4-取代的-2-苯氧基-苯胺δ阿片类受体调节剂的制作方法

文档序号:3505599阅读:137来源:国知局
专利名称:4-取代的-2-苯氧基-苯胺δ阿片类受体调节剂的制作方法
技术领域
本发明涉及式(I)的新型阿片类受体调节剂。本发明还涉及用于制备这种化合物、含有所述化合物的药物组合物以及它们在治疗阿片类调节的障碍中的用途。
背景技术
术语“阿片制剂”已用于指衍生自阿片(例如吗啡、可待因和吗啡的许多半合成同类物)的药物活性的生物碱。在分离具有吗啡类作用的肽化合物之后,引入术语阿片类以通常指具有吗啡类作用的所有药物。阿片类中包括显示出吗啡类活性的各种肽(如脑内啡、脑啡肽和强啡肽)。然而,一些源以一般方式使用术语“阿片制剂”,在此情况下,阿片制剂和阿片类可互换。另外,已使用术语阿片类指吗啡类药物的拮抗剂,以及表征与这种药剂结合的受体或结合位点。阿片类一般用作止痛药,但它们也可能具有许多其他药理作用。吗啡和相关的阿片类对中枢神经系统和消化系统产生它们的某些主要作用。所述作用是各种各样的,包括止痛、嗜睡、情绪变化、呼吸抑制、头晕、精神朦胧、烦躁不安、瘙痒、胆道中压力增加、胃肠运动减少、恶心、呕吐和内分泌系统和自主神经系统的变化。当将治疗剂量的吗啡提供至具有疼痛的患者时,患者报告疼痛减弱、不适减弱或完全消失。除了经历病痛的缓解之外,一些患者经历欣快。然而,当将所选疼痛缓解剂量的吗啡提供至无疼痛个体时,经历不总是愉快的;常见恶心,且呕吐也可能发生。嗜睡、不能集中精神、难以精神活动、冷漠、身体活动减少、视敏度降低和嗜睡症可随后发生。两种不同类的阿片类分子可结合阿片类受体阿片类肽(例如脑啡肽、强啡肽和脑内啡)和生物碱阿片制剂(例如吗啡、埃托啡、二丙诺啡和纳络酮)。在阿片制剂结合位点的初始证明(Pert, C.B.和 Snyder, S. H.,Science (1973) 179 :1011-1014)之后,阿片类肽类似物和生物碱阿片制剂的不同药理和生理作用用于描绘多种阿片类受体。因此,已描述了三种分子和药理不同的阿片类受体类型S、1^和11。此外,据信每种类型具有亚型(WoIlemann, M.,J Neurochem(1990) 54 :1095-1101 ;Lord, J. A.等人,Nature (1977) 267 495-499)。所有这三种阿片类受体类型显示出共有相同的在细胞水平上的功能机理。例如,阿片类受体经由钾通道活化和Ca2+通道的抑制而引起腺苷酸环化酶的抑制和神经递质释放的抑制(Evans, C. J. , In Biological Basis of Substance Abuse, S. G. Korenman&J.D. Barchas 编辑,Oxford University Press (in press) ;North, A. R.等人,Proc NatlAcad Sci USA (1990) 87 :7025-29 ;Gross, R. A.等人,Proc Natl Acad Sci USA (1990) 87 7025-29 ;Sharma, S. K.等人,Proc Natl Acad Sci USA (1975) 72 :3092-96)。尽管功能机理是相同的,但受体-选择性药物的行为表现大大不同(Gilbert,P. E. Martin, W. R.,JPharmacol Exp Ther (1976) 198 :66-82)。这种差异可部分归因于不同受体的解剖学位置。相比于u或k受体,8受体在哺乳动物CNS内具有更分立的分布,在杏仁复合体、纹状体、黑质、嗅球、嗅结节、海马结构和大脑皮层中具有高浓度(Mansour,A.等人,Trendsin Neurosci (1988) 11 :308-14) 0大鼠小脑显著缺乏阿片类受体,包括8阿片类受体。持续需要新型5阿片类受体调节剂作为止痛药。还需要5阿片类受体选择性激动剂作为具有降低的副作用的止痛药。也需要S阿片类受体拮抗剂作为具有降低的副作用的如下药剂免疫抑制剂、抗炎剂、用于治疗神经学病症和精神病学病症的药剂、用于治疗泌尿和生殖病症的药剂、用于药物和酒精滥用的药剂、用于治疗胃炎和腹泻的药剂、心血管药剂和用于治疗呼吸性疾病的药剂。
持续需要新型阿片类受体调节剂作为止痛药。还需要S和u阿片类受体激动剂作为具有降低的副作用的止痛药。还需要u阿片类受体激动剂作为具有降低的副作用的止痛药,以用于治疗疼痛、免疫功能、胃食道反流症和咳嗽。也需要S阿片类受体激动剂作为止痛剂、用于治疗呼吸性疾病的药剂、心血管药剂、用于治疗泌尿功能障碍的药剂和用于治疗神经学病症和精神病学病症的药剂。还需要双重8阿片类受体/u阿片类受体激动剂。

发明内容
本发明涉及式I的化合物,及其对映体、非对映体、溶剂化物和药学上可接受的盐
JtMK
J ~K1 0 1V3 N
D
I Xg
式I其中R1 选自i)任选地由I至2个取代基取代的苯基,所述取代基独立地选自CV4烷基、Cy烷氧基、CV4烧硫基、轻基、_. ((V4烧基)氣基擬基、氣和氣;使得仅存在一个_■ (Cu烧基)氣基擬基;ii)萘基;iii)任选地由I个取代基取代的吡啶基,所述取代基选自Cy烷基、CV4烷氧基、(V4烷硫基、羟基、氟、氯和氰基;iv) U密P定-5-基;V)呋喃基;vi)噻吩基;
vii) 5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]喝二唑 _3_ 基;和viii) _. ((V2 烧基)氣基擬基;条件是当R1为5-氧代-4,5- 二氢_[1,2,4]喝二唑_3_基时,Y为键;Y为乙基、乙烯基或键;或者,当R1为任选地取代的苯基时,Y为0;
R2为任选地由I至2个取代基取代的苯基,所述取代基独立地选自C^4烷基、CV4
烷氧基、氟、氯、氰基、三氟甲氧基和羟基;或者,R2为由I个氣基擬基、~■ (C^4烧基)氣基擬基、Cj_4烧氧基擬基或竣基取代基取代的苯基;R3 选自i) 3-氨基-环己基;ii) 4-氨基-环己基;iii)哌唳-3-基;iv)哌啶-4-基;V)吡咯烷-2-基甲基,其中吡咯烷-2-基任选地在3位或4位由I至2个氟取代基取代;vi)氮杂环丁 -3-基甲基;vii) 2_ (N-甲基氛基)乙基;viii) 3_轻基_2_氛基-丙基;ix)哌啶-3-基甲基;x) I-氣杂双环[2. 2. 2]羊-3-基;和xi) 8-氮杂双环[3.2. I]辛-3-基;或者,R3与Ra和它们两者连接的氮原子一起形成任选地由4-Ch烷基取代的哌嗪基;Ra为氢、2-(N_甲基氨基)乙基或任选地由氮杂环丁 -3-基取代的(^_2烷基。本发明还涉及一种药物组合物,其包含药学上可接受的载体和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式。本发明还提供了用于制备药物组合物的方法,其包括混合式⑴的化合物和药学上可接受的载体。本发明还涉及用于治疗或改善阿片类受体调节的疾病的方法。特别地,本发明的方法涉及治疗或改善阿片类受体调节的障碍,包括(但不限于)炎性痛、中枢介导的疼痛、外周介导的疼痛、内脏痛、结构相关的疼痛、癌症/疼痛、软组织损伤相关的疼痛、进行性疾病相关的疼痛、神经性疼痛和来自急性损伤的急性疼痛、来自外伤的急性疼痛、来自手术的急性疼痛、来自头痛的慢性疼痛、来自神经性病症的慢性疼痛、来自中风后病症的慢性疼痛和来自偏头痛的慢性疼痛。本发明还提供了用于制备本发明化合物和药物组合物及其药剂的方法。本文所用的如下术语旨在具有如下含义(其中a和b为整数)指含有a至b个碳原子(包含端点)的基团。例如,C1^3表不含有1、2或3个碳原子的基团。
结合取代基使用时,术语“独立地”意指当可能有超过一个这种取代基时,这种取代基可彼此相同或不同。因此,碳原子的指定数目(例如(V8)应独立地指在烷基或环烷基部分或者更大取代基的烷基部分(其中烷基表现为所述更大取代基的前缀词根(prefixroot))中的碳原子数。除非另外指出,本文所用的“烷基”无论单独使用还是作为取代基基团的部分使用,均指具有I至8个碳原子或在该范围内的任何数目的直链和支链碳链。术语“烷氧基”指-0烷基取代基基团,其中烷基如前所定义。类似地,术语“烯基”和“炔基”指具有2至8个碳原子或在该范围内的任何数目的直链和支链碳链,其中烯基链在链中具有至少一个双键,炔基链在链中具有至少一个三键。烷基和烷氧基链可以在碳原子上被取代。在具有多个烧基的取代基基团如(Ci_6烧基)2氣基_中,~■烧基氣基的Cp6烧基可相同或不同。“卤代烷基”指通过从母烷烃中去除I个氢原子而衍生的饱和支链或直链烷基;所述母烷基链含有I至8个碳原子,且I个或多个氢原子由卤素原子代替直至所有氢原子被卤素代替。优选的卤代烷基包括三氟甲基取代的烷基、二氟甲基取代的烷基和全氟化烷基; 更优选的氟代烷基包括三氟甲基和二氟甲基。“卤代烷氧基”指衍生自卤代烷基的连接至氧原子的基团,所述氧原子具有用于连接至母结构的一个开放价态。术语“环烷基”指具有3至20个碳原子成员(优选3至14个碳原子成员)的饱和或部分不饱和的单环或多环烃。这种基团的例子包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或金刚烷基。术语环烷基包括稠合至苯环的环烷基环(苯并稠合环烷基),或稠合至5元或6元杂芳基环(含有O、S或N之一,和任选的I个另外的氮)的环烷基环以形成杂芳基桐合环烧基。术语“杂环基”指5元至10元(其中I至4个成员为氮)的非芳族单环,或5元至10元(其中0、1或2个成员为氮,且至多2个成员为氧或硫)的非芳族单环;其中任选地,环含有0、1或2个不饱和键。术语杂环基包括稠合至苯环的杂环(苯并稠合杂环基),或稠合至5元或6元杂芳基环(含有O、S或N之一,和任选的I个另外的氮)、5元至7元环烷基或环烯基环、5元至7元杂环基环(与上述定义相同但是不存在另一稠合环的选择)的杂环,或与环烷基、环烯基或杂环基环的连接的碳稠合以形成螺部分的杂环。对于本发明的化合物,形成杂环基环的碳原子环员是完全饱和的。本发明的其他化合物可具有部分饱和的杂环基环。另外,杂环基包括桥联以形成双环的杂环。优选的部分饱和的杂环基环可具有I至2个双键。这类化合物不认为是完全芳族的并且不称为杂芳族化合物。杂环基的例子包括(但不限于)吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。术语“芳基”指具有6个碳员的不饱和的芳族单环或指具有10至14个碳员的不饱和的芳族多环。这类芳环的例子包括且不限于苯基、萘基或蒽基。用于实践本发明的优选芳基是苯基和萘基。术语“杂芳基”指5元或6元的芳环,其中环由碳原子组成并且具有至少一个杂原子成员。合适的杂原子包括氮、氧或硫。就5元环而言,杂芳基环含有氮、氧或硫中的一个成员,此外,可含有最多三个额外的氮。就6元环而言,杂芳环可含有I至3个氮原子。在其中6元环具有三个氮原子的情况下,至多两个氮原子为相邻的。术语杂芳基包括稠合至苯环的杂芳基环(苯并稠合杂芳基),或稠合至5元或6元杂芳基环(含有0、S或N之一,和任选的I个另外的氮)、5元至7元环烷基环或5元至7元杂环(如之前定义但是不存在另一稠合环的选择)的杂芳基环。杂芳基的例子包括(但不限于)呋喃基、噻吩基、吡咯基、售唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异場唑基、异噻唑基、喝,二唑基、三唑基、噻二唑基、批啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基;稠合的杂芳基包括吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并*謙唑基、苯并异$恶唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹 恶啉基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基。术语“芳烷基”意指用芳基取代的烷基(如苄基、苯乙基)。相似地,术语“芳基烷氧基”表示被芳基取代的烷氧基(如苄氧基)。 术语“齒素”指氟、氯、溴和碘。被多个齒素取代的取代基以提供稳定化合物的方式被取代。术语“乙烯基”指二碳不饱和连接基,其中不饱和为在所述两个碳原子之间的双键。当在乙烯基连接基上具有两个取代基时,所述取代基应理解为在相邻碳原子上结合,使得所述取代基为I,2-构造。术语“氧代”,无论单独使用或作为取代基基团的部分使用,指连接至碳或硫原子的0 =。例如,邻苯二甲酰亚胺和糖精为具有氧代取代基的化合物的例子。每当术语“烷基”或“芳基”或它们的前缀词根的任一个出现于取代基(例如芳烷基、烷基氨基)的名称中时,应解释为包括如上对“烷基”和“芳基”所给出的那些限定。碳原子的指定数目(例如C1-C6)应独立地指烷基部分或更大取代基的烷基部分(其中烷基表现为所述更大取代基的前缀词根)中的碳原子数。对于烷基和烷氧基取代基,碳原子的指定数目包括所有包括于各自指定范围内的独立数目以及所有在指定范围内的范围组合。例如Cp6烧基包括单独的甲基、乙基、丙基、丁基、戍基和己基以及它们的亚组合(例如Cu
C卜3、Ci-4、C卜5、C2-S > C3-S > C4-S > C5_6、C2-5 等)。本文所用的术语“受试者”指已成为治疗、观察或实验的目标的动物,优选哺乳动物,最优选人类。如本文所用,术语“治疗有效量”意指能在组织系统、动物或人中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或药物反应(包括所治疗疾病或障碍的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品,以及任何通过规定量的规定成分的组合而直接或间接得到的产品。本文所用的术语“酰基”指烷基羰基取代基。在整个本公开中,首先描述所指定的侧链的末端部分,然后描述临近连接点的官能团。因此,例如,“苯基(Cu)烧基氣基擬基(Cu)烧基”取代基指下式的基团
O_
—香一燦基HH\ /除非另外指明,否则意图是分子中特定位置处的任何取代基或变量的定义与其在该分子中其他位置处的定义无关。应当了解,式(I)的化合物上的取代基和取代模式可由本领域的普通技术人员选择,以提供化学上稳定且可由本领域已知技术及本文所示的那些方法容易合成的化合物。为了本发明的目的,术语“阿片类受体调节的”被用于指被阿片类受体的调节影响的病症,包括(但不限于)被阿片类受体介导的状态。本发明的实施例包括式(I)的那些化合物,及其对映体、非对映体、溶剂化物和药学上可接受的盐
权利要求
1.一种式I的化合物,及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐
2.根据权利要求I所述的化合物,其中R1选自 i)任选地由I至2个取代基取代的苯基,所述取代基独立地选自Cy烷氧基、二((V4烧基)氣基擬基和氣;使得仅有一个~■ (CV4烧基)氣基擬基存在; ii)萘基; iii)任选地由I个取代基取代的吡啶基,所述取代基选自Cy烷基、Cy烷氧基、Cy烷硫基、氣和氰1基; iv)嘧啶-5-基; v)呋喃基; vi)噻吩基;和 vii)二((V2烷基)氨基羰基。
3.根据权利要求2所述的化合物,其中R1选自 i)任选地由I个取代基取代的苯基,所述取代基选自CV4烷氧基、二(Cm烷基)氨基擬基和氣; ii)任选地由I个取代基取代的吡啶基,所述取代基选自Cy烷基、Cy烷氧基、Cy烷硫基、氣和氰1基; iii)嘧啶-5-基;和 iv)_. ((V2烧基)氣基擬基。
4.根据权利要求3所述的化合物,其中R1选自 i)任选地由I个甲氧基取代基取代的苯基; ii)任选地由I个取代基取代的吡啶基,所述取代基选自Cy烷基、Cy烷氧基、Cy烷硫基、氣和氰1基; iii)嘧啶-5-基;和 iv)_. ((V2烧基)氣基擬基。
5.根据权利要求I所述的化合物,其中Y为乙烯基或键;或者当R1为任选地取代的苯基时,Y为O。
6.根据权利要求5所述的化合物,其中Y为乙烯基或键。
7.根据权利要求I所述的化合物,其中R2为任选地由I至2个取代基取代的苯基,所述取代基独立地选自Cu烧基、Cp4烧氧基、氣、氣和轻基; 或者,R2为由I个氨基羰基或二(Cm烷基)氨基羰基取代基取代的苯基。
8.根据权利要求7所述的化合物,其中R2为任选地由I至2个取代基取代的苯基,所述取代基独立地选自Q_4烷基、CV4烷氧基和羟基; 或者,R2为由I个氨基羰基或二(Cm烷基)氨基羰基取代基取代的苯基。
9.根据权利要求8所述的化合物,其中R2为任选地由I个取代基取代的苯基,所述取代基独立地选自甲氧基、轻基、氣基擬基和Cu烧基擬基氣基。
10.根据权利要求I所述的化合物,其中R3选自 i)3-氨基-环己基; ii)4-氨基-环己基; iii)吡咯烷-2-基甲基,其中吡咯烷-2-基任选地在3位或4位由I至2个氟取代基取代; iv)2-(N-甲基氨基)乙基; V)哌啶-3-基甲基;和 vi) I-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基; 或者,R3与Ra和它们两者连接的氮原子一起形成哌嗪基。
11.根据权利要求10所述的化合物,其中R3选自 i)3-氨基-环己基; ii)4-氨基-环己基;和 iii)吡咯烷-2-基甲基,其中吡咯烷-2-基任选地在3位或4位由I个氟取代基取代; 或者,R3与Ra和它们两者连接的氮原子一起形成哌嗪基。
12.根据权利要求I所述的化合物,其中Ra为氢或Cm烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物,其中Ra为氢。
14.一种式(I)化合物,及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐
15.一种式(I)化合物,及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐
16.—种式(I)化合物,及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐
17.式(I)化合物,及其药学上可接受的盐
18.—种药物组合物,所述药物组合物包含根据权利要求I所述的化合物和药学上可 接受的载体、药学上可接受的赋形剂和药学上可接受的稀释剂中的至少一种。
19.根据权利要求18所述的药物组合物,其中所述组合物为固体口服剂型。
20.根据权利要求18所述的药物组合物,其中所述组合物是糖浆、酏剂或悬浮液。
21.一种用于治疗有此需要的受试者的中等至严重的疼痛的方法,所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求I所述的化合物给药至所述受试者。
22.根据权利要求21所述的方法,其中所述中等至严重的疼痛是由于选自如下的疾病或病症所致骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫咬伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、发痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝组织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多发性神经炎、残端痛、幻肢痛、手术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合征、口腔神经性疼痛、Charcot疼痛、反射性交感神经营养不良、格-巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、丛集性头疼、偏头痛、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、Gombault神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、Morton神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、红色神经痛、Sluder神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、炎性肠病、肠易激综合征、窦性头疼、紧张性头痛、生产痛、分娩痛、月经痛和癌症。
23.根据权利要求21所述的方法,其中所述疼痛选自炎性痛、中枢介导的疼痛、外周介导的疼痛、内脏痛、结构相关的疼痛、癌症疼痛、软组织损伤相关的疼痛、进行性疾病相关的疼痛、神经性疼痛和来自急性损伤的急性疼痛、来自外伤的急性疼痛、来自手术的急性疼痛、来自头痛的慢性疼痛、来自神经性病症的慢性疼痛、来自中风后病症的慢性疼痛和来自偏头痛的慢性疼痛。
24.一种用于治疗或预防疾病或病症的方法,所述疾病或病症选自抑郁症、帕金森氏病、药物滥用、酒精滥用、胃炎、尿失禁、早泄、腹泻、心血管疾病和呼吸性疾病,所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求I所述的化合物或盐给药至需要这种治疗的哺乳动物的步骤。
全文摘要
本发明公开了用于治疗多种疾病、综合征、病症和障碍包括疼痛的化合物、组合物和方法。这类化合物可由下式I表示,其中R1,R2,R3,Ra和Y在本文定义。
文档编号C07C217/90GK102741226SQ201080059871
公开日2012年10月17日 申请日期2010年10月28日 优先权日2009年10月30日
发明者B.L.德科特, H.卞, L.刘, M.J.马切莱格, P.J.康诺利, P.M.皮蒂斯, S.J.科亚茨, S.L.达克斯, W.何, 蔡潮钟 申请人:詹森药业有限公司
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