专利名称：治疗黄病毒科病毒感染的氮杂吲唑的制作方法
技术领域：
本发明提供用于治疗病毒感染的组合物和方法，因此涉及生物学、化学、药物化 学、医学、分子生物学和药理学领域。
背景技术：
全世界有超过ー亿五千万人感染丙型肝炎病毒0100。遗憾的是，这些个体 中有许多不能用当前的护理标准清除其感染，所述护理标准由使用干扰素和利巴韦林(ribavirin)的组合的治疗组成。此外，该治疗与显著的副作用相关，妨碍了许多个体使用 该治疗。因此，当前的治疗对于大部分患者是不够的，并且迫切需要治疗HCV感染的新药物(参见，Annals Internal Med.132:296-305(2000))9.6-kb 正单链RNA HCV基因组编码3，000-氨基酸多蛋白，所述多蛋白经蛋白水 解加エ成为成熱病毒组分的结构蛋白和參与复制病毒基因组的非结构蛋白(NS)(Curr Top Microbiol Immunol 242,55-84(2000))。如同其它正链RNA病毒(Fields等(编)，Fields Virology. (Lippincott-Raven Publications, Philadelphia, PA, 1996,在"The viruses and their replication中))，HCV的复制似乎与细胞内膜结构相关。就HCV而言，所 述结构称为膜状网(membranous web) (J Virol 76，5974-5984(2002))并且被认为是由 赂48蛋白所诱导。在尺離复制的明显位置内组装其它病毒赂蛋白也需要赂48 (J Virol 78， 11393-11400(2004))。虽然基于抑制110^蛋白(如NS4B)功能的化合物来用于HCV感染的有前景的新疗 法正在开发中(參见，例如PCT公布第2009/038248号；第2010/107739号和第2010/107742 号，每个？び公布以全文引用方式并入本文)，但是仍对基于更有活性的化合物和/或具有 较少副作用或副作用严重程度较低的化合物的新疗法仍有需要。本发明满足这该需求。发明概述在ー个方面中，本发明提供式I化合物
权利要求
1.下式的的化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是氢，并且R4和R5均独立地是非氢取代基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3和R5是氢，并且R4是非氢取代基。
4.根据权利要求1所述的的化合物，具有下式
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R是氢、C「C5 烧基或-(CH2) k-Rn ；k是1或2 ;以及Rn是C3-C8环烷基或取代的或未取代的芳基或杂芳基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中札是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、 异丁基、环丙基甲基或4-氯苄基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中&是甲基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中L是-C0NH-并且-C0-NH-的碳原子 与所述氮杂吲唑环键合。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中L是取代的或未取代的亚烷 基或杂亚烷基。
10.根据权利要求1-7和9中任一项所述的化合物，其中L 是-(CH2) n-、-0- (CH2) n-或-ch2-o- (CH2) n-；L的左侧与所述氮杂吲唑部分键合；以及n 是 1、2、3 或 4。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中L是_(CH2)n_。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中L是-0-(CH2)n-。
13.根据权利要求10所述的化合物，其中L是-CH2-0-(CH2)n-。
14.根据权利要求11-13中任一项所述的化合物，其中n是3或4。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R2是取代的或未取代的哌啶基、 吡咯烷基、哌嗪基或氮杂环庚烷基。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中民是取代的或未取代的哌 啶-3-基或哌啶-4-基。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R2是
18.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R2是_NR23R24并且R23和R24独立 地是氢、烷基、被C3-C4环烷基环取代的烷基、6-7元杂环，或R23和R24与其所键 合的氮原子一起形成取代的或未取代的5-8元杂环。
19.根据权利要求17或18所述的化合物，其中NR23R24是
20.根据权利要求19所述的化合物，其中nr23r24是
21.根据权利要求20中任一项所述的化合物，其中NR23R24是
22.根据权利要求1-2和4-21中任一项所述的化合物，其中R5是_NR51R52，R51是H、甲 基或乙基并且R52是乙基、异丁基、环己基、环庚基、环辛基或环己基甲基，或_NR51R52是
23.根据权利要求22所述的化合物，其中_NR51R52是
24.根据权利要求1-2和4-21中任一项所述的化合物，其中R5是
25.一 种化合物，其为 EBP841、EBP1047、EBP1172、EBP1310、EBP1452、EBP1456、 EBP1489、EBP1595、EBP1597或EBP1604或其每个的药学上可接受的盐或前药。
26.一种组合物，其包含根据权利要求1-25中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
27.—种抑制感染HCV的细胞中的HCV复制的方法，其包括使所述细胞与根据权利要 求1-25中任一项所述的化合物或根据权利要求26所述的组合物接触，从而抑制所述细胞 中的HCV复制。
28.一种治疗感染HCV的患者的方法，其包括对需要此治疗的患者施用治疗有效量的 根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或根据权利要求26所述的组合物，从而治疗所 述患者。
29.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物在制备用于治疗HCV感染的药物中的用途。
30.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或根据权利要求26所述的组合物，其用 于治疗HCV感染。
全文摘要
氮杂吲唑化合物可用于治疗黄病毒科病毒感染，包括HCV感染。
文档编号C07D471/04GK102666537SQ201080058041
公开日2012年9月12日 申请日期2010年10月19日 优先权日2009年10月20日
发明者I·崇, 杨文津 申请人:艾格尔生物制药股份有限公司