专利名称：1，3，4－噁二唑－2－甲酰胺化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有STAT3抑制活性，可以用作抗癌剂的新型1，3，4 一噁二唑一 2 —甲酰胺化合物。
背景技术：
作为转录调节因子的STAT (信号转导和转录激活因子Signal Transducers andActivators of Transcription)是DNA结合性蛋白质,其活性通过多样的细胞因子(IL 一
6、干扰素等)或增殖因子(EGF、PDGF等)的刺激而受到调节。若细胞因子与其受体结合，则JAK (詹纳斯蛋白质酪氨酸激酶Janus protein tyrosine kinase)激酶活化,将STAT中酪氨酸磷酸化(例如，参照非专利文献1、2)。另外，若增殖因子与其受体结合，则增殖因子受体本身具有的酪氨酸激酶将STAT磷酸化(例如，参照非专利文献3)。被磷酸化的STAT由自身的Src同源2 (SH2)结构域而形成二聚体，从而活化。被活化的STAT转移到核内，特异性识别在基因启动子区域存在的特定的DNA序列并与之结合，诱导大量基因的转录。SP，STAT是在从细胞表面到核的信号传导路径中所必须的媒介因子，与细胞增殖和分化等密切相关。STAT 中已知有 6 种不同的成员(STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5 和 STAT6)和几种亚型(STATl α、STATl β、STAT3 α 和 STAT3 β )。其中，STAT3在大部分种类的细胞中表达(例如，参照非专利文献4)，但在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、头颈部癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌等各种癌细胞、骨髓瘤、脑肿瘤、黑色素瘤、白血病淋巴瘤和多发性骨髓瘤等癌细胞中，确认其组成性活化和过量表达(例如，参照非专利文献5、6、7)，可以认为这些癌细胞的增殖和浸润依赖于STAT3。另外，STAT3的异常表达或组成性表达也与细胞转化相关(例如，参照非专利文献8、9、10)。因此，STAT3可以认为作为针对这些癌的靶分子是有用的，所以，其抑制剂作为抗癌剂是有用的。实际中，报道了与STAT3的翻译起始区域互补的反义寡核苷酸，抑制由表皮生长因子受体(EGFR)引起的TGF — α刺激细胞增殖(例如，参照非专利文献11)。另外，有报告通过抑制STAT3的功能(反义链、RNAi、肽等)，能够引起癌细胞增殖的抑制和细胞凋亡，据此，可以认为STAT3抑制剂能够作为癌的治疗药和预防药。作为抑制STAT3的化合物，已知有6 —硝基苯并[b]噻吩一1，I —二氧化物(例如，参照非专利文献12)和磷酸化寡肽(例如，参照非专利文献13)等。由下述式(A):
权利要求
1.一种式(I)所示的1，3，4 一噁二唑一 2 —甲酰胺化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求I所述的I，3，4-噁二唑-2-甲酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于 Ar为
3.如权利要求I或2所述的1，3，4一噁二唑一 2 —甲酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于 由在式(I)所示的化合物中，Ar表示呋喃基、R1表示氢原子、X表示基(a)的下述式(Ia)表不，
4.如权利要求3所述的1，3，4一噁二唑一 2 —甲酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于 由在式(Ia)所示的化合物中，Z3为一 CH =的下述式(Iaa)表示，
5.如权利要求I或2所述的1，3，4一噁二唑一 2 —甲酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于 由在式(I)所示的化合物中，Ar表示呋喃基、R1表示氢原子、X表示基(b)的下述式(Ib)表不，
6.如权利要求5所述的1，3，4一噁二唑一 2 —甲酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于 由在式(Ib)所示的化合物中，Z3和Z6表示一 Ν=、Ζ5表示一 CH=、Z4表示一 S—的下述式(Iba)表示，
7.如权利要求I或2所述的1，3，4一噁二唑一 2 —甲酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于 由在式(I)所示的化合物中，Ar表示呋喃基、R1表示氢原子、X表示基(c)的下述式(Ic)表不，
8.如权利要求7所述的1，3，4一噁二唑一 2 —甲酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于 由在式(Ic)所示的化合物中，Z7和Z8表示一 CH =、Z9表示一 O —的下述式(Ica)表示，
9.如权利要求7所述的1，3，4一噁二唑一 2 —甲酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于 由在式(Ic)所示的化合物中，Z7和Z8表示一 CH =、Z9表示一 S —的下述式(Icb)表示，
10.如权利要求I 9中任一项所述的1，3，4 一噁二唑一 2 -甲酰胺化合物，其特征在于，其为以下的化合物或其药学上可接受的盐 N - [5 - (2 一呋喃基)-1,3,4 一噁二唑一 2 —基]一 3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia - I) N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—2’ 一轻基一3 —联苯基甲酸胺(化合物Ia — 2) 2’ —甲酸基一N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia — 3) N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—3’ 一轻基一3 —联苯基甲酸胺(化合物Ia — 4) N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—3’ 一硝基一3 —联苯基甲酸胺(化合物Ia — 5) 3’ —甲酸基一N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia — 6) N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3’ 一甲氧基羰基一3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia — 7) 3’ 一羧基一N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—3 —联苯基甲酸胺(化合物Ia — 8) 3’ 一氰基一N — [5 — (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia — 9) 4’ 一氟一N — [5 — (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia - 10) 4’ 一氯一 N — [5 - (2 一呋喃基)-1,3,4 一噁二唑一 2 —基]一 3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia — 11) N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—4’ 一甲基一3 —联苯基甲酸胺(化合物Ia — 12) N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—4’ 一乙烯基一3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia — 13) 4’-叔丁基-N- [5- (2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia — 14) N- [5- (2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4’ -羟基-3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia - 15) N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—4’ 一甲氧基一3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia — 16) .4’ —甲酸基一N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia — 17) .4’ —乙酸基一N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia — 18) . 4’ 一苯甲酸基一N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia — 19) . 4’ 一氨基甲酰基一N — [5 — (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia — 20) . 4’ 一氰基一 N — [5 - (2 一呋喃基)-1,3,4 一噁二唑一 2 —基]一 3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia — 21) .4’ 一氰甲基一N — [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia — 22) .4’ 一正丁氧基羰基一N — [5 - (2 —呋喃基)一1，3，4 —噁二唑一2 —基]—3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia — 23) N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—4’ 一硝基一3 —联苯基甲酸胺(化合物Ia — 24) N- [5 - (2 一呋喃基)一 1，3，4 一噁二唑一 2 —基]一 4’ 一氨磺酰基一 3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia — 25) N — [5 — (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—4’ 一(N —甲基氨磺酰基)一.3 一联苯基甲酰胺(化合物Ia - 26) N — [5 — (2 —呋喃基)一1，3，4 —噁二唑一2 —基]—4’ 一(N，N—二甲基氨磺酰基)-3 一联苯基甲酰胺(化合物Ia - 27) N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—4’ 一甲烧横酸基一3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia — 28) .4’ 一氰基一N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—2’ -甲基-3-联苯基甲酰胺(化合物la-29) .4’ —乙酸基一3’ 一氟一N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2-基]-3-联苯基甲酰胺(化合物la-30) N- [5 - (2 一呋喃基)一 1，3，4 一噁二唑一 2 —基]一 4’ 一氨磺酰基一 4 一联苯基甲酰胺(化合物Ia — 31) N- [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 — (I —萘基)苯甲酰胺(化合物Ia — 32) N- [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 — (2 —萘基)苯甲酰胺(化合物Ia — 33) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二P坐一2 —基]—3 — (5 —甲基一2 —咲喃基)苯甲酰胺(化合物Ia — 34) .3 — (2 —氛基一5 —卩比唳基)一N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]苯甲酰胺(化合物Ia — 35)N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 — (5 —氨磺酰基一2 —噻吩基)苯甲酰胺(化合物Ia - 36) N- [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 — (3 —吡啶基)苯甲酰胺三氟乙酸盐(化合物Ia — 37) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—3 — (2 —轻基一5 —卩比唳基)苯甲酰胺(化合物Ia — 38) 3 - (2 —氨基一5 —吡啶基)一N — [5 - (2 —呋喃基)一1,3,4 —噁二唑一2 —基]苯甲酰胺(化合物Ia — 39) N — [5 — (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 — (2 —甲硫基一5 —吡啶基)苯甲酰胺(化合物Ia — 40) N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 — (4 —吡啶基)苯甲酰胺(化合物Ia - 41) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—3 — (3,4 —亚甲基二氧苯基)苯甲酰胺(化合物Ia — 42) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —Il惡二 P坐一2 —基]—3 — (I —甲基一6 —Π 引噪基)苯甲酰胺(化合物Ia — 43) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —Il惡二P坐一2 —基]—3 — (I —甲基一5 —二氧口引哚基)苯甲酰胺(化合物Ia - 44) N- [5- (2-呋喃基)-1，3，4_噁二唑-2-基]-3- (I-甲基一 5 —吲唑基)苯甲酰胺(化合物Ia — 45) N- [5- (2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3- (I-甲基一 6—苯并咪唑基)苯甲酰胺(化合物Ia — 46) 3 — (5 —苯并喔吩基)一N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二卩坐一2 —基]苯甲酰胺(化合物Ia — 47) 3 — (5 —苯并喔卩坐基)一N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二卩坐一2 —基]苯甲酰胺(化合物Ia — 48) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —Il惡二P坐一2 —基]—3 — [9 —甲基一3 — (9H —咔唑基)]苯甲酰胺(化合物Ia - 49) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —Il惡二 P坐一2 —基]—3 — (I —甲基一5 —Π 引噪基)苯甲酰胺(化合物Ia — 50) 2 —氟一N —[5 —(2 —呋喃基)一1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 —(I —甲基一5 —吲哚基)苯甲酰胺(化合物Ia — 51) 5—氟一N —[5 —(2 —呋喃基)一1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 —(I —甲基一5 —吲哚基)苯甲酰胺(化合物Ia - 52) 2 —氟一N —[5 —(2 —呋喃基)一1,3,4 —噁二唑一2 —基]—5 —(I —甲基一5 —吲 哚基)苯甲酰胺(化合物Ia - 53) N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—2 —苯基一4 —吡啶甲酰胺(化合物Ia - 54) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—2,6 —二苯基一4 —批P定甲酸胺(化合物Ia — 55) · 2 — (4 —漠苯基)一6 — (4 —氣苯基)一N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2—基]一 4 一吡啶甲酰胺(化合物Ia - 56) N - [5 - (2 一呋喃基)-1,3,4 一噁二唑一 2 —基]一 2 —苯基一 5 —吡啶甲酰胺(化合物Ia — 57) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 — Il惡二P坐一2 —基]—5 — (I —甲基一5 — Π引噪基)一 3 —吡啶甲酰胺(化合物Ia — 58)—氰基一3'—氟一N—[5 — (2 —呋喃基)一1，3，4 —噁二唑一2 —基]—3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia - 59) 4' —(2 —氰基一2 —丙基)一N —[5 —(2 —呋喃基)一1,3,4 —卩惡二唑-2-基]-3-联苯基甲酰胺(化合物la-60) 4'-叔丁基一N —[5 —(2 —呋喃基)一I, 3,4 —卩惡二唑一2 —基]—3' _硝基-3-联苯基甲酰胺(化合物la-61) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—4' —二甲基甲娃烧基一3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia - 62) N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—4' - 二氟甲基一3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia — 63) N —[5 — (2 —呋喃基)一1，3，4 —噁二唑一2 —基]—V -三氟甲氧基一3—联苯基甲酰胺(化合物Ia — 64)· 4'-节基一N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—3 —联苯基甲酸胺(化合物Ia — 65) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二卩坐一2 —基]—4'-苯氧基一3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia — 66) 4' - 二苯基氨基一N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia — 67) N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—4'-服基一3 —联苯基甲酸胺(化合物Ia — 68) N — [5 — (2 一呋喃基)一 1,3,4 一卩惡二唑一 2 —基]一 4'-甲氧基擬基一 3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia — 69) N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—4'-丙酸基一3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia — 70) N — [5 — (2 一呋喃基)一 1,3,4 一卩惡二唑一 2 —基]一 4'-哌卩定横酸基一 3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia — 71) N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—4'-横基一3 —联苯基甲酸胺(化合物Ia — 72) N - [5 - (2 一呋喃基)-1,3,4 一噁二唑一 2 —基]一 3 —(邻三联苯基)甲酰胺(化合物Ia — 73) N - [5 - (2 一呋喃基)-1,3,4 一噁二唑一 2 —基]一 3 —(间三联苯基)甲酰胺(化合物Ia — 74)N - [5 - (2 一呋喃基)-1,3,4 一噁二唑一 2 —基]一 3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia — 75) .3'-氟-N- [5- (2-呋喃基)-1，3，4_噁二唑-2-基]-3-(对三联苯基)甲酰胺(化合物 Ia - 76) .4"-氯-N- [5- (2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-(对三联苯基)甲酰胺(化合物 Ia — 77) .4"—乙基一N — [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia — 78) .4"—乙氧基一N — [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia — 79) N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—4"—丙氧基一3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia — 80) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—4"—异丙氧基一3 —(对二联苯基)甲酰胺(化合物Ia — 81) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—4' — (I —蔡基)一3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia — 82) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—4' — (2 —蔡基)一3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia — 83) .4'—环己基一N — [5 — (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia — 84) N - [5 - (2 —呋喃基)一1,3,4 —噁二唑一2 —基]—4’ 一(反式一4 —正丙基环己基)-3 一联苯基甲酰胺(化合物Ia - 85) N - [5 - (2 —呋喃基)一1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3'-吗啉代一3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia — 86) N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—4'—吗啉代一3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia — 87) .4’ — (4 一叔丁氧基擬基一 I 一哌嗪基)—N — [5 — (2 一呋喃基)一 1,3,4 一B,惡二唑一 2 —基]-3 一联苯基甲酰胺(化合物Ia - 88) N- [5 - (2 —呋喃基)一1,3,4 —噁二唑一2 —基]—4' — (I —哌嗪基)一3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia — 89) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二卩坐一2 —基]—4' — (2 —吗琳代乙基)一.3一联苯基甲酰胺(化合物Ia — 90) N- [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 — (2 —吡啶基)苯甲酰胺(化合物la-91) . 3 — (2 —氛基一5 —卩比唳基)一N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二唑-2-基]苯甲酰胺(化合物la-92) N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 — (2 —三氟甲基一5 —吡啶基)苯甲酰胺(化合物Ia - 93) N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 — (2 —吗啉代一3 —吡啶基)苯甲酰胺(化合物la — 94)N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 — (2 —吗啉代一4 —吡啶 基)苯甲酰胺(化合物la — 95)N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二卩坐一2 —基]—3 — [2 — (1 —喊嚷基)一5 — 吡啶基)苯甲酰胺(化合物la - 96)N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二卩坐一2 —基]—3 — (5 —苯基一2 —喔吩基) 苯甲酰胺(化合物la — 97)N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 — (2 —吗啉代一5 —嘧啶 基)苯甲酰胺(化合物la — 98)N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—3 — (3 —喹啉基)苯甲酸胺 (化合物la — 99)N 一 [5 —(2 —咲喃基)一 1,3,4 一卩惡二卩坐一 2 一基]一 3 — (6 一喧喔琳基)苯甲酸 胺(化合物la — 100).3 - (5 —苯并呋吖基)-N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]苯甲 酰胺(化合物la — 101).3 — (3,4 —亚乙基二氧苯基)一N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基] 苯甲酰胺(化合物la — 102)N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二P坐一2 —基]—3 — (4 —甲基一1 —蔡基)苯 甲酰胺(化合物la - 103).3 — (2 —乙氧基一1 —蔡基)一N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基] 苯甲酰胺(化合物la — 104).3 - (4 —氟一1 —萘基)一N — [5 — (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]苯 甲酰胺(化合物la - 105)N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—3 — (3 —甲氧基一2 —蔡基) 苯甲酰胺(化合物la — 106)N- [5- (2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3- (6-甲氧基一 2—萘基)苯甲酰胺(化 合物 la — 107).3- (6-乙氧基-2-萘基)-N- [5- (2-呋喃基)-1，3，4_噁二唑一 2—基]苯甲酰胺(化 合物 la — 108).3 — (6 —节氧基一2 —萘基)—N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基] 苯甲酰胺(化合物la — 109).3 - (9 —蒽基)一N — [5 — (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]苯甲酰胺(化 合物 la — 110).3 - (5 —苊基)一N — [5 — (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]苯甲酰胺(化 合物 la - 111)N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 — (4，4，5，5 —四甲基一1， 3，2 —二氧硼烷一 2 —基)苯甲酰胺(化合物la - 112).4"—乙基一2 —氟一N —[5 -(2 —呋喃基)一1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 —(对 三联苯基)甲酰胺(化合物la — 113).4"—乙基一4 —氟一N —[5 -(2 —呋喃基)一1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia - 114) .4"—乙基一N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —Il惡二P坐一2 —基]—4 —甲基一3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia — 115) .4"—乙基一5 —氟一N —[5 -(2 —呋喃基)一1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia — 116) .6- (4 —联苯基)-N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—2 —吡啶甲酰胺(化合物Ia — 117) .6— (4'—乙基一4 —联苯基)一N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —噁二唑一2 —基]一 2 —吡啶甲酰胺(化合物Ia — 118) .5 - (4 —联苯基)-N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 —吡啶甲酰胺(化合物Ia — 119) .5 - (4'—乙基一4 —联苯基)-N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]一 3 —吡啶甲酰胺(化合物Ia - 120) .4'—溴一N — [5 - (2 —呋喃基)一1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia - 121) .2"—氟一N — [5 - (2 —呋喃基)一1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物la-122) .2"—氯一N — [5 - (2 —呋喃基)一1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物la-123) N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—2"—甲基一3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia — 124) N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—2"—甲氧基一3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia - 125) N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —噁二唑一2 —基]—2"—三氟甲基一3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia - 126) N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—2"—三氟甲氧基一3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia - 127) .2"—氰基一N — [5 — (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia — 128) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —Il惡二唑一2 —基]—3 — (1，1' 4' , I " 2 ",I"' 一四联苯基)甲酰胺(化合物Ia - 129) .3"—氟一N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia — 130) .3"—氯一N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia — 131) N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3"—甲基一3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia — 132) N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3"—甲氧基一3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia - 133) N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3"—三氟甲基一3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia - 134) N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3"—三氟甲氧基一3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia - 135) .3"—氰基一N — [5 — (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia — 136) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —Il惡二唑一2 —基]—3 — (1，1, -A' , I " 3 ",I"' 一四联苯基)甲酰胺(化合物Ia - 137) .4"-氟-N- [5- (2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-(对三联苯基)甲酰胺(化合物 Ia — 138) N- [5- (2-呋喃基)-1，3，4_噁二唑-2-基]-4"-甲基-3—(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia - 139) N- [5 - (2 —呋喃基)-1，3，4 —噁二唑一2 —基]—4"—甲氧基一3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia - 140) N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—4"—三氟甲基一3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia - 141) N- [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—4"—三氟甲氧基一3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia - 142) .4"—氰基一N — [5 — (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia — 143) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —Il惡二唑一2 —基]—3 — (1，1' 4' , I " -A",I"' 一四联苯基)甲酰胺(化合物Ia - 144) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—4" —二甲基甲娃烧基一3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia - 145) .4f - (I —环己烯基)一N - [5 - (2 —呋喃基)一1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia - 146) .4' - (4,4 — 二甲基一I —环己烯基)一N - [5 - (2 —呋喃基)一1,3,4 —噁二唑一.2—基]一 3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia - 147) .4' - (4 —叔丁基一I —环己稀基)一N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一.2—基]-3 一联苯基甲酰胺(化合物Ia - 148) N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —噁二唑一2 —基]—4' — (2,2,6,6 —四甲基一.3,6 一二氢一 4 一吡喃基)-3 一联苯基甲酰胺(化合物Ia — 149) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —Il惡二P坐一2 —基]—4' — (I —甲基一1，2，3，6 —四氢一 4 一吡啶基)-3 一联苯基甲酰胺(化合物Ia - 150) .4' - (2 —呋喃基)一N - [5 - (2 —呋喃基)一1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia — 151) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二卩坐一2 —基]—4' — (2 —喔吩基)-3-联苯基甲酰胺(化合物la-152)N 一 [5 —(2 —咲喃基)一 1,3,4 一卩惡二卩坐一 2 一基]一 4' 一(3 —喔吩基)-3-联苯基甲酰胺(化合物la-153) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 — Il惡二P坐一2 —基]—4' — (I —甲基一4 —批P坐基)-3 一联苯基甲酰胺(化合物Ia - 154) N - [5 - (2 —呋喃基)一1,3,4 —噁二唑一2 —基]—4' — (4 —吡啶基)一3 —联苯基甲酰胺(化合物Ia - 155) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 — Il惡二P坐一2 —基]—4' — (I —甲基一5 — Π引噪基)-3 一联苯基甲酰胺(化合物Ia - 156) N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3"—羟基一3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia — 157) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—4" — (I —丙基)一3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia - 158) N — [5 — (2 —咲喃基)一I，3,4 —卩惡二唑一2 —基]—4"—异丙基一3 —(对二联苯基)甲酰胺(化合物Ia - 159) . 4" — (I —丁基)一N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia - 160) .4"—叔丁基一N — [5 — (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia - 161) N- [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—4"—羟基一3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia — 162) .4" — (N,N —二甲基氛基)一N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —Il惡二P坐一2 —基]—.3-(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia - 163) N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—4"—甲烧横酸基一3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia - 164) N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—4"—氨磺酰基一3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia - 165) .5 —氯一4"—乙基一N —[5 -(2 —呋喃基)一1,3,4 —噁二唑一2 —基]—3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia - 166) . 4"—乙基一N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —Il惡二P坐一2 —基]—5 —硝基一3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia - 167) . 5-乙酰基氨基-4"-乙基-N- [5- (2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑一 2 —基]一 3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia - 168) .4"-乙基-N- [5- (2-呋喃基)-1，3，4_噁二唑-2-基]-5 —三氟甲基一3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia - 169)4" —乙基一 N — [5 —(2 —呋喃基)一 1,3,4 一噁二唑一 2 —基]一 5 —三氟甲氧基一 3 -(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia - 170) . 5 —氛基一4"—乙基一N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —Il惡二P坐一2 —基]—3 —(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia - 171) .4"—乙基一N — [5 — (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—5 —五氟硫基一.3-(对三联苯基)甲酰胺(化合物Ia - 172)N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二卩坐一2 —基]—5 —苯基一2 —喊淀基一7 —噻唑并[4，5 - b]吡啶甲酰胺(化合物Ib — I) .5 — (3 —氣苯基)一N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—2 —喊啶基一 一噻唑并[4，5 — b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 2) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —Il惡二 P坐一2 —基]—5 — (4 —甲基苯基)一2 —哌啶基一 7 —噻唑并[4，5 — b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 3) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二P坐一2 —基]—5 — (3,4 —二甲氧基苯基)一.2 一哌啶基一 7 —噻唑并[4，5 - b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 4) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —Il惡二P坐一2 —基]—3 —甲基一6 —苯基一4 —苯并[d]异噁唑甲酰胺(化合物Ib - 5) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—5 — (2 —蔡基)一2 —喊唳基一 7 —噻唑并[4，5 - b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 6) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二P坐一2 —基]—2 — (4 —甲基喊淀基)一5 —苯基一 7 —噻唑并[4，5 - b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 7) . 5 —苯基一N — (5 —苯基一I，3，4 —卩惡二卩坐一2 —基)一2 —喊淀基一7 —喔卩坐并[4，.5 - b]吡啶甲酰胺(化合物Ib — 8) N — [5 — (2 —氣苯基)一1,3,4 —Il惡二P坐一2 —基]—5 —苯基一2 —喊淀基一7 —噻唑并[4，5 - b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 9) N — [5 — (4 —氣苯基)一I, 3，4 —卩惡二卩坐一2 —基]—5 —苯基一2_喊淀基_7_喔唑并[4，5-b]吡啶甲酰胺(化合物Ib-IO) N — [5 —(4 一甲氧基苯基)一 1，3，4 一噁二唑一 2 —基]一 5 一苯基-2-哌啶基-7-噻唑并[4，5-b]吡啶甲酰胺(化合物Ib-Il) N — [5 — (4 —硝基苯基)一1,3,4 —卩惡二卩坐一2 —基]—5 —苯基一2 —喊淀基一.7 一噻唑并[4，5 — b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 12) N — (5 —节基一I，3，4 —卩惡二卩坐一2 —基)一5 —苯基一2 —喊淀基一7 —喔卩坐并[4，.5 - b]吡啶甲酰胺(化合物Ib — 13) N — [5 — (2 —甲基一3 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二P坐一2 —基]—5 —苯基一2 —喊啶基一 7 —噻唑并[4，5 — b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 14) N — [5 — (2,5 — 二甲基一3 — 口夫喃基)一1,3,4 — Il惡二P坐一2 —基]—5 —苯基一.2 一哌啶基一 7 —噻唑并[4，5 - b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 15) . 5 —苯基一2 —喊淀基一N — [5 — (2 —喔吩基)一1,3,4 —卩惡二卩坐一2 —基]—7 —噻唑并[4，5 — b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 16) N — [5 — (3 —甲基一2 —喔吩基)一1,3,4 —卩惡二P坐一2 —基]—5 —苯基一2 —喊啶基一 一噻唑并[4，5 — b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 17) N — [5 — (5 —甲基一2 —喔吩基)一1,3,4 —卩惡二P坐一2 —基]—5 —苯基一2 —喊啶基一 7 —噻唑并[4，5 - b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 18) .5 —苯基一2 —喊淀基一N — [5 — (3 —喔吩基)一1,3,4 —卩惡二卩坐一2 —基]—7 —噻唑并[4，5 - b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 19) N — [5 — (5 —异卩惡卩坐基)一1,3,4 —卩惡二卩坐一2 —基]—5 —苯基一2 —喊淀基一.7 一噻唑并[4，5 — b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 20) N — [5 — (I —甲基一3 —批P坐基)一1,3,4 —Il惡二P坐一2 —基]—5 —苯基一2 —喊啶基一 一噻唑并[4，5 - b]吡啶甲酰胺(化合物Ib — 21) N — [5 — (2,4 — 二甲基一5 — B塞P坐基)一I,3，4 — Il惡二P坐一2 —基]—5 —苯基一.2 一哌啶基一 7 —噻唑并[4，5 — b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 22) N- [5- (3-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-苯基-2—哌啶基一 7 —噻唑并[4，.5 - b]吡啶甲酰胺(化合物Ib — 23) N- {5- [2- (2，3_ 二氢苯并[1，4] 二氧芑基)]-1，3，4_ 噁二唑一2 —基} — 5 —苯基一 2 —哌啶基一 7 —噻唑并[4，5 - b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 24) .5 —苯基一2 —哌啶基一N — {5 - [2 - (4,5,6,7 —四氢苯并噻吩基)]-1,3,4 —噁二唑一 2 —基} - 7 一噻唑并[4，5 — b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 25) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—2 — (I —卩比略烧基)一5 —(2 —噻吩基)-7 一噻唑并[4，5 - b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 26) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二卩坐一2 —基]—2 —喊淀基一5 — (2 —喔吩基)-7 一噻唑并[4，5 — b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 27) N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—2 —吗啉代一5 — (2 —噻吩基)一 7 —噻唑并[4，5 - b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 28) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—2 — (I —卩比略烧基)一5 —(3 一吡啶基)-7 一噻唑并[4，5 - b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 29) N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—5 —苯基一2 — (4 —硫代吗啉基)-7 一噻唑并[4，5 — b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 30) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 — Il惡二P坐一2 —基]—2 — (I —甲基一4 —喊嚷基)一 5 —苯基一 7 —噻唑并[4，5 - b]吡啶甲酰胺(化合物Ib — 31) .2 - (4,4 — 二氟哌啶基)-N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—.5 一苯基一 7 —噻唑并[4，5 — b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 32) (dl) — N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 — Il惡二P坐一2 —基]—2 — (2 —甲基喊淀基)一 5 —苯基一 7 —噻唑并[4，5 - b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 33)(dl) — N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —Il惡二P坐一2 —基]—5 —苯基 ~2~ (3--氟甲基哌啶基)-7-噻唑并[4，5-b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 34)N- [5- (2-呋喃基)-1，3，4_噁二唑-2-基]-5-苯基-2 —(4 一三氟甲基哌啶基)一.7一噻唑并[4，5 — b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 35) . 2 — (4 —氛基喊唳基)一N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—5 —苯基一 7 —噻唑并[4，5 - b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 36) N - [5 - (2 —呋喃基)一1,3,4 —噁二唑一2 —基]—2 —吗啉代一5 —苯基一7 —噻唑并[4，5 - b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 37) .2 — (I —氮杂环丁烧基)一N—[5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—.5 一苯基一 7 —噻唑并[4，5 — b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 38) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二卩坐一2 —基]—5 —苯基一2 — (I —卩比略烧基)一 7 —噻唑并[4，5 — b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 39)N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —Il惡二P坐一2 —基]—5 —苯基一2 — (1,2,3,4 —四氢一 I 一喹啉基)-7 一噻唑并[4，5 - b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 40) ·2 —乙酰基氨基一N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —噁二唑一2 —基]—5 —苯基一 一噻唑并[4，5 — b]吡啶甲酰胺(化合物Ib — 41) · 2 一叔丁氧基擬基氨基一 N — [5 —(2 —呋喃基)一 1,3,4 一卩惡二唑一 2 —基]一 5 一苯基一 7 —噻唑并[4，5 - b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 42) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二P坐一2 —基]—2 — (N —甲基苯胺基)一5 —苯基一 7 —噻唑并[4，5 - b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 43) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二卩坐一2 —基]—2 — (4 —轻基喊淀基)一5 —苯基一 7 —噻唑并[4，5 - b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 44) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二卩坐一2 —基]—5 —苯基一2 — (4 —苯基喊啶基)-7 一噻唑并[4，5 — b]吡啶甲酰胺(化合物lb-45) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二卩坐一2 —基]—5 —苯基一2_ (4-喊淀基喊啶基)-7_噻唑并[4，5-b]卩比啶甲酰胺(化合物Ib - 46)2 - (2,2 一二甲基吗啉代)一 N —[5 - (2 一呋喃基)一 1,3,4 一噁二唑一 2 —基]一 5 一苯基一 7 —噻唑并[4，5 — b]吡啶甲酰胺(化合物Ib — 47) (dl)- 2 - [2 - (2 —氮杂双环[2. 2. I]庚基]—N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —噁二唑一 2 —基]-5 一苯基一 7 —噻唑并[4，5 - b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 48) · 2 - [N —甲基一N - (3，3，3 —三氟一I —丙基)氨基]-N - [5 - (2 —呋喃基)一·1,3,4一噁二唑一 2 —基]一 5 —苯基一 7 —噻唑并[4，5 — b]吡啶甲酰胺(化合物Ib —49) · 2 — (N, N —二甲基氛基)一N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —Il惡二P坐一2 —基]—·5 一苯基一 7 —噻唑并[4，5 - b]吡啶甲酰胺(化合物Ib - 50) ·2—氨基一N — [5 — (2 —呋喃基)一1,3,4 —噁二唑一2 —基]—5 —苯基一7 —噻唑并[4，5 - b]吡啶甲酰胺(化合物Ib — 51) N - [5 - (2 一呋喃基)-1,3,4 一噁二唑一 2 —基]一 5 —苯基一 2 —呋喃甲酰胺(化合物Ic 一 I) · 5 - (2 —氟苯基)-N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—2 —呋喃甲酰胺(化合物Ic 一 2) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二卩坐一2 —基]—5 — (2 —硝基苯基)一2 —呋喃甲酰胺(化合物Ic 一 3) ·5 — (3 —氣苯基)一N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—2 —咲喃甲酰胺(化合物Ic 一 4) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二卩坐一2 —基]—5 — (3 —硝基苯基)一2 —呋喃甲酰胺(化合物Ic 一 5) ·5 - (4 —氟苯基)-N- [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—2 —呋喃甲酰胺(化合物Ic 一 6) ·5 — (4 —氣苯基)一N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2-基]-2-咲喃甲酰胺(化合物Ic-7)N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二 P坐一2 —基]—5 — (4 —甲氧基苯基)-2-咲喃甲酰胺(化合物Ic-8) . 5-(4 —氨基苯基)-N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]—2 —呋喃甲酰胺(化合物Ic 一 9) . 5 - (4 一乙酰基氨基苯基)一 N — [5 - (2 一呋喃基)一 1,3,4 一噁二唑一 2 —基]一.2 一呋喃甲酰胺(化合物Ic - 10) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二卩坐一2 —基]—5 — (4 —硝基苯基)一2 —呋喃甲酰胺(化合物Ic 一 11) . 5 — (4 —乙氧基擬基苯基)一N — [5 — (2 —呋喃基)一1，3,4 —卩惡二唑一2 —基]—.2 一呋喃甲酰胺(化合物Ic - 12) . 5 — (2,4 —二氣苯基)一N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二唑一2 —基]—2 —呋喃甲酰胺(化合物Ic 一 13) .5 - (2 —氯一4 —硝基苯基)-N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]-2 一呋喃甲酰胺(化合物Ic - 14) .5 - (4 —氨基一2 —甲基苯基)-N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]-2 一呋喃甲酰胺(化合物Ic - 15) . 5 —(4 一乙酰基氨基一 2 —甲基苯基)一 N —[5 —(2 —呋喃基)一 1,3,4 一噁二唑一.2 —基]一 2 —呋喃甲酰胺(化合物Ic - 16) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二P坐一2 —基]—5 — (2 —甲基一4 —硝基苯基)-2 一呋喃甲酰胺(化合物Ic - 17) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二P坐一2 —基]—5 — (2 —甲氧基一4 —硝基苯基)-2 一呋喃甲酰胺(化合物Ic - 18) . 5 - (2 —氯一5 —硝基苯基)-N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]-2 一呋喃甲酰胺(化合物Ic - 19) .5 - (4 —氯一3 —硝基苯基)-N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2 —基]-2 一呋喃甲酰胺(化合物Ic - 20) . 5 - (3，5 — 二氯苯基)一N - [5 - (2 —呋喃基)一1,3,4 —噁二唑一2 —基]—2 —呋喃甲酰胺(化合物Ic 一 21) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —Il惡二P坐一2 —基]—2 —甲基一5 —苯基一3 —咲喃甲酰胺(化合物Ic 一 22) N- [5- (2-呋喃基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-苯基-2 —噻吩甲酰胺(化合物Ic 一.23) 5- (4-氰基苯基)-N- [5- (2-呋喃基)-1，3，4_噁二唑-2—基]一 2—噻吩甲酰胺(化合物Ic - 24) N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —Il惡二P坐一2 —基]—3 —苯基一I — (6，7，8，9 —四氢一 5H —咪唑并[1，5 - a]吖庚因甲酰胺(化合物Ic 一 25) . 3- (4 —氟苯基)一N — [5 - (2 —呋喃基)一1,3,4 —噁二唑一2 —基]—I — (6，.7,8,9 一四氢一 5H —咪唑并[1，5 - a]吖庚因甲酰胺(化合物Ic 一 26).4— (4 —联苯基)一N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —卩惡二卩坐一2 —基]—2 —喔吩甲酰胺(化合物Ic 一 27) 4- (4'—乙基一4 —联苯基)-N - [5 - (2 —呋喃基)-1,3,4 —噁二唑一2-2 一噻吩甲酰胺(化合物Ic - 28) 5— (4 —竣基苯基)一N — [5 — (2 —咲喃基)一1,3,4 —Il惡二P坐一2 —基]—2 —呋喃甲酰胺(化合物Ic 一 29)
11.一种药物，其特征在于 含有权利要求I 10中任一项所述的1，3，4 一噁二唑一 2 —甲酰胺化合物或其药学上可接受的盐。
12.一种抗癌剂，其特征在于 含有权利要求I 10中任一项所述的1，3，4 一噁二唑一 2 —甲酰胺化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
13.—种STAT3抑制剂，其特征在于 含有权利要求I 10中任一项所述的1，3，4 一噁二唑一 2 —甲酰胺化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
14.权利要求I 10中任一项所述的1，3，4一噁二唑一 2 —甲酰胺化合物或其药学上可接受的盐在癌治疗中的使用。
15.权利要求I 10中任一项所述的1，3，4一噁二唑一 2 -甲酰胺化合物或其药学上可接受的盐在抗癌剂制造中的使用。
16.一种癌的治疗方法，其特征在于 投与权利要求I 10中任一项所述的1，3，4 一噁二唑一 2 —甲酰胺化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明提供具有STAT3抑制活性，可以用作抗癌剂的1，3，4－噁二唑－2－甲酰胺化合物。式(I)所示的1，3，4－噁二唑－2－甲酰胺化合物或它们在药理学上可接受的盐(式中，Ar表示呋喃基等，R1表示氢原子等，－X－Y表示联苯基等二芳基)。
文档编号C07D513/04GK102725287SQ20108005988
公开日2012年10月10日 申请日期2010年12月28日 优先权日2009年12月28日
发明者增田吉昭, 大川原正, 室谷步, 小乡尚久, 松野研司, 浅井章良, 秋山靖人, 芦泽忠, 高桥理 申请人:一般社团法人创药分子谷项目支援机构, 学校法人银杏学园熊本保健科学大学, 株式会社创药分子设计, 株式会社益力多本社, 静冈县