专利名称：用作δ阿片类受体调节剂的吡嗪的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(I)的新型阿片类受体调节剂。本发明还涉及用于制备这种化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物以及它们在治疗阿片类调节的疾病中的用途。
背景技术：
术语“阿片剂(opiate) ”已用于指衍生自阿片(opium)的药物活性生物碱，例如 吗啡、可待因以及吗啡的许多半合成同类物。在分离具有吗啡样作用的肽化合物之后，引入术语阿片类(opioid)来统指具有吗啡样作用的所有药物。阿片类中包括各种显示出吗啡样活性的肽，如脑内啡、脑啡肽和强啡肽。然而，一些资料以统称的方式使用术语“阿片剂”，在此类上下文中，阿片剂和阿片类可互换。另外，术语阿片类已被用于指吗啡样药物的拮抗齐U，以及用于表征与这种药剂结合的受体或结合位点。阿片类一般用作止痛药，但它们也可能具有许多其他药理作用。吗啡和相关的阿片类对中枢神经系统和消化系统产生它们的某些主要作用。所述作用是各种各样的，包括止痛、嗜睡、情绪变化、呼吸抑制、头晕、精神朦胧、烦躁不安、瘙痒、胆道中压力增加、胃肠运动减少、恶心、呕吐和内分泌系统和自主神经系统的变化。当将治疗剂量的吗啡提供给疼痛患者时，患者报告疼痛强度减弱、不适感减弱或完全消失。除了经历病痛的缓解之外，一些患者经历欣快。然而，当将吗啡以选定的疼痛缓解剂量提供给无疼痛个体时，经历不总是愉快的；常见恶心，且呕吐也可能发生。可随后发生嗜睡、不能集中精神、精神活动困难、冷漠、身体活动减少、视敏度降低和嗜睡症。有两种不同类别的阿片类分子可结合阿片类受体阿片类肽(例如脑啡肽、强啡肽和脑内啡)和生物碱阿片剂(例如吗啡、埃托啡、二丙诺啡和纳络酮)。在最初证明了阿片剂结合位点(Pert, C. B.和 Snyder, S. H.，Science (1973) 179 :1011-1014)之后，阿片类肽类似物和生物碱阿片剂的有差别的药理和生理作用起到了区分多种阿片类受体的作用。因此，已描述了三种在分子上和药理上不同的阿片类受体类型δ、k和U。此外，据信每种类型都具有亚型(WoI lemann, M.，J Neurochem (1990) 54 :1095-1101 ；Lord, J. A.等人，Nature(1977) 267 :495-499)。所有这三种阿片类受体类型显示出在细胞水平上共有相同的功能机理。例如，阿片类受体经由钾通道的活化和Ca2+通道的抑制而引起腺苷酸环化酶的抑制和神经递质释放的抑制(Evans, C. J. , In Biological Basis of Substance Abuse, S. G. Korenman &J. D. Barchas 编辑，Oxford University Press (in press) ；North, A. R.等人，Proc NatlAcad Sci USA (1990) 87 :7025-29 ；Gross, R. A.等人，Proc Natl Acad Sci USA (1990) 87 7025-29 ；Sharma,S. K.等人，Proc Natl Acad Sci USA (1975) 72 :3092-96)。尽管功能机理是相同的，但各种受体选择性药物的行为表现大大不同(Gilbert，P. E. & Martin, W. R.，JPharmacol Exp Ther (1976) 198 :66-82)。这种差异可部分归因于不同受体的解剖学位置。相比于u或k受体，δ受体在哺乳动物CNS内具有更分立的分布，在杏仁复合体、纹状体、黑质、嗅球、嗅结节、海马结构和大脑皮层中具有高浓度(Mansour,A.等人，Trendsin Neurosci (1988) 11 :308-14) 0大鼠小脑显著缺乏阿片类受体，包括δ阿片类受体。持续需要新型δ阿片类受体调节剂作为止痛药。还需要δ阿片类受体选择性激动剂作为具有降低的副作用的止痛药。也需要S阿片类受体拮抗剂作为具有降低的副作用的如下药剂免疫抑制剂、抗炎剂、用于治疗神经学病症和精神病学病症的药剂、用于治疗泌尿和生殖病症的药剂、用于药物和酒精滥用的药剂、用于治疗胃炎和腹泻的药剂、心血管药剂和用于治疗呼吸性疾病的药剂。持续需要新型阿片类受体调节剂作为止痛药。还需要δ和U阿片类受体激动剂作为具有降低的副作用的止痛药。还需要U阿片类受体激动剂作为具有降低的副作用的止痛药，以用于治疗疼痛、免疫功能、食道反流症和咳嗽。也需要δ阿片类受体激动剂作为止 痛剂、用于治疗呼吸性疾病的药剂、心血管药剂、用于治疗泌尿功能疾病的药剂和用于治疗神经学病症和精神病学病症的药剂。还需要双重δ阿片类受体/u阿片类受体激动剂。
发明内容
本发明涉及式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐
2.根据权利要求I所述的化合物，其中R1选自 i) 苯基; )任选地被一个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自C^4烷氧基、氟、氯和氰基；和 iii) 嘧啶-5-基； 或者，当Y为乙炔基时，R1任选地为甲氧基-甲基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1选自 i) 苯基; )任选地被一个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自Cy烷氧基和氰基；和 iii) 嘧啶-5-基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1选自 i)苯基； )任选地被一个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自甲氧基和氰基；和 iii) 嘧啶-5-基。
5.根据权利要求I所述的化合物,其中Y为键。
6.根据权利要求I所述的化合物，其中R2为任选地被甲基取代的苯基、苯并呋喃基、2，3- 二氢苯并呋喃基、苯并[1，3] 二氧杂环戊烯-5-基、吲哚基或吡啶基；其中苯基任选地被一到两个取代基取代，所述取代基独立地选自Cy烷基、Cy烷氧基、氟、氯、氰基、氰甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和羟基； 或者，R2为被一个Cy烷基羰基氨基取代基取代的苯基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R2为任选地被一到两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自Cy烷基、Cy烷氧基、氟、氯、氰基、氰甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和轻基； 或者，R2为被一个Cy烷基羰基氨基取代基取代的苯基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R2为任选地被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自Cy烷基、CV4烷氧基、氟、氯、氰基、氰甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和羟基。
9.根据权利要求I所述的化合物，其中X为O。
10.根据权利要求I所述的化合物，其中L为亚甲基，R3选自 i)吡咯烷-2-基； ii)1_氨基-乙_1_基；和 iii)I-氨基-环戊-I-基； 或者，R3与L和L所连接的氮原子环化形成哌嗪基。
11.式(I)的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐
12.式(I)的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐
13.式(I)的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐
14.式(I)的化合物及其药学上可接受的盐
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求I所述的化合物和药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和药学上可接受的稀释剂中的至少一种。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述组合物为固体口服剂型。
17.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述组合物为糖浆剂、酏剂或混悬剂。
18.一种用于治疗有需要的受试者的中等至严重的疼痛的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求I所述的化合物给予所述受试者。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述中等至严重的疼痛是由于选自以下的疾病或病症引起骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫咬伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/超敏、发痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝组织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多神经炎、残端痛、幻肢痛、手术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合征、口腔神经性疼痛、Charcot疼痛、反射性交感神经营养不良、格林-巴利综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、丛集性头疼、偏头痛、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、Gombault神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、Morton神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、红色神经痛、Sluder神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、炎性肠病、肠易激综合征、窦性头疼、紧张性头痛、生产痛、分娩痛、月经痛和癌症。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述疼痛选自炎性疼痛、中枢介导的疼痛、夕卜周介导的疼痛、内脏痛、结构相关的疼痛、癌症疼痛、软组织损伤相关的疼痛、进行性疾病相关的疼痛、神经性疼痛和来自急性损伤的急性疼痛、来自外伤的急性疼痛、来自手术的急性疼痛、来自头痛的慢性疼痛、来自神经性病症的慢性疼痛、来自中风后病症的慢性疼痛和来自偏头痛的慢性疼痛。
21.一种用于治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自抑郁症、帕金森氏病、药物滥用、酒精滥用、胃炎、尿失禁、早泄、腹泻、心血管疾病和呼吸性疾病，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求I所述的化合物或盐给予需要这种治疗的哺乳动物的步骤。
全文摘要
本发明公开了用于治疗多种疾病、综合征、病症和病患(包括疼痛)的化合物、组合物和方法。这类化合物由下式I表示式I其中R1、R2、R3、L、X和Y在说明书中定义。
文档编号C07D401/14GK102791703SQ201080059875
公开日2012年11月21日 申请日期2010年10月28日 优先权日2009年10月30日
发明者M.J.马切莱格, P.J.康诺利, S-C.林, Y-M.张 申请人:詹森药业有限公司