本发明涉及花生四烯酸(AA)类似物及其在镇痛治疗中的用途。
背景技术：
痛觉通路始于具有使皮肤、肌肉、肌腱或骨骼靶标受神经支配的伤害性感受器的外周内。活化或敏化的伤害性感受器将有害信息传递至脊髓背侧角，然后脊髓神经元在脊髓背侧角处将信息传递至丘脑、网状结构和中脑的前侧中央部分。其它神经元将信息携带至解译疼痛的驱体感觉皮层。通过脊髓传递的伤害性信息在很大程度上受中枢神经元的调节，中枢神经元的轴突从中脑和其它前侧区域下行至脊髓，并且这些下行通路可为抑制性的或促进性的。神经元含有多种电压门控离子通道。电压门控K+通道和Na+通道调节神经元细胞的兴奋性并在设定疼痛感觉阈值方面起关键作用。调节神经元细胞中K+或Na+离子通道活性的能力对于调节疼痛信号的传递至关重要。环氧二十碳三烯酸(EET)由花生四烯酸经由细胞色素P450 (CYP)表氧化酶产生。EET调节炎症、血管发生、细胞增殖、离子转运和类固醇生成。在许多方面，EET水平尤其是通过其经由可溶性环氧化物水解酶(EPHX2)代谢成邻-二醇(邻-二羟基二十碳三烯酸；DiHETrE)来调节。虽然一些类型的疼痛可通过阿片类物质例如吗啡或非留体抗炎药(NSAID)如阿司匹林或布洛芬得到有效控制，但阿片类物质和NSAID两者均具有许多不良副作用。例如，阿片类物质往往会在患者中引起依赖性和断瘾问题。由于阿片剂治疗后Na+/K+-ATP酶活性受损(可能的耐受/成瘾机制)而使阿片类物质在疼痛控制中的使用受到进一步的限制。同样，NSAID可能导致高血压、溃疡穿孔、上消化道出血、甚至重症死亡。乙酰氨基酚是世界上使用范围最广的用于治理疼痛和发热的药物之一；可能是在JL童中最常开的处方药物。包含乙酰氨基酚的产品有600种以上，包括OTC疼痛、感冒和流感药物以及处方药物如维柯丁(Vicodin)。其在镇痛药物中具有独特的地位。与NSAID不同，其被认为在抗炎方面无效，但不产生胃肠道损伤或不利的心肾影响；与阿片制剂不同，其在平滑肌痉挛引起的疼痛方面无效，但对呼吸没有抑制影响。产生镇痛作用的乙酰氨基酚代谢物为AM404 -现已知是通过CBl和TRPVl受体提供镇痛作用。图I示出乙酰氨基酚代谢成AM404和另外的不太理想的分子NAPQI。遗憾的是，乙酰氨基酚在高剂量时具有毒性并且在美国是大多数急性肝衰竭病例的原因。NAPQI在很大程度上被认为是导致肝衰竭的分子。因此，对可避免上述副作用但提供有效和安全的疼痛治疗的改良镇痛治疗存在需求。发明概述在本文中，发明人展示了用于治疗疼痛的花生四烯酸类似物的新组合物及其用法。本发明部分基于这样的理解，即花生四烯酸(AA)是神经元中的细胞色素P450表氧化酶(CYP4X1)的可催化底物。AA通过CYP4X1转化成四种EET区域异构体(即5，6-EET ;8，9-EET ；11，12-EET和14，15-EET)，并且施加纳摩尔浓度的EET (例如11，12-EET)诱导外向K+流和内向Na+流的抑制，从而有效改变神经元中细胞膜电位和极化。因此EET (或其它P450表氧化酶衍生的环氧化物)和某些选择的激动剂类似物可调节神经元功能并且有助于调节和治疗疼痛。因此，本发明在第一方面涵盖某些化合物，其为具有以下结构的AA类似物
权利要求
1.一种化合物，所述化合物具有结构
2.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，R3为
3.如权利要求I或2中任一项所述的化合物，其特征在于，R5为直链C5烷基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其特征在于，R1为环丙基并且R2为H。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其特征在于，R4为C3异丙基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其特征在于，n为I。
7.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有结构
8.—种化合物，所述化合物具有选自以下的结构
9.一种组合物，所述组合物包含如权利要求1-8中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述组合物为可注射药剂的形式。
11.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述组合物为口服药剂的形式。
12.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述组合物为水包油乳剂的形式。
13.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述组合物为无水乳剂的形式。
14.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含环糊精。
15.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含麻醉剂。
16.一种用于给对象提供镇痛作用的药盒，其包括如权利要求1-8中任一项所述的化合物和将所述化合物给予所述对象的递送装置。
17.—种给对象提供镇痛作用的方法，所述方法包括对对象给予治疗有效量的权利要求1-8中任一项所述的化合物，以此对所述对象提供镇痛作用。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，给予所述化合物是通过静脉注射。
19.如权利要求17所述的方法，其特征在于，给予所述化合物是通过口腔递送。
20.如权利要求17所述的方法，其特征在于，给予所述化合物是通过静脉推注。
21.如权利要求17所述的方法，其特征在于，给予所述化合物是通过连续静脉输注。
22.如权利要求1-8中任一项所述的化合物在生产给对象提供镇痛作用的药物中的应用。
23.一种用于给对象提供镇痛作用的如权利要求1-8中任一项所述的化合物。
24.一种提供花生四烯酸(AA)类似物的方法，所述方法包括以下步骤
25.一种提供花生四烯酸(AA)类似物的方法，所述方法包括以下步骤
26.—种给对象降热的方法，所述方法包括给予对象治疗有效量的如权利要求1-8中任一项所述的化合物，以此对所述对象降热。
27.如权利要求1-8中任一项所述的化合物在生产用于给对象降热的药物中的应用。
28.一种用于给对象降热的如权利要求1-8中任一项所述的化合物。
全文摘要
本发明提供花生四烯酸(AA)类似物和包含所述类似物作为活性剂的组合物用于镇痛治疗。提供了生产本发明化合物的各种方法，并且描述了药物制剂，包括可注射剂型和口服剂型。所述类似物另外可用作退热组合物并用于有关的降热治疗中。
文档编号C07C275/20GK102725261SQ201080053564
公开日2012年10月10日 申请日期2010年11月24日 优先权日2009年11月25日
发明者J·R·福尔克, L·布罗斯特伦 申请人:赛托麦蒂克斯有限公司